Abstract

Os níveis de ácidos orgânicos que representam produtos finais via metabólica são importantes indicadores do estado fisiológico, e pode estar associada a alterações metabólicas em câncer. O objetivo deste estudo é investigar os níveis de ácidos orgânicos em tecidos cancerosos e normal de pacientes com câncer gástrico e para confirmar o papel de alterações metabólicas na carcinogênese gástrica. Os ácidos orgânicos em tecidos normais e cancerosos de quarenta e cinco pacientes com adenocarcinoma gástrico foram investigados por cromatografia gasosa-espectrometria de massas no modo de monitoramento de íons selecionados como metoxima /

terc

derivados butildimetilsililo. Foram analisadas as diferenças significativas nos níveis de ácidos orgânicos em tecidos normais e cancerosas e investigaram a correlação desses níveis em tecidos cancerosos com características clínico-patológicas. Os níveis de componentes de ciclo de Krebs, incluindo

α

ácido -ketoglutaric, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico e ácido oxaloacético, foram significativamente aumentados em tecidos de cancro em comparação com tecidos normais. Além disso, os níveis de produtos glicolíticas, incluindo o ácido pirúvico e ácido láctico, assim como os níveis de corpos cetónicos, incluindo o ácido 3-hidroxibutírico, também foram significativamente aumentados em tecidos de cancro em comparação com tecidos normais. Os níveis de corpos cetônicos em tecidos de câncer com histologia diferenciada e em tecidos de câncer do tipo intestinal foram significativamente aumentados. A análise de perfil de ácido orgânico descrito aqui pode ser uma ferramenta de clínica geral útil para a compreensão da complexidade dos acontecimentos metabólicos no adenocarcinoma gástrico, e ácidos orgânicos podem ter potencial como marcadores metabólicos para o futuro descoberta de modalidades de diagnóstico e terapêuticas.

citação: Hur H, Paik MJ, Xuan Y, Nguyen DT, Ham IH, Yun J, et al. (2014) Quantitative Medição de ácidos orgânicos em tecidos de pacientes com câncer gástrico indica aumento metabolismo da glicose no câncer gástrico. PLoS ONE 9 (6): e98581. doi: 10.1371 /journal.pone.0098581

editor: Javier S. Castresana, da Universidade de Navarra, Espanha |

Recebido: 13 de fevereiro de 2014; Aceito: 05 de maio de 2014; Publicação: 09 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Hur et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa Ciência básica Pesquisa da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF), que é financiado pelo Ministério da Educação, Ciência e Tecnologia (2012R1A1A1012602), eo Programa de Pesquisa Centros Priority através da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF ), que é financiado pelo Ministério da Educação, Ciência e Tecnologia (2009-0093826). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Embora a mortalidade relacionada com o cancro gástrico diminuiu, ainda é a segunda causa mais frequente de morte relacionada ao câncer [1]. Muitos pacientes com câncer gástrico são diagnosticados em estágio avançado, e eles têm uma alta taxa de recorrência após ressecção curativa e uma má resposta ao tratamento [2], [3]. Para melhorar a taxa de sobrevivência de câncer gástrico, os esforços concentraram-se na identificação de pacientes com mau prognóstico e novas modalidades terapêuticas com base em mecanismos moleculares [4]. Até à data, genómico, epigenética e estudos proteomic têm sido utilizados para elucidar mecanismo molecular do cancro gástrico, e para identificar biomarcadores associados com um mau prognóstico pobre e a resposta ao tratamento [4], [5]. Estes biomarcadores poderia se tornar alvo para o tratamento de pacientes com câncer gástrico avançado [6]. No entanto, os resultados do tratamento para eles ainda não são satisfatórios. Pode ser uma das razões que o processo carcinogénico do câncer gástrico é complicada pela existência de múltiplas variações genéticas e vários fatores externos, tais como

Helicobacter pylori

infecção e sal ingestão [7]. Assim, os produtos de vias metabólicas distintas em tumores malignos que respondem a alterações genéticas e ambientais complexos podem ser biomarcadores cruciais para predizer o prognóstico e sugerir alvo terapêutico no cancro gástrico.

O importante papel do metabolismo da glicose no câncer células está bem estabelecida, e células cancerosas exibem aumento da glicólise, mesmo sob condições de não-hipóxicas em comparação com as células normais [8]. Com base nesta propriedade de células cancerosas, 2-f luoro-2-desoxi-glucose-D tomografia por emissão de positrões (FDG-PET) podem ser utilizados para diagnosticar tumores malignos e prever a resposta quimioterapêutico [9], [10]. No entanto, os mecanismos do metabolismo da glicose durante a carcinogénese aberrante não são completamente compreendidos, o que complica a utilização de membros desta via como ferramentas de diagnóstico e alvos terapêuticos. A medição quantitativa de ácidos orgânicos (OEA), que são os produtos finais de processos metabólicos e pode reflectir fenótipos cancro, em tumorais e não tumorais de tecidos de doentes com cancro podem melhorar a compreensão das alterações metabólicas que ocorrem no cancro. Os ácidos orgânicos podem também ser usados ​​como novos biomarcadores para prever a progressão da doença, a resposta ao tratamento e prognóstico. No entanto, apenas alguns relatórios sobre perfil metabólico do tecido câncer gástrico foram publicados, e estes relatórios têm poucos pacientes envolvidos [11], [12]. Embora vários métodos, tais como ressonância magnética nuclear (RMN) e espectrometria de massa (MS), para a medição quantitativa de metabolitos têm sido desenvolvidos, cromatografia em fase gasosa (GC) acoplada a espectrometria de massa (MS) tornou-se o padrão de ouro para a análise de pequenos metabolitos de peso molecular devido à sua alta sensibilidade e reprodutibilidade [13].

Assim, a hipótese de que a análise do perfil metabólico usando GC-MS para tecidos gástricos tumorais e não tumorais pode ser benéfico para a avaliação de alterações metabólicas em câncer de intestino. As diferenças nos níveis dos metabolitos entre tecido saudável e cancro indicam o papel que estas vias jogar na carcinogénese gástrica. Além disso, para pacientes com câncer de vários graus de avanço e características histológicas, buscou-se classificar as características metabólicas de acordo com as características clínico-patológicas do câncer gástrico.

Materiais e Métodos

Pacientes e Tissue espécimes

o protocolo do estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board do Hospital Universitário Ajou (Suwon, Coreia do Sul; AJIRB-MED-KSP-11-212) e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes participantes. De abril a junho de 2010, 45 pacientes que foram diagnosticados com adenocarcinoma gástrico por biópsia gastroscópico foram inscritos. imagens de tomografia computadorizada de abdome e pelve, além de marcadores de radiografia de tórax e tumorais foram avaliados para o estadiamento clínico antes da operação. A maioria dos pacientes foram submetidos à cirurgia de câncer gástrico com intenção curativa, mas seis pacientes receberam ressecção paliativa para o sangramento e obstrução. gastrectomia total ou subtotal com linfa adequada nó dissecção foi realizada, seguida pela reconstrução de acordo com as diretrizes de tratamento do câncer gástrico japonesa Association [14]. Imediatamente após a ressecção cirúrgica, tecido tumoral e tecido normal adjacente foram obtidos a partir dos 45 doentes com cancro do estômago. Os tecidos obtidos foram imediatamente congeladas em azoto líquido e armazenado a -80 ° C até à sua utilização.

produtos químicos e reagentes

Os seguintes padrões OA utilizados neste estudo foram adquiridos da Sigma-Aldrich (St. . Louis, MO, EUA): ácido 3,4-dimetoxibenzóico como padrão interno (IS), ácido 3-hidroxibutírico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido oxaloacético,

α

-ketoglutaric , ácido málico,

cis

ácido -aconitic, ácido cítrico e ácido isocítrico. ácido acetoacético foi comprado de Tokyo Chemical Industry (Tóquio, Japão). cloridrato de metoxiamina, foi também obtido a partir de Sigma-Aldrich. N-metil-N – (

terc

-butildimetilsilil) trifluoroacetamida (MTBSTFA) + 1%

terc-butildimetilclorossilano foi obtido a partir de Thermo Scientific (Bellefonte, PA, EUA). Tolueno, éter dietílico, acetato de etilo e diclorometano (grau pesticida) foram adquiridos a partir de Kanto Chemical (Chuo-ku, Tóquio, Japão). hidróxido de sódio foi fornecido pela Duksan (Ansan, Coreia do Sul), e ácido sulfúrico foi comprado de Samchun Química Pura (Pyeongtaek, Coreia do Sul). Todos os outros produtos químicos eram de grau analítico

