Abstract

O câncer de esôfago representa o 6

th causa de mortalidade por cancro no Mundo. Novos tratamentos levou a melhorias dos resultados, mas a seleção dos pacientes e estratificação prognóstica é um aspecto crítico para obter o máximo benefício de terapias. Hoje, os pacientes são estratificados em 9 grupos de prognóstico, de acordo com um sistema de estadiamento desenvolvido pela American Joint Committee on Cancer. Recentemente, tentando selecionar melhor os pacientes com cura possibilidades vários autores estão reconsiderando comprimento tumor como um parâmetro de prognóstico valioso. Especificamente, o comprimento do tumor endoscópica pode ser facilmente medido com uma endoscopia do esôfago e, se a sua utilidade no estadiamento do câncer de esôfago é demonstrado, pode representar um método simples para identificar pacientes de alto risco e um fácil de obter variável na estratificação prognóstica. Neste estudo foram analisados ​​retrospectivamente 662 pacientes tratados de câncer de esôfago, estratificados de acordo com a histologia do câncer e sistema de estadiamento atual, para avaliar o possível papel do comprimento tumor endoscópica. Encontramos uma correlação significativa entre o comprimento do tumor endoscópica, parâmetros de paragem atuais e sobrevida de 5 anos, provando que o comprimento do tumor endoscópica pode ser usado como uma ferramenta de estratificação de risco simples. Nossos resultados sugerem uma possível indicação para a terapia pré-operatória em pacientes com carcinoma de células escamosas em estágio precoce sem envolvimento dos gânglios linfáticos, que são actualmente tratados com cirurgia sozinha

Citation:. Valmasoni M, Pierobon ES, Ruol A, De Pasqual CA, Zanchettin L, Moletta L, et ai. (2016) Comprimento Tumor endoscópica deve ser incluído novamente no sistema de estadiamento cancro esofágico: Análises de 662 pacientes consecutivos. PLoS ONE 11 (4): e0153068. doi: 10.1371 /journal.pone.0153068

editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Recebido: 14 Outubro, 2015; Aceito: 23 de março de 2016; Publicação: 18 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Valmasoni et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Em todo o mundo, o câncer de esôfago para mais de 400.000 mortes todos os anos. Apesar das recentes melhorias em câncer de esôfago sobrevivência continua a ser uma das doenças mais mortais, com uma sobrevida de 5 anos a fora inferior a 20% [1-5].

estratificação prognóstico destes doentes é fundamental para proporcionar-lhes a melhor tratamento multimodal disponível. Hoje em dia essa estratificação é baseado no sistema TNM desenvolvido pela American Joint Committee on Cancer (AJCC); -se com base na profundidade do tumor de invasão (T), o estado dos gânglios linfáticos (N), a presença de metástases (M), gradação do tumor e, apenas para o cancro de células escamosas, da localização do tumor dentro do esófago [6-8].

estadiamento da doença é baseado em endoscopia e tomografia computadorizada (TC), e muitas vezes integrado com Positron Emission Tomography-tomografia computadorizada (FDG-PET-CT) ea ultrassonografia endoscópica (EUS); esses exames não estão sempre disponíveis e nem sempre são tão precisas. endoscopia esôfago, usada rotineiramente para diagnosticar doenças malignas do esôfago, é um exame simples, que é bem padronizado e geralmente disponíveis mesmo em hospitais comunitários e em contextos socioeconômicos de baixa renda [9-16].

Historicamente, comprimento endoscópico de o tumor era um parâmetro estadiamento no sistema TNM mas foi subsequentemente abandonados na profundidade do tumor favorecendo 1987 versão de invasão [17]. Ultimamente, porém, vários autores levantaram a sua atenção novamente para o papel prognóstico do comprimento do tumor; Da mesma forma, as medidas tumorais representam uma variável de preparo importante em muitos outros tipos de câncer. Recentemente, vários estudos têm identificado um possível papel para este parâmetro na estratificação prognóstica de câncer de esôfago. Alguns estudos concentraram-se no comprimento endoscópica e outro no comprimento medido no espécime patológico; alguns estudos foram realizados em carcinoma de células escamosas (SCC) e outros sobre adenocarcinoma (AC) [18-31].

