Abstract

Embora o câncer de ovário é o mais letal de doenças malignas ginecológicas, grande variação de resultados após a terapia convencional continua a existir. A presença de células T reguladoras infiltrantes tumorais (Tregs) tem um papel importante na evolução da doença, e um corpo crescente de dados apoiam a existência de factores de prognóstico herdadas. No entanto, o papel de variantes herdadas em genes que codificam para moléculas imunológicas relacionadas-Treg ainda não foi completamente explorada. Analisamos expressão quantitativa locos de características (eQTL) e polimorfismos de base única de marcação baseada em sequência de nucleótidos (tagSNPs) por 54 genes associados com Tregs em 3.662 casos de câncer de ovário invasivos. Com o ajuste para fatores prognósticos conhecidos, resultados sugestivos foram observadas entre os subtipos histológicos mais raras; pior sobrevida foi associada com os alelos menores em SNPs em RGS1 (células claras, rs10921202, p = 2,7 × 10

-5), LRRC32 e TNFRSF18 /TNFRSF4 (mucinoso, rs3781699, p = 4,5 × 10

-4, e rs3753348, p = 9,0 x 10

-4, respectivamente), e CD80 (endometrióide, rs13071247, p = 8,0 x 10

-4). Fo0r este último, os dados de correlação apoiar uma associação genótipo rs13071247 CD80 com CD80 expressão do RNA do tumor (p = 0,006). Um SNP eQTL adicional no CD80 foi associado com menor sobrevida (rs7804190, p = 8,1 × 10

-4) entre todos os casos combinados. Como são conhecidos os produtos destes genes para afetar a indução, o tráfico ou função imunossupressora de Tregs, estes resultados sugerem a necessidade de estudos fenotípicos de acompanhamento

Citation:. Goode EL, Derycke M, Kalli KR, Oberg aL, Cunningham JM, Maurer MJ, et ai. (2013) Herdado variantes em genes de células T reguladoras e os resultados do cancro do ovário. PLoS ONE 8 (1): e53903. doi: 10.1371 /journal.pone.0053903

Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 06 de julho de 2012; Aceito: 04 de dezembro de 2012; Publicação: 30 de janeiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Goode et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O científica desenvolvimento e financiamento para este projecto foram apoiados em parte pela Mayo Clinic cancro do ovário SPORE (P50-CA136393) para ELG, LCH e KLK, o Instituto Nacional do Câncer GAME-ON Iniciativa Post-GWAS (U19-CA148112), Instituto Nacional do Câncer bolsas projeto de pesquisa (R01-CA086888, R01-CA122443, R01-CA106414, R01-CA76016, R01-CA114343), Cancer Research do Reino Unido (A10119, A10124, A8339, A6187, A11306, A7058), o Conselho de Investigação médica (G0801875- 89310), o Fundo Ovarian Cancer Research, a Fundação Mayo, o Minnesota Ovarian Cancer Alliance, a Fundação Mayo, a Aliança Fundação Instituto do Câncer Roswell Park, eo Fred C. e Katherine B. Fundação Andersen. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de ovário é a quinta maior causa de morte por câncer entre as mulheres nos Estados Unidos [1]. sobrevida global em cinco anos é de aproximadamente 45%, e, mesmo com estratégias cirúrgicas e quimioterápicos modernos, a maioria dos casos com recidiva da doença avançada e sucumbem à doença [2], [3]. Raras germinativas mutações BRCA1 ou BRCA2 conferir melhora da sobrevida [4]. variantes herdadas comuns também poderia influenciar o resultado; estudo de associação genômica ampla (GWAS) estão em andamento, mas ainda tenho que encontrar loci associados a sobrevivência [5]. Consideração de novos caminhos biológicos que utilizam análise aprofundada das variações em genes candidatos é uma promessa para a identificação de fatores genéticos de prognóstico.

Vários estudos demonstram a importância do sistema imunológico em resultado de cancro do ovário. Por exemplo, em um relatório, os casos com evidência de infiltração de tumor de células CD3 T (aproximadamente metade dos casos estudados) mostraram melhora livre de progressão ea sobrