Abstract
Tradicionalmente, tem sido considerado que uma característica central de células-tronco é a sua capacidade de se dividir assimetricamente. Os recentes avanços na rotulagem genética inducible fornecido ampla evidência de que as divisões de células-tronco simétricas desempenhar um papel importante na homeostase de mamíferos adultos. É fácil de compreender que os dois tipos de divisões celulares diferem em termos de flexibilidade das células-tronco para expandir quando necessário. Pelo contrário, as implicações das divisões simétricos e assimétricos para a acumulação de mutação ainda são pouco compreendidas. Neste artigo estudamos um modelo estocástico de um tecido renovando, e abordar o problema de otimização da arquitetura do tecido no contexto da produção mutante. Especificamente, estudamos o processo de inativação do gene supressor de tumor que geralmente ocorre como consequência de dois “hits”, e que é um dos padrões mais comuns na carcinogênese. Nós comparar e contrastar simétrica e assimétrica (e misto) tronco divisões celulares, e se concentrar na taxa em que mutantes duplos atingidas são gerados. Revela-se que as células se dividem de forma simétrica gerar tais mutantes, a uma taxa que é significativamente mais baixa do que a de células em divisão de forma assimétrica. Este resultado é válido se-hit single mutantes (intermediário) são desvantajosas, neutro ou vantajoso. Ele também é independente do facto de os mutantes duplos-hit cancerígenas são produzidos apenas entre as células-tronco ou também entre as células mais especializadas. Argumentamos que as divisões de células-tronco simétricas em mamíferos pode ser uma adaptação que ajuda a retardar o aparecimento de cânceres. Nós investigar ainda mais a questão da fracção óptima de células estaminais nos tecidos, e quantificar a contribuição das células não estaminais na produção de mutantes. Nosso trabalho fornece uma hipótese para explicar a observação de que em células de mamíferos, padrões simétricos de divisão de células-tronco parecem ser muito comum
Citação:. Shahriyari L, Komarova NL (2013) simétricas vs. assimétricas Divisões Stem Cell: uma adaptação contra o cancro? PLoS ONE 8 (10): e76195. doi: 10.1371 /journal.pone.0076195
editor: Aditya Bhushan Pant, Indian Institute of Toxicology reserach, Índia |
Recebido: 06 de junho de 2013; Aceito: 21 de agosto de 2013; Publicação: 29 de outubro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Shahriyari, Komarova. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health (NIH) conceder 1R01CA129286. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses:. NK tem sido apontado como um Membro do Conselho Editorial de PLOS ONE. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
A capacidade das células-tronco para dividir assimetricamente para produzir uma haste e um não-tronco célula filha é muitas vezes considerada uma das características definidoras de stemness. Por outro lado, existem amplas provas sugerindo que em células estaminais adultas podem e dividir simetricamente [1], [2].
dois modelos básicos de divisões de células estaminais são discutidos na literatura, ver Figura 1. o modelo assimétrica sugere que o controlo homeostático da piscina de células estaminais é mantida no nível de células individuais, em que cada célula estaminais produz uma cópia de si mesmo mais uma célula diferenciada [4] – [6]. Os mecanismos envolvidos na asymmeric divisões foram caracterizadas com algum detalhe em Drosophila, e envolve a regulação da polaridade celular e orientação em relação ao nicho de células estaminais [3]. A partir da perspectiva da engenharia, este modelo tem a vantagem de manter o nível da população de células estaminais constante. Uma desvantagem óbvia é a sua incapacidade para reconstituir o conjunto de células estaminais em caso de danos. Este problema é resolvido naturalmente pelo modelo simétrico, o que mantém o controlo homeostático a nível da população, em vez de no nível da célula individual. Há, as células estaminais são capazes de dois tipos de divisórias simétricas: uma divisão proliferação resultando na criação de duas células estaminais, diferenciação e uma divisão resultando na criação de duas células diferenciadas [7] – [10]. Diferenciação de decisões e /ou proliferação, são no entanto estar sob o controlo de numerosos sinais que emanam a partir do tecido circundante e as próprias células estaminais [11] – [17], [19] – [29]. Stem regulação do ciclo celular é pensada para desempenhar um papel-chave na orquestração de renovação de células estaminais [18].
No modelo de divisão assimétrica, uma célula estaminal produza uma célula diferenciada e uma célula-tronco. No modelo de divisão simétrica, uma célula-tronco produz duas células diferenciadas ou duas células-tronco.