modo

quantitativa medição de metabólitos Usando o GC-MS Método

amostras derivatizadas foram analisadas em ambos os de verificação e monitoramento de íons selecionados (SIM) com um gás 6890N. cromatografar (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) em interface com um detector de massa selectivo 5975B (70 eV, fonte de ionização de electrões; Agilent Technologies) tal como anteriormente relatado [15]. Resumidamente, os espectros de massa foram digitalizados em um intervalo de 50-650 u a uma taxa de 0,99 varrimentos /s. As temperaturas do injector de fonte, interface e de iões foram 260, 300 e 230 ° C, respectivamente. Um HP Ultra-2 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) em coluna capilar reticulado revestido com um fenilo /95% de fase 5% metilpolisiloxano ligado (25 m x 0,20 milímetros ID; 0,11 um de espessura da película) foi usado para todos analisa. Hélio foi utilizado como gás transportador, a um caudal de 0,5 mL /min no modo de fluxo constante. Amostras (1 mL) foram introduzidos no modo split-injecção (10:01). A temperatura do forno foi inicialmente regulada para 100 ° C (2 min), elevada para 250 ° C a uma velocidade de 5 ° C /min e finalmente programado para 300 ° C a uma velocidade de 20 ° C /min (5 min). No modo SIM, foram utilizados três íons característicos para cada composto para a confirmação de pico, e um íon-alvo foi selecionado para a quantificação.

Preparação de Amostras para Análise de Perfil de OA em gástricas tecidos

A água destilada foi adicionado aos tecidos gástricos, e os tecidos foram finamente homogeneizada num banho de água e gelo com um T10 de base Ultra-Turrax® dispersor (IKA-Werke GmbH Co.KG, Staufen, Alemanha). A água destilada (500 mL), acetonitrilo (500 mL) e IS (0,2 ^ g) foram adicionados à fracção de homogenato (equivalente a 10 mg de tecido do estômago), e a mistura foi submetida a vórtice (2 min) e centrifugadas (14.000 rpm durante 10 min) para precipitar as proteínas. A camada sobrenadante foi ajustado para pH 12 com 5,0 M de NaOH. Os grupos carbonilo foram convertidos em metoxima (MO) derivados por reacção com hidrocloreto de metoxiamina (1,0 mg) a 60 ° C durante 30 min. A mistura de reacção foi então acidificada a pH 1-2 com uma solução de ácido sulfúrico a 10% saturada com cloreto de sódio e extraiu-se com éter dietílico (3 mL) seguido por acetato de etilo (2 mL). Após a adição de trietilamina (5 mL), os extractos combinados foram evaporados até à secura sob uma corrente suave de azoto (40 ° C). Adicionou-se tolueno (20 mL) como solvente e MTBSTFA (20 mL) como o reagente de sililação, foram adicionados os resíduos, seguido de aquecimento a 60 ° C durante 30 minutos para formar />

derivados metoxima para directa GC-MS-SIM análise.

Estrela símbolo Trama

as concentrações de 12 aOs encontradas em tecidos de cancro gástrico foram normalizados para os meios correspondentes no grupo normal, e cada valor normalizado foi representada graficamente uma linha que irradia de um ponto central comum. As extremidades das linhas foram unidas para produzir padrões de estrelas dodecagonal com o Microsoft Excel como descrito em outros lugares [16], [17].

Análise Estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas com SPSS versão 13.0 para Windows (IBM, Chicago, IL, EUA). Os níveis de metabólitos foram comparados entre os tecidos de câncer e tecidos normais pelo Wilcoxon combinado teste de pares. Novas variáveis, tais como o total dos produtos glicolíticas, o total de produtos do ciclo de Krebs e organismos totais cetona, foram criadas a partir da soma dos metabolitos, que são os intermediários ou produtos finais em cada via, e as diferenças entre essas variáveis ​​em tecidos normais e cancerosas foram também avaliada pelo teste de pares de Wilcoxon correspondido. As diferenças nos níveis das novas variáveis ​​como uma função das características clinicopatológicas foram analisados ​​pelo teste de Mann-Whitney. p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

Características clínicas e medição dos níveis de OA

A média de idade dos 45 inscritos pacientes foi de 61,8 anos, e 71,1% de. os pacientes eram do sexo masculino. A proporção de doentes com cancro gástrico avançado foi maior do que a de doentes com cancro gástrico precoce (55,6%). Outros factores clinicopatológicas estão listados na Tabela 1. Os cromatogramas representativas SIM do pirúvico, láctico, 3-hidroxibutírico e

α

ácidos -ketoglutaric em tecidos normais e cancerosas são mostrados na Fig. 1.