O presente estudo tem como objetivo investigar o papel de comprimento tumor endoscópica (ETL) como um fator prognóstico em cânceres de esôfago (SCC e AC), através da análise de uma coorte de estudo consistente encenado e tratados em um único centro.

métodos

Todos os métodos foram realizadas em conformidade com as directrizes aprovadas. O estudo foi aprovado pela Comissão de Pesquisa do Departamento de cirúrgicos, oncológicos e Gastroenterological Ciências-Universidade de Pádua.

Os pacientes

coorte de estudo foi selecionada pela análise de um banco de dados de 5.636 pacientes tratados por esofágico câncer e coletados prospectivamente em nosso Centro de 1983 a 2014. consentimento informado foi obtido de todos os pacientes incluídos no banco de dados; este processo de aprovação foi aprovado pelo nosso Comité de Investigação. Foram selecionados todos os pacientes adequados para ressecção curativa que se submeteram R0 esofagectomia (Ivor Lewis ou Mckeown procedimento [32-35]) para o SCC ou AC do esôfago; a partir deste conjunto inicial foram excluídos todos os pacientes que receberam quimioterapia e /ou radioterapia pré-operatória, a fim de evitar um viés de confusão sobre o resultado patológico, aqueles com doença metastática encontrada durante a cirurgia e os pacientes falecidos no prazo de 2 meses após a cirurgia. história clínica de cada paciente selecionado foi revisto para checar dados duvidosos ou ausentes. Todos os pacientes para os quais as variáveis ​​necessárias para o nosso estudo não estavam disponíveis foram excluídos. Todos os pacientes foram estudados antes da cirurgia com endoscopia, radiografia de contraste andorinha e tomografia computadorizada [10]

A coleta de dados

As variáveis ​​analisadas para o estudo foram:. Demografia dos pacientes (idade, sexo), patologicamente determinado T (pT) status, patologicamente determinado N status (pN), comprimento endoscópica do tumor (ETL, definido como o comprimento total da lesão encontrada na endoscopia e mensurado pelo nosso Centro por endoscopistas igualmente treinados), localização do primário tumor, tipo histológico, classificação, acompanhamento após a cirurgia. O estágio TNM da doença foi classificada de acordo com a AJCC 7

th versão [6], mesmo para pré 7

th pacientes versão, rever os parâmetros necessários. Veja S1 Tabela para dados do estudo

A análise estatística

Foi analisada a coorte globalmente e, em seguida, divididos em dois grupos diferentes com base no tipo histológico:. Grupo SCC (cancro de células escamosas) e Grupo AC (adenocarcinoma ).

tamanho da coorte permitiu uma subdivisão adicional de ambos os grupos AC SCC e com base em estágio TNM agrupamento de acordo com AJCC 7

th versão para analisar a influência de ETL sobre estas diferentes classes de prognóstico (Subgrupo TNM 0- II que inclui estádios 0, IA, IB, IIA, IIB e subgrupo TNM III, que inclui estádio IIIA, IIIB e IIIC; TNM IV fase não está presente na nossa coorte, uma vez que representa a doença metastática, um critério de exclusão)

.

corte ótimo de ETL foi identificado com a análise de sobrevivência árvore de regressão, a comparação entre as curvas de sobrevida traçado para intervalos de ETL de 1 cm ea revisão da literatura. Os pacientes, em geral e nos grupos e subgrupos, foram analisados ​​de acordo com o ponto de corte ETL (S, tumor curta; L, tumor de comprimento), (Fig 1)

N:. Número de pacientes; S: Endoscopic Tumor Length 3 cm; L: Endoscopic Tumor Comprimento ≥ 3 cm; SCC: carcinoma de células escamosas; AC:. Adenocarcinoma

Resultados descritivos são apresentados como média ± desvio padrão (SD) para as variáveis ​​contínuas e, como tamanho e frequência para as variáveis ​​categóricas. Correlação entre as variáveis ​​foi avaliada pelo teste do qui-quadrado de Pearson e Cox regressão logística.

análise de sobrevida univariada foi realizada com Kaplan-Meier estatística e as diferenças entre as curvas foram calculadas por meio do teste de log rank. Cox modelo de risco proporcional foi utilizado para a análise multivariada. valor 0,05 foi considerado significativo. versão 12.0.1 software JMP para Mac OS X (SAS Institute Inc.) foi utilizada para todas as análises estatísticas

Resultados

A coorte de estudo foi composta por 662 pacientes.; 357 foram tratados para o câncer de células escamosas (grupo SCC) e 305 para o adenocarcinoma (grupo AC). A Tabela 1 mostra os dados demográficos, clínicos e patológicos. grupos SCC e AC foram subdivididos em subgrupos de acordo com o sistema TNM (Fig 1).