Descobrindo padrões de divisão das células-tronco tem sido objecto de intensa investigação nos últimos quinze anos. Alguns dos primeiros quantificação das estratégias de divisão
in vitro
vem do trabalho de Yatabe
et al
que acompanhou padrões de metilação nas células em divisão das criptas do cólon [30]. A análise dos padrões de metilação complexos revelou que criptas conter múltiplas células-tronco que passam por “gargalos” durante a vida do organismo, o que sugere que as divisões simétricas são parte da imagem. Outra evidência vem de experimentos com camundongos quiméricos para determinar a dinâmica de policlonalidade das criptas. monoclonal Inicialmente criptas policlonais eventualmente tornar-se, o que sugere que as divisões simétricas deve ocorrer [31], [32]. Por meio de mutações induzidas por radioterapia, verificou-se que uma fracção significativa das mutações somáticas em células estaminais do cólon humano são perdidos dentro de um ano [33].
Um avanço importante na quantificação do simétrica versus divisões antisimétricos tornou possível com a invenção de marcação genética induzível [34]. Esta técnica permite o acesso a medições de rastreio de linhagem, a partir do qual o destino das células marcadas e seus clones podem ser rastreados com o tempo. Por meio da análise quantitativa dos dados de rastreio de linhagem longo prazo [10], [35], foi demonstrado que a taxa de substituição de células estaminais é comparável à taxa de divisão celular, o que implica que as divisões celulares simétricas contribuir significativamente para conter homeostase celular [36], [37]. Ref. [38] fornece uma revisão da recente evidência de divisões simétricas em células de mamíferos intestinais tronco, espermatogênese e tecidos epiteliais como folículos pilosos [35], [39].
Estas novas descobertas revelam que, contrariamente à anterior pensar, as células-tronco do tecido adulto são muitas vezes perdida (por exemplo, diferenciação) e substituído de forma estocástica. Esta noção desafia o conceito tradicional de células-tronco como, slow-ciclismo imortal, de forma assimétrica divisão celular [34]
No papel [38], uma importante questão é levantada:. Por que deveria mecanismos de manutenção dos tecidos assim muitas vezes, inclinar-se para simétrica auto-renovação? Uma resposta vem de reconhecer a capacidade das células estaminais em divisão simetricamente para responder a uma lesão garantindo assim um mecanismo robusto da homeostase dos tecidos. Ele, porém, poderia ser argumentado que as divisões simétricas são “ligado” em resposta a uma perda súbita de células-tronco, e a estratégia de divisão assimétrica é empregada no curso da homeostase normal.
No presente trabalho, exploramos uma hipótese alternativa, que dá uma “razão” adicional para a arquitetura do tecido favorecendo divisões simétricas. Como ponto de partida, podemos notar que em ambos os tipos de divisão simétricas e assimétricas, uma desregulação pode levar à perda do controle homeostático e um crescimento descontrolado das células. A interrupção no controle das decisões proliferação /diferenciação pode fazer pender a balança e levar a expansão de células-tronco anormal [40]. Também tem sido mostrado que a ruptura das divisões assimétricas podem ser responsáveis pelo crescimento canceroso das células indiferenciadas [41] – [45]
Aqui, nós examinamos as divisões simétricas e assimétricas, no contexto das mutações que produzem.. Muitas transformações cancerosas começar por uma inactivação de um gene supressor de tumor [46]. Esta é a famosa processo de dois golpes descoberto por Knudson [47], [48] e estudada por muitos laboratórios, bem como teoricamente. Pedimos a seguinte questão: do ponto de vista da geração mutante de dois hit, que tipo de divisões de células-tronco é vantajoso para o organismo? Qual a frequência de simétrica vs divisões assimétricas podem maximamente atrasar a geração estocástica de um mutante perigoso? Para este fim, consideramos um intervalo contínuo de estratégias com as divisões de tipo misto e explorar como a frequência de simétrica vs divisões assimétricas afeta a geração de mutações.