Os seguintes picos são mostrados: IS, ácido 3,4-dimetoxibenz�co; 1, o ácido pirúvico; 2, o ácido láctico; ácido 3, 3-hidroxibutírico; e 4,

α

ácido -ketoglutaric.

comparação dos níveis de OA em Normal e Câncer tecidos

Os valores médios dos 12 OEA no normal e tecidos de cancro estão apresentados na Tabela 2. nos tecidos normais e cancerosos, o ácido láctico foi a mais abundante, seguido por ácido málico e pirúvico. No entanto, a normalização do valor da média dos AOs em tecido de cancro de que no tecido normal revelaram que o ácido pirúvico foi significativamente aumentada em 2 vezes no tecido de cancro. Além disso, láctico e ácido málico também apresentado aproximadamente 60 e 40% de aumento, respectivamente, no tecido do cancro, em comparação com o tecido normal. Os níveis de

ácidos α

-ketoglutaric, succínico, fumárico, oxaloacético e 3-hidroxibutírico, também foram significativamente aumentados em tecidos de câncer em comparação com tecidos normais, enquanto não foram observadas diferenças nos níveis de ácido cítrico, isocítrico,

cis

ácidos -aconitic e acetoacético em tecidos normais e cancerosas. Quando os níveis normalizados foram usados ​​para construir gráficos estrela composto por 12 raios, as diferenças entre o cancro e tecidos normais foram mais clara (Fig. 2). O padrão de estrela do tecido de cancro foi distorcida, permitindo-lhe ser facilmente distinguidas da forma dodecagonal de tecido normal

Os seguintes raios são mostrados:. 1, o ácido pirúvico; 2, o ácido láctico; 3, o ácido cítrico; 4, o ácido isocítrico; 5, cis-aconítico ácido; 6,

α

-ketoglutaric ácido; 7, o ácido succínico; 8, o ácido fumárico; 9, ácido málico; 10, ácido oxaloac�ico; ácido 11, 3-hidroxi-butírico; e 12, ácido acetoacético.

Análise de valores para glicolíticas produtos, Intermediates TCA e corpos cetônicos

Os níveis totais de produtos glicolíticas foram calculados a partir da soma dos níveis de ácidos pirúvico e ácido láctico em todos os tecidos (Tabela 3). Além disso, os níveis totais de produtos do ciclo de Krebs foram calculadas a partir da soma dos níveis de metabolitos elevados relacionados com o ciclo de Krebs, e os níveis totais de corpos cetona foram calculadas a partir da soma dos níveis de 3-hidroxi-ácidos e acetoacético em cada tecido. Os níveis médios das três variáveis ​​calculadas foram significativamente mais elevados em tecidos de cancro do que em tecidos normais (p 0,001 para o total dos produtos glicolíticas; p 0,001 para o total dos produtos de Krebs; e p = 0,001 para organismos totais de cetona).

Além disso, foram analisados ​​os níveis de cada variável em tecidos de câncer de acordo com os fatores clínico-patológicos dos participantes, incluindo idade, sexo, profundidade de invasão, metástase linfonodal, o tamanho, a classificação Lauren e diferenciação (Tabela 4). Os níveis das três variáveis ​​eram relativamente mais elevados em tecidos de câncer com tumores diferenciados do que naqueles com tumores indiferenciados. No entanto, apenas a diferença em corpos cetona foi significativamente diferente (P = 0,009). Além disso, a diferença nos níveis de corpos cetônicos entre os três tipos de classificação Lauren também foi significativa (p = 0,017).

Discussão

Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira demonstração de níveis OA alterada no cancro emparelhado e amostras de tecidos normais obtidos a partir de 45 pacientes com adenocarcinoma gástrico. Embora os dados gerados são complexas, as diferenças nos níveis de OA entre tecidos normais e cancerosas correlacionada com os níveis de metabolitos, incluindo produtos glicolíticas. O aumento do nível de corpos cetônicos em tecidos de câncer foi significativamente relacionado com as características histológicas de câncer gástrico.