endoscópica comprimento tumor de corte e correlação com a PT, PN e sobrevivência tempo

Média ETL foi de 49,6 mm (desvio padrão SD-25) no grupo SCC e 54,5 mm (SD 26,8) no grupo AC

a fim de determinar o ponto de corte ETL ideal, foi realizada uma análise de sobrevivência árvore de regressão.; o melhor ponto de corte resultou ser 30 mm; assim de acordo com este valor, os tumores foram classificados como tumores curtas (S: ETL 30 mm) e tumores longas (L: ETL ≥ 30 mm)

A análise de correlação entre o ETL (considerado como um contínuo. variável) e da fase pT e pN é estatisticamente significativa tanto no grupo SCC (P 0,0001 e P = 0,0068 para a pT e pN, respectivamente) e no grupo AC (P 0,0001 e P 0,0001 para a pT e pN, respectivamente ). Da mesma forma, a análise de contingência entre o ETL como uma variável categórica (S: ETL 30 mm e L: ETL ≥ 30 mm) e do PT e PN é estatisticamente significativa (P 0,0001 no grupo SCC tanto para a PT e Pn; P 0,0001 no grupo AC tanto para a pT e pN). A análise bivariada mostra uma relação inversa significativa entre o ETL (como uma variável contínua) e a sobrevida em 5 anos nos dois grupos (p = 0,0005 ep = 0,0058 para SCC e AC, respectivamente); esta correlação foi confirmada também considerando a ETL como uma variável categórica (S: ETL 30 mm e L: ETL ≥ 30 mm), (Fig 2)

SCC:. carcinoma de células escamosas; AC: adenocarcinoma; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 centímetros

Survival análise

curvas de sobrevida de cinco anos em dois grupos SCC e AC, estratificados de acordo com o estágio de TNM, são consistentes com a literatura [ ,,,0],. 5, 6, 32, 35]

Kaplan-Meier análise univariada, mostrou que pacientes com ETL 3 cm têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos significativamente melhor em comparação com aqueles com ETL ≥ 3 cm (47% versus 29,1%,-rank log P 0,0001, respectivamente); este resultado é confirmado também nos grupos CEC e AC (SCC: 41,6% versus 24,9%, log-rank P 0,0001, respectivamente; AC: 54,1% versus 33,9%, log-rank P = 0,0030, respectivamente). A Tabela 2 mostra os resultados da análise de sobrevida univariada de Kaplan-Meier para a localização do tumor, classificação do tumor, pT, pN e ETL.

A análise de sobrevida nos subgrupos TNM apresentou um valor prognóstico significativo e independente de ETL apenas na (taxa de sobrevida em 5 anos para tumores curtas 47,3% contra 37,8% para os tumores longos, log-rank p = 0,0342) estágio SCC /TNM 0-II subgrupo. Além disso, analisamos o efeito da ETL na sobrevida de pacientes SCC de acordo com o status do nó de linfa: em pacientes sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0), foi encontrada uma diferença significativa entre os tumores curtas e tumores longas (taxa de sobrevida em 5 anos de 51,5 % versus 38,7%, log-rank P = 0,0210, respectivamente); uma diferença significativa foi encontrada também em pacientes com comprometimento dos linfonodos (pN +) entre tumores curtas e longas tumores (taxa de sobrevida em 5 anos de 21,8% versus 14,6%, log-rank P = 0,0330, respectivamente). Análise de subgrupos de CCS apresentaram diferença significativa apenas no subgrupo TNM 0-II, sem envolvimento de gânglios linfáticos (pN0) entre pacientes com tumores curtas e pacientes com tumores longos (taxa de sobrevida em 5 anos de 52,3% versus 41,3%, log-rank P = 0,0446, respectivamente), (Fig 3)

SCC:. carcinoma de células escamosas; ETL: comprimento tumor endoscópica; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 centímetros

Análise Multivariada Survival

A Cox modelo de riscos proporcionais foi avaliado entrar as variáveis ​​do sistema TNM (PT, PN, classificação e localização do tumor) e ETL para a SCC e do grupo AC separadamente. resultados de análise multivariada são apresentados na Tabela 3. ETL alcançou significância estatística apenas no grupo SCC (HR 1,47; IC 95% 1,08-2,03; P = 0,0132).