Neste trabalho, usamos ambas as simulações numéricas e métodos analíticos para estudar divisões de células estaminais simétricas e assimétricas, no contexto da produção de mutação. Outros teóricos têm explorado dinâmica de células-tronco por meio de modelagem de células-tronco determinista e simulações numéricas estocásticos [49] – [66]. Uma grande revisão de muitas abordagens de modelagem é fornecida em Ref. [67]. Ref. [68] estudaram a dinâmica de mutação propagação em desenvolvimento e mostrou que a susceptibilidade a cancros-vida final pode ser influenciada por mutações somáticas que ocorrem durante o desenvolvimento precoce. Ref. [69] considerado um modelo de dinâmica de células-tronco, e calculadas as taxas de eliminação estocástico (ou lavagem) de mutantes. Neste modelo, as células estaminais podem proliferar simetricamente e diferenciação está dissociada da proliferação. Ref. [70] consideram a questão de geração de mutação por células estaminais e descobriram que mutações que aumentam a probabilidade de replicação assimétrica pode levar a uma rápida expansão das células estaminais mutante na ausência de uma vantagem selectiva de fitness. Na Ref. [71], é mostrado que as divisões de células estaminais simétrica pode reduzir a taxa de envelhecimento replicativo.
No presente trabalho, concentramo-nos no problema de otimização da arquitetura do tecido no contexto de atrasar a produção mutante duplo-hit, e concentrar-se especificamente sobre as divisões de células-tronco simétricas e assimétricas. Nós consideramos um modelo estocástico de double-hit geração mutante, e fazer várias perguntas relacionadas com a dinâmica evolutiva de mutações. Que tipo de divisões é o ideal? Que tipos de células contribuem a geração mutante mais para dobrar-hit? Qual é a fração ideal de células-tronco que atrasa carcinogênese?
Resultados
Set-up
Nós consideramos um de dois compartimentos, o modelo baseado em agentes de células-tronco e de trânsito -amplifying células (TA). As células estaminais são capazes de ambas as divisões simétricos e assimétricos (ver Figura 1). A proporção relativa das divisões simétricas pode variar e é denotada pelo símbolo (ver Tabela 1), em que significa que todas as divisões são simétricas, e significa que as células estaminais única dividir assimetricamente. As divisões simétricas podem ser de dois tipos, a proliferação e diferenciação. O tipo de divisão simétrica é definida por um mecanismo de regulação, que assegura um nível constante de cerca de células estaminais (ver Métodos). A população total (que inclui tanto células estaminais, e alvéolos Ta,) é denotada por. Um parâmetro importante é, que define a proporção de células-tronco em relação às células Ta:.
Nós assumimos que as células não estaminais pode morrer, e que todos os tipos de células têm a chance de dividir. Cada vez que uma divisão acontece, há uma probabilidade, de que uma das células filhas é um mutante de um sucesso. A primeira mutação pode alterar as propriedades da célula. Nós assumimos que a aptidão relativa de mutantes de um hit é dado pelo parâmetro (enquanto que a aptidão de todas as células do tipo selvagem é dada por). O parâmetro de aptidão define a probabilidade relativa de um determinado tipo de célula a ser escolhido para a divisão. Neste artigo, considerar uma série de valores de aptidão, de tal modo que os mutantes one-hit pode ser desvantajoso em comparação com células do tipo selvagem (), neutra (), ou mesmo ligeiramente vantajosa (). Quando um one-hit divide mutantes, ele tem a probabilidade de dar origem a um mutante de dois batida. Dois mutantes atingidos são a células que têm um potencial de dar origem a uma transformação tecido canceroso transformado.
A geração de mutantes de dois hit é normalmente considerada como sendo um passo limitante da velocidade no início do cancro. Uma vez que este mutante é produzida, pode quebrar controlo homeostático e em resultado de uma onda de expansão clonal, seguida por outras transformações. É este primeiro passo, a criação de um mutante duplo-hit, que focar neste papel. Nós investigar como o tempo de uma tal produção mutante depende da arquitectura dos tecidos, e, especificamente, na simetria de divisões de células estaminais.
De modo a obter insights analíticos, um processo estocástico ligeiramente simplificada foi considerada (ver o métodos Secção) que deu previsões que estão em excelente concordância com o modelo computacional.
taxas de Túnel
Enquanto a dinâmica temporal detalhados de produção de duplo mutante é dada na Secção Método, aqui apresentamos os resultados para os assim chamados “taxas de encapsulamento” – as taxas a que o sistema de célula de tronco de um determinado tamanho produz mutantes duplos-hit (assumindo que os mutantes de um hit deriva em níveis relativamente baixos). Denotando a taxa de tunelamento como (onde o índice sugere que as transferências do sistema de todo o tipo selvagem, de “zero-hit”, estado para um sistema contendo mutantes de dois golpes), temos (1) em que quantidades e satisfazer o sistema (2 ) (3) o tempo para produzir mutantes double-hit é distribuído exponencialmente com o meanFormula (1) descreve a geração de mutantes duplos-hit nas células-tronco (o primeiro termo à direita) e em células de AT (o segundo termo de o certo). Vários casos limitativos são apresentados na Tabela 2 e ilustrados na Figura 2.
plotados é a quantidade (a) e (b) como uma função da frequência de divisões simétricas, para três valores diferentes de (linhas sólidas ), em conjunto com as aproximações dadas pelas fórmulas na Tabela 2. aproximações, e são mais bem demonstrados no painel (a), em que a quantidade é representada graficamente. Aproximações, e são mais bem demonstrado no painel (b), onde a quantidade é traçado. Os outros parâmetros são,.
As previsões de fórmula (1), bem como a equação mais precisa (11), foram comparados com simulações numéricas estocásticos, e verificou-se estar em excelente acordo com eles, veja abaixo.
os mutantes duplos atingidas são produzidos mais lenta em simétrica em relação a divisões assimétricas
Uma questão importante é a forma como a fração de divisões simétricas () afeta a taxa de duplo produção mutante. Podemos ver que a produção de duplas mutantes de células não-tronco não depende, a frequência das divisões simétricas. Por outro lado, a produção de células estaminais é crucialmente afectado por este parâmetro. As nossas fórmulas mostram claramente que a taxa de encapsulamento aumenta à medida que diminui, e é o mais elevado, quando, no caso de divisões puramente assimétricos. Isto significa que, a fim de minimizar a taxa de formação de mutante duplo atingido, é necessário para maximizar a percentagem de divisões simétricas. Na Figura 3 marcamos a quantidade (4) para diferentes percentagens de células-tronco. Podemos ver que para as gamas realistas das taxas de mutação, a diferença é, pelo menos, fold, e pode ser tão elevada como vezes de, com as células estaminais em divisão simetricamente produzir mutantes duplos atingida mais lentas do que as células se dividem de forma assimétrica.
plotados é a quantidade na fórmula (4) como uma função da taxa de mutação,. A percentagem das células estaminais em toda a população () está marcada ao lado das linhas. Os outros parâmetros são,.
Figura 4 compara os resultados analíticos para a dinâmica de produção mutante duplo sucesso com as simulações numéricas. Corremos o modelo numérico estocástico (ver Métodos) para um número fixo de passos de tempo, e gravou ou não um mutante duplo-hit foi gerado. aplicação repetida deste procedimento produziu uma aproximação numérica da probabilidade da dupla-hit geração mutante, a qual é representada graficamente (juntamente com os desvios-padrão) como uma função de, a probabilidade de divisões simétricas, para três valores diferentes de, que mede a fracção de células-tronco. Claramente, a probabilidade de geração de mutantes no decurso de um determinado intervalo de tempo é uma função de deterioração da.
Os resultados de simulações numéricas são apresentados como pontos ligados com linhas pontilhadas (desvios padrão estão incluídos). Os resultados analíticos são dadas por linhas sólidas (fórmula (11). A linha horizontal representa os cálculos para o modelo homogêneo. Corremos lotes de pistas. Os parâmetros são,,,.
Outro resultado que se segue dos seus cálculos, é a comparação da produção de duplo mutante num hierárquica (células mais células AT-tronco) modelo em comparação com o modelo convencional, homogénea que tem sido extensivamente estudados [72] – [75] Acontece o modelo hierárquico com. puramente divisões assimétricas sempre produz mutantes mais rápido que o modelo homogêneo. Para o modelo hierárquico com divisões puramente simétricas o resultado depende da aptidão de mutantes one-hit. Para mutantes one-hit desvantajosas cujos satisfaz fitness, o modelo hierárquico com divisões puramente simétricas produz duplas mutantes mais rápido, e para os mutantes neutros e vantajosas, produz mutantes double-golpes mais lentos do que o modelo homogêneo. na figura 4, podemos ver que para (mutantes neutro one-hit), modelos hierárquicos com valores suficientemente grandes de são caracterizado por geração mais lento mutante duplo bater em comparação com o modelo homogéneo (linha horizontal).
a Figura 5 mostra os resultados de simulações adicionais (em conjunto com os nossos cálculos analíticos), onde para três valores diferentes de (um acerto aptidão mutante) a probabilidade da dupla-hit geração mutante está representada graficamente como uma função da. Os valores correspondem a um baixo infimamente fracção de células estaminais no sistema, enquanto que corresponde à de todas as células serem células estaminais. Mostramos casos puramente simétricas () e puramente assimétricas (). Para as taxas de mutação fixos e tamanhos populações, o modelo homogêneo é caracterizada por apenas um parâmetro, que é a aptidão de mutantes one-hit. A probabilidade da dupla-hit geração mutante depende fortemente do facto de estes mutantes intermédios são desvantajosos (), neutro (), ou vantajosa (). Em contraste com o modelo homogéneo, o modelo hierárquico contém dois parâmetros adicionais, (a proporção entre células TA e a população total) e (a probabilidade de divisões simétricas). Podemos ver que estes dois parâmetros afetam a probabilidade de double-hit geração mutante pelo menos tão fortemente como a aptidão faz. A influência da é clara: quanto mais a fração de divisões simétricas, os mutantes duplos-hit mais lentas são produzidos. Em seguida, vamos examinar o papel da célula-tronco a proporção de células TA.
Tal como na Figura 4, os resultados de simulações numéricas são apresentados como pontos conectados com linhas pontilhadas (desvios-padrão estão incluídos), e os resultados analíticos são dados por linhas sólidas (fórmula (11)). As linhas horizontais representam os cálculos para o modelo homogêneo. Corremos lotes de pistas. Plotados é a probabilidade de geração de duplo mutante como uma função de, por modelos puramente simétricos () e puramente assimétricos (), para três valores diferentes de. Os parâmetros são.
A fração ideal de células-tronco
Vamos considerar um problema de otimização para a concepção de tecidos, com o objetivo de atrasar a produção de mutantes duplos-hit. O que é a fracção máxima de células estaminais que a população deve manter? Análise das taxas de tunelamento para um modelo hierárquico com divisões puramente simétricas sugere que a fração ideal de células-tronco depende da aptidão dos mutantes one-hit. Se os mutantes de um hit são desvantajosos (,), então a taxa de encapsulamento cresce com o parâmetro. Em outras palavras, a fim de minimizar a taxa de produção de duplo mutante, que seria necessário para manter o conjunto de células estaminais tão pequena quanto possível.
para os mutantes intermediários neutros e vantajosas, em que o modelo de divisão simétrica dá origem para a menor taxa de produção de duplo mutante em comparação com o modelo homogéneo e o modelo hierárquico com divisões assimétricas, esta taxa é minimizada para uma fracção particular de células estaminais. Esta fracção é definida pela taxa de mutação no caso neutro, e pela aptidão dos mutantes intermédias, no caso de mutantes fracamente vantajosas. Para mutantes one-hit neutras (), o valor ideal de é dada por (5) e para os mutantes fracamente vantajosas com, temos (6) Por exemplo, para o caso biologicamente mais relevantes de mutantes one-hit neutros, o ideal fracção de células estaminais é aproximadamente da população total, assumindo.
Estes resultados são ilustrados na Figura 6. neste lote, podemos ver para a probabilidade de ter uma célula duplamente mutado (depois de um determinado período de tempo ) é uma função crescente, como previsto. Para o caso de, a simulação numérica na Figura 6 mostra que (em comparação com o previsto pela fórmula (5)). Para o caso, fórmula (6) dá, que coincide aproximadamente com o ideal numérica. No caso de mutantes vantajosas no entanto os mínimos de são muito rasas.
O caso das células-tronco simetricamente em divisão, o mesmo que na Figura 5.
Não mutações em células TA produzir dupla -mutants
Vamos comparar as contribuições relativas à taxa de produção de duplo mutante provenientes de células-tronco e células TA, a equação (1) 🙁 7) a contribuição das células TA cresce à medida que a fração de TA células aumenta. Na Figura 7 marcamos a fração de células-tronco (dadas por) que corresponde. Podemos ver que para as taxas de mutação ao redor, esta fracção é de cerca de mutantes intermediários desvantajosas, cerca de mutantes neutros, e cerca de mutantes vantajosas. Isto significa que, enquanto a fracção de células estaminais na população é inferior a estes valores de limiar, alvéolos Ta contribuem>
para a produção de mutantes duplos atingidos do que as células estaminais. Esta fracção limiar cresce em taxas de mutação maiores, tornando mais fácil para as células TA de contribuir significativamente para a produção mutante duplo-hit. Uma aproximação analítico para o valor de limiar de pode ser encontrado para pequenos valores de taxas de mutação, tais como (8)
A quantidade, a qual corresponde a, está representada graficamente como uma função da taxa de mutação, para três diferentes valores de, e. Para a fracção de células estaminais acima destes valores, as células estaminais têm uma maior contribuição para a taxa de produção de duplo mutante em comparação com as células não estaminais. linhas tracejadas finas mostrar as aproximações da equação (8).
Em seguida, abordar a questão da otimização assumindo que apenas as mutações adquiridas por células-tronco são perigosas e podem levar a novas transformações malignas. Neste caso, a taxa de produção mutante é dada pela equação (7). É fácil mostrar que essa quantidade é maximizada por divisões assimétricas somente (), e ele é minimizado por divisões simétricas de células-tronco (). Assim, a mensagem deste trabalho não muda mesmo que apenas haste mutações celulares são assumidos para contribuir para a carcinogênese
O imortal cadeia de DNA hipótese:. Um redutor mutação adicional mecanismo
A hipótese de cadeia de DNA imortal foi proposto por John em Cairns, em 1975, como um mecanismo para células estaminais adultas para minimizar mutações nos seus genomas [76]. Propõe-se que após a divisão assimétrica, o ADN de uma célula estaminal não segregar de forma aleatória, mas em vez disso a célula estaminal filha mantém um conjunto de modelos distintos de cadeias de ADN (denominada a cadeia parental). Como resultado, as células-tronco passar mutações decorrentes de erros na replicação do DNA para suas filhas TA, que logo diferenciam terminalmente. O suporte para a hipótese de cadeia de DNA imortal tem sido relatada por vários grupos, ver e. g. [77], [78], enquanto outros autores sustentam que ainda não tem uma confirmação experimental convincente [79].
É possível incorporar esse mecanismo em nosso modelo. Introduzimos um parâmetro, que quantifica a probabilidade de uma mutação que ocorre na descendência TA de uma célula estaminal assimetricamente dividindo em vez de na sua prole TA. O caso corresponde a uma simetria completa entre a haste e TA prole, e à situação em que a fita parental nunca pode adquirir mutações. Na Figura 8, marcamos a probabilidade da dupla-hit geração mutante como uma função de, a probabilidade de divisões simétricas, para diferentes valores de (ver fórmula (21)). Não é de surpreender que, para, o mínimo corresponde a pelo, apenas divisões assimétricas. Neste caso, assimetricamente divisória caules não se acumulam mutações, enquanto simetricamente dividindo hastes têm a oportunidade de adquirir mutações. Devido a este mecanismo adicional de protecção contra as mutações, divisões assimétricas são a estratégia ideal do ponto de vista de minimizar a acumulação de mutante duplo atingido. Por outro lado, se é relativamente elevada, este mecanismo não é suficiente para compensar a acumulação inerentemente mais lento de mutantes por células em divisão de forma simétrica, resultando na estratégia óptima com. Os valores intermédios correspondem a valores de intermediários de, de tal modo que uma mistura de divisões simétricas e assimétricas compreende a estratégia ideal.
A probabilidade da dupla-hit geração mutante é calculado para um determinado conjunto de parâmetros como uma função de ( a probabilidade de divisões simétricas), de acordo com a fórmula (21. para o mínimo corresponde a pelo divisões assimétricas (apenas), para e temos um mínimo intermédio a e, respectivamente, e para valores mais elevados do mínimo é atingido por (divisões simétricas) . Aqui,,,,,, e o parâmetro varia de a em incrementos de.