glicólise aeróbica em tumores malignos foi bem descrita mais de 60 anos atrás por Warburg e é conhecido como “o efeito Warburg “[8]. A via glicolítica alterada em tumores malignos é activado pela regulação positiva de várias enzimas, tais como glicose tranporter-1 (GLUT-1) e 2-hexoquinase. No cancro gástrico, coloração imuno-histoquímica positiva para GLUT-1 tem sido relacionada à invasão tumoral e metástase ganglionar [18], [19]. No entanto, a detecção da expressão de moléculas relacionadas às vias metabólicas não conduziu ao desenvolvimento de novos instrumentos de diagnóstico ou terapêuticos. A medição quantitativa de produtos metabólicos da via glicolítica pode produzir marcadores mais sensíveis do que a expressão de enzimas no cancro gástrico. Relatórios anteriores demonstraram que a medição dos metabolitos pode ser um possível meio de avaliar o interruptor metabólico, tais como glicólise aeróbica para a fosforilação oxidativa mitocondrial não, em um tumor maligno [13], [20]. No presente estudo, os níveis de ácidos pirúvico e láctico, que são os metabolitos relacionados com a via glicolítica, foram significativamente elevados em tecidos de cancro em comparação com tecidos normais. Além disso, as parcelas de símbolo, que foram baseadas nos níveis de 12 AOs após a normalização para as amostras de tecido normal correspondente, foram encontrados como sendo eficaz para a identificação visual das amostras de tecido de cancro devido aos seus padrões dodecagonal distorcidas. Apesar de amostras de tecidos normais foram consideradas adequadas como um padrão de controle de amostras de tecido de câncer, há uma necessidade urgente de estudos em larga escala de OAs para esclarecer o significado das mudanças nos níveis de OA em tecidos de câncer de pacientes com adenocarcinoma gástrico. A elevação de muitos OEA, que pode resultar de uma cascata de glicólise aeróbica, indica um metabolismo alterado em tecidos de cancro gástrico.

As concentrações de metabolitos, que são pequenas moléculas presentes em tecidos ou fluidos humanos, pode ser medido biológicas para avaliar anomalias em tecido de cancro. Análise de tumores malignos, em comparação com tecidos normais tornou-se um instrumento sensível para a investigação do cancro, devido ao desenvolvimento de tecnologia metabolômico, o que permite a quantificação e identificação de metabolomes [13]. Vários relatórios demonstraram que os produtos das vias metabólicas, tais como a fosfocolina e glicerofosfocolina, são elevados em tecidos de cancro da mama em comparação com os tecidos normais ou benignos [21] – [23]. Outros estudos sobre câncer de próstata e cérebro também relataram um aumento dos produtos glicolíticas em tecidos tumorais, mas todos os outros estudos têm aplicado técnicas de RMN para medir os níveis de metabolitos em tecidos humanos. Aqui, usamos um método mais sensível e selectivo, GC-MS, para medir os níveis de metabolitos em tecidos gástricos normais e cancerosos emparelhados. GC-MS pode identificar mais de 100 compostos de uma pequena quantidade de tecido humano, e Chan et ai. relatado anteriormente o uso de GC-MS para medir produtos metabólicos no cancro colorectal biópsia e tecidos normais [24]. No presente estudo, foi realizada a análise de perfis OA com aproximadamente 10 mg de tecido. Embora nós medimos níveis OA usando tecidos obtidos durante a ressecção cirúrgica, a medição pré-operatória pode ser clinicamente mais significativa para determinar a modalidade de tratamento. Uma vez que os tecidos de peso superior a 5 mg pode ser obtida por biópsia gastroscópico, é possível aplicar a técnica em amostras provenientes de biópsias. Além disso, mantivemos o intervalo de tempo entre a ressecção e congelamento na sala de operação tão curto quanto possível para reduzir a tendência de distorção metabólica após isquemia do tecido durante a ressecção cirúrgica. Por conseguinte, de perfis com base em GC-MS dos metabolitos relacionados com o metabolismo da glicose em tecidos provenientes de biópsias ressecados ou pode representar uma técnica sensível para monitorizar as alterações no metabolismo da glicose em tecido de cancro.

para manter a homeostase em células normais, metabolitos intermediários, tais como ácido cítrico, ácido oxaloacético e

α

ácido -ketoglutaric, que estão envolvidas no ciclo de Krebs, são utilizados para a síntese de ácidos gordos, ácidos nucleicos e aminoácidos. Enquanto isso, as alterações metabólicas em células cancerosas reduzir a produção de acetil-CoA a partir de piruvato, o produto final da glicólise, devido à disfunção da piruvato desidrogenase, o que pode levar à insuficiência de acetil-CoA como o precursor para o ciclo de Krebs [25]. Para fornecer precursores anabolizantes para o crescimento do tumor, mecanismos concomitantes, como glutaminolysis, provavelmente estão ativados, resultando em mudanças no ciclo de Krebs [26]. Assim, prevê-se que os níveis de metabolitos intermediários do ciclo de Krebs seria diferente em tecidos de cancro e tecidos normais (Tabela 2). Entre os intermediários da via do metabolismo da glucose, os níveis de ácido láctico, que é o produto final da glicólise, foram mais elevados em ambos os tecidos de cancro e tecidos normais. Nas primeiras três etapas do ciclo de Krebs, cítrico,

cis

ácido -aconitic e ácido isocítrico são gerados a partir de acetil-CoA, que é uma fonte de fosforilação oxidativa em mitocôndrias. Os níveis destes metabolitos não diferiram significativamente entre os tecidos normais e cancerosas. O ciclo de Krebs pode operar usando outra fonte de entrada, como glutamina, e