Discussão

em nossa série, ETL correlaciona-se significativamente com a pT e pN, portanto, com a sobrevivência. Além disso, nossa análise sublinha ETL como um fator prognóstico independente que permite uma melhor estratificação de pacientes com estágios iniciais (TNM fase 0-II) SCC esofágico.

O câncer de esôfago é um tumor agressivo, muitas vezes diagnosticada em estágios avançados, caracterizado por uma taxa de sobrevivência de 5 anos total inferior a 20% [1-5]. Um sistema de estadiamento preciso permite identificar aqueles pacientes que são adequados para a cirurgia sozinho, ou que precisam de quimioradioterapia pré-operatória.

A presença de metástase ganglionar é uma indicação para a terapia pré-operatória, mesmo em tumores de estádio primeiros acordo com a corrente orientações [5, 35, 36]. TC em conjunto com varredura FDG-PET-CT e EUS desempenha um papel significativo na alocação de estágio TNM; porém, varredura FDG-PET-CT, útil para determinar metástases desconhecida, tem baixa acurácia na detecção de linfonodos metastáticos loco-regionais, enquanto EUS, mesmo se mais confiável na detecção de linfonodos metastáticos loco-regionais, é dependente do operador e nem sempre disponíveis rotineiramente [ ,,,0],9-16].

ETL eo envolvimento circunferencial foram abandonados pela AJCC como um parâmetro estratificação prognóstica a partir da versão 1987 TNM [17]. No entanto, mais recentemente, muitos autores estudaram o possível papel do comprimento do tumor, seja clínico ou patológico, na estratificação de prognóstico do câncer de esôfago.

A endoscopia é o primeiro exame de diagnóstico a ser realizado em todos os pacientes com câncer de esôfago e é prontamente disponível na grande maioria dos Centros; Portanto, um parâmetro de ETL é padronizada fácil de obter. ETL também correlaciona-se significativamente com o comprimento do tumor medido patologicamente como mostrado por Gaur et ai e Wang et al. [19, 29]

Os resultados deste estudo destacam a possibilidade de obter uma classificação de prognóstico simplificado com base nos achados endoscópicos, dada a sua correlação significativa com a PT e PN: em nossos pacientes série com tumores 3 cm (tanto SCC e histotipos AC) mostraram uma significativamente melhor sobrevida em 5 anos

Nós escolhemos 3 cm como valor de corte para o ETL.; para identificar esse valor foi realizada uma análise de sobrevivência árvore de regressão, testes de comprimento tumor endoscópica como um preditor de sobrevivência; considerando que na literatura não existe um acordo em termos de qual é o melhor método para definir pontos de corte deste tipo [37], que validou o nosso resultado com a análise de curvas de sobrevivência para intervalos de ETL diferentes e levou em conta também os resultados publicados por outros autores (Tabela 4).

a análise univariada mostrou que ETL é um importante fator prognóstico para pacientes com câncer de esôfago (Tabela 2). A análise multivariada confirmou ETL como um fator de risco independente para o grupo SCC (Tabela 3). Queríamos analisar ainda mais o papel de ETL como um fator prognóstico independente do agrupamento de pacientes com base no palco TNM, a fim de avaliar se a introdução do parâmetro de comprimento tumor pode levar a uma melhor estratificação de prognóstico, independentemente do estado pT e PN. A análise de sobrevida confirmou que pacientes com ETL 3 cm têm um significativamente melhor sobrevida em 5 anos do que os pacientes com ETL ≥ 3 cm no subgrupo SCC /TNM 0-II. Por uma questão de facto, dentro deste subgrupo, os doentes com tumores ≥ 3 cm têm uma sobrevivência significativamente menor em comparação com pacientes com tumores 3 cm, mesmo que o estado N é negativo. Este resultado pode estar relacionado possível para a invasão de vasos linfáticos tendência (lymphangiosis) de tumores SCC como descrito por Stein et al. [38] e Cense et ai. [39]

Para os outros subgrupos SCC /TNM e para todos os subgrupos AC /TNM, não identificamos um papel prognóstico independente significativa de ETL; neste caso, a diferença em termos de sobrevivência entre os tumores curtas e longas podem estar relacionados com a correlação significativa entre ambos ETL e Pt e estado pN.

Wang et al. [19], estudando 244 pacientes que foram submetidos a esofagectomia por SCC, mostrou que um valor de corte ETL, de 4 cm é significativamente correlacionada com a PT, estado pN e sobrevida de 5 anos, e que é um importante fator de risco independente do pN.