Discussão
neste trabalho, descobriram que as células-tronco simetricamente divisórias são caracterizados por um significativamente menor taxa de geração de mutantes de dois atingido, em comparação com as células de forma assimétrica em divisão. Isto é especialmente importante no contexto de inactivação do gene supressor de tumor, que é um dos modelos mais comuns de carcinogénese. Isto proporciona uma estrutura evolutiva para raciocinar sobre células estaminais padrões de divisão.
na literatura, os dois tipos de divisões de células estaminais têm sido relatados em vários tecidos. Também tem sido relatado que as mesmas células estaminais são capazes de ambas as divisões simétricas e assimétricas. Se uma célula se divide simetricamente ou assimetricamente depende de factores tais como a organização polarizado da célula em divisão, assim como o comprimento do ciclo celular [80]. Em células estaminais germe de Drosophila, a divisão celular é assimétrica ou simétrica, consoante a orientação do fuso mitótico é perpendicular ou paralelo à interface entre a célula e a sua haste nicho [81]. Do mesmo modo, células estaminais de mamíferos têm sido relatados para empregar ambas as divisões simétricos e assimétricos para regular o seu número e a homeostase do tecido [82], [83]. Um interruptor de um modo simétrico de divisões para o modelo assimétrico também tem sido relatada a ter lugar em desenvolvimento (ver, Refs. [84], [85] no contexto de Drosophila).
O facto de a taxa produção mutante da dupla-hit é a mais baixa para as células em divisão simetricamente em si não explicar ou prever todos os aspectos da arquitetura do tecido. É no entanto fornece uma hipótese alternativa para a observação de que, em tecidos de mamíferos, padrões simétricos de divisão de células estaminais parecem ser muito comum. A força de selecção que vem a partir do efeito de retardamento do cancro de uma tal arquitectura pode ser pensado para ter ajudado a moldar os padrões de divisão observados. Por outro lado, em organismos mais primitivos, tais como Drosophila, as divisões de células estaminais assimétricos parecem dominar homeostase adulto (seguindo os padrões de divisão predominantemente simétricas de desenvolvimento). Desde atraso câncer não fornecer um mecanismo de seleção importante no contexto da Drosophila, podemos argumentar que isso poderia ajudar a explicar as diferenças observadas.
divisões simétricas podem ter um-atrasando câncer efeito
A resultado matemático obtido aqui é que as células se dividem simetricamente parecem atrasar a produção mutante duplo-hit em comparação com um sistema equivalente com células-tronco de forma assimétrica divisão. Qual é a intuição por trás desse achado? Duplos mutantes são gerados por meio de mutações que ocorrem em células isoladamente-mutantes. Para entender esse processo, vamos nos concentrar sobre a dinâmica dos mutantes individuais. Em particular, se concentrar em células estaminais individualmente mutados, porque os destinos de mutações individuais em células de TA são idênticos nos dois modelos. O que acontece com uma célula estaminal isoladamente mutado sob os diferentes padrões de divisão?
Como observado por [86], se as células estaminais dividir assimetricamente, em seguida, uma mutação adquirido numa célula-tronco permanecerão no sistema indefinidamente, porque em cada divisão celular, uma nova cópia do mutante de células-tronco será gerado. Por outro lado, uma célula-tronco mutante gerado sob o modelo de divisão simétrica tem um destino muito diferente e muito menos certa. Cada divisão de uma célula-tronco mutante pode resultar quer em (1) eliminação da mutação do compartimento de células estaminais como um resultado de uma diferenciação, ou (2) a criação de uma célula estaminal mutante adicional como resultado de um evento de proliferação, ver também [86]. Superficialmente, pode parecer que os dois processos podem equilibrar-se mutuamente. Esta intuição é, contudo enganosa. A linhagem de células-tronco mutantes a partir de uma única célula-tronco mutante é muito mais probabilidade de morrer do que para persistir e se expandir. De facto, apenas de todas estas linhagens vai expandir-se para o tamanho. Metade das linhagens irá diferenciar para fora após a primeira divisão. Estatisticamente haverá ocasionais raros linhagens e durabilidade, mas a grande maioria vai deixar o compartimento da célula-tronco depois de um pequeno número de divisões. A produção desses mutantes de vida longa “sorte” não é suficiente para contrabalançar a grande maioria das linhagens beco sem saída que rapidamente sair do compartimento de células-tronco. Isto é ilustrado na Figura 9, que representa graficamente o “peso” (o tamanho de uma linhagem líquido ao longo do tempo), de uma célula-tronco mutante típico simetricamente dividindo,, dividido pelo peso de uma forma assimétrica divisão de células estaminais mutante típico,. A última quantidade é simplesmente dado por, e da antiga quantidade é uma variável estocástica. Podemos ver que o peso de simetricamente em divisão linhagens mutantes é sempre menor do que a de linhagens assimetricamente em divisão, o que significa que o primeiro terá uma menor probabilidade de produzir mutantes duplas prole.