α

ácido -ketoglutaric é o primeiro produto de glutaminolysis. Os níveis dos produtos que são gerados após

α

ácido -ketoglutaric, incluindo succínico, fumárico, málico e oxaloacético, foram significativamente maiores no tecido canceroso do que no tecido normal.

A absorção de corpos cetônicos em células tumorais tem sido observado em resposta a condições de hipóxia em câncer de cabeça e pescoço [27]. O aumento da utilização de corpos cetónicos pode contribuir para a produção de energia em um tumor maligno, embora isso provavelmente representa uma pequena fracção da produção de energia em comparação com a captação de glucose. Um

in vivo

inquérito demonstrou que as mudanças na proporção de 3 hydroxybutylic ácido /acetoacetato pode ser um marcador sensível da progressão do tumor [28]. Mesmo aumentou cetona em um tumor poderia aumentar vários genes que foram relacionadas com o prognóstico de pacientes com câncer de mama. [29] Estes resultados anteriores sugeriram a possibilidade de medição da cetona como um biomarcador para prever a sobrevivência dos pacientes com tumores malignos. No presente estudo, como vários intermediários de metabolismo da glucose foi aumentada em tecido de cancro, de ácido 3-hidroxibutírico, um tipo de corpo cetona, foi também significativamente aumentada em tecidos tumorais em comparação com tecidos normais gástricas. apresentações esquemáticas dos níveis OA incluindo intermitentes glicolíticas e corpos cetónicos de acordo com a via metabólica são mostrados na Fig. 3.

Esta via bem conhecida descreve a inibição da conversão do piruvato em acetil-CoA, a alteração do ciclo do TCA, aumentou glutaminolysis e produção de corpos cetona. Os ácidos orgânicos dentro da caixa foram medidas tanto para o cancro e tecidos normais neste estudo. * Representa um aumento significativo dos níveis de OAs em tecidos com câncer gástrico.

No presente estudo, o nível de corpos cetónicos no total em tecidos tumorais foi significativamente aumentada em cancros gástricos de histologia diferenciada e tipo intestinal. A carcinogênese do câncer gástrico difere de acordo com o tipo histológico. câncer gástrico intestinal é causada por infecção com

Helicobacter pylori

, gastrite e posterior regeneração dos tecidos [30]. Embora os fenótipos das alterações metabólicas em função do tipo histológico não foram completamente caracterizados, a precisão de FDG-PET a partir de a anormalidade do metabolismo da glucose depende da diferenciação no cancro gástrico [31]. Assim, técnicas de diagnóstico e terapêuticos com base em medições de metabolito pode ser aplicável a tipos histológicos específicos de cancro gástrico. Antes da aplicação clínica, são necessários estudos adicionais sobre a correlação entre os níveis de metabolitos e resultados clínicos, tais como a taxa de sobrevivência. No entanto, estudos recentes têm sido dificultados por várias limitações, incluindo baixos números de pacientes e a duração do acompanhamento. Mais estudos clínicos devem ser realizados para confirmar o papel de perfis OA como uma modalidade de diagnóstico ou o uso de biomarcadores metabólicos para prever o prognóstico da doença.

Em conclusão, demonstramos que níveis OA no cancro emparelhados e amostras de tecidos normais obtidos de pacientes com adenocarcinoma gástrico apresentam diferenças metabólicas significativas. Estes resultados podem ser importantes para a compreensão de como alterações OA estão relacionadas ao metabolismo da glicose. O profiling análise OA no presente estudo pode ser uma ferramenta clínica geralmente útil para a compreensão da complexidade dos eventos metabólicos no adenocarcinoma gástrico. Além disso, este método pode ser uma técnica útil para o futuro descoberta de biomarcadores específicos de cancro gástrico para as estratégias de diagnóstico e terapêutica.

Reconhecimentos

Os autores agradecem a Sra Geetika Phukan por sua assistência de secretariado no a preparação do manuscrito.