Gaur et al. [29] a partir de M. D. Anderson Cancer Center descobriu que o valor ETL corte de 2 cm, é significativa a análise de sobrevida multivariada de adenocarcinoma de esôfago; nós não encontrar um significado para ETL no adenocarcinoma e isto pode ser devido ao fato de que analisamos nossa coorte com base no estadiamento clínico patológica e não.

O estudo de Gaur et al. foi baseado em um estudo anterior do mesmo grupo em que Yendamuri et al. [27] estratificada 209 pacientes SCC e AC acordo com o estádio TNM patológico e estado dos linfonodos; eles descobriram que o impacto do comprimento do tumor patológico (cutoff 3 cm) sobre a sobrevivência foi significativa em estágios TNM inferiores (fases I-II) e em pacientes sem comprometimento de linfonodos.

Além disso, Song et al. [30] estudaram uma coorte de 201 pacientes que se submeteram à cirurgia para SCC esofágico precoce (pT1-2 pN0): pacientes com tumores ≤ 3 cm (comprimento tumor patológico) tiveram uma sobrevivência significativamente melhor do que os pacientes com tumores mais longos. achados Gaur e Song estão de acordo com os nossos resultados.

Em nossa classificação tumor série não foi um fator prognóstico independente tanto para SCC e tumores AC, mesmo que foi estatisticamente significativa em análise de sobrevivência univariada em ambos os grupos. No grupo SCC, também localização do tumor não foi estatisticamente significativa (Tabelas 2 e 3). Situ et al., Hu et ai. e Wijnhoven et ai. relatados resultados semelhantes [40-43].

Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, este é um estudo de coorte retrospectivo, com limites de projeto de estudo inerente; Em segundo lugar, o comprimento endoscópica não pode ser obtida para a estenose do tumor não transitável. Alguns podem considerar dilatação para passar através do estreitamento com o endoscópio, mas o procedimento pode ser perigoso em termos de risco de perfuração [15]; À luz disto, os dados ETL de lesões estenóticas avançados estão em falta e, embora nós mostrou que ETL pode ser útil para as fases iniciais da doença, isto representa um viés de seleção. Todas as endoscopias e intervenções cirúrgicas foram realizadas no nosso centro por endoscopistas e cirurgiões semelhante treinados, seguindo os mesmos protocolos, e estamos confiantes de que este limite os possíveis vieses relacionados a vários operadores. Pacientes

Temos excluídos submetidos a quimioterapia neoadjuvante /radioterapia, a fim de evitar fatores de confusão sobre a correlação entre o comprimento do tumor endoscópica e resultado patológico; devido a este critério de selecção não podemos analisar como comprimento tumor afeta T, N e sobrevivência em pacientes submetidos a CT /RT.

Outro viés potencial é representado pelo fato de que o sistema de estadiamento TNM circulante classificado tumores junção gastro-esofágico como tumores de esôfago e por isso não analisou essas lesões separadamente, mesmo se houver alguma evidência na literatura de que eles podem ter um comportamento biológico diferente [44]; mais estudos são necessários para esclarecer este aspecto.

As vantagens deste estudo são o grande tamanho da amostra, e que todos os pacientes foram estudados e tratados da mesma instituição, por meio de protocolos de diagnóstico e tratamento uniformes. Fomos capazes de conduzir o estudo, tanto em pacientes com CEC e AC, tentando limpar o papel de ETL em ambos os principais histotipos câncer de esôfago.

De acordo com os autores citados, concordamos que estudos multicêntricos prospectivos são necessários para validar os resultados já disponíveis.

em conclusão, mostramos que ETL desempenha um papel como fator prognóstico no câncer de esôfago. Nossos dados sugerem um possível benefício do tratamento pré-operatório em estágios iniciais pacientes não cervicais SCC N0 que, no momento, são tratados com cirurgia sozinha.

Acreditamos firmemente que ETL deve ser reavaliado como um parâmetro estratificação valiosa a próxima próxima sistema de estadiamento revisão TNM (AJCC).

como uma consideração final, uma força de ETL como uma variável de prognóstico é que é fácil de obter também na área pobre socioeconômico (onde SCC do esôfago é prevalente para adenocarcinoma [3, 5]), onde ele poderia ser suficiente para uma avaliação inicial do prognóstico e, portanto, do impacto do paciente no sistema de saúde.

Informações de Apoio

Tabela S1. . Conjunto de dados mínimo

Os dados do estudo

doi: 10.1371. /Journal.pone.0153068.s001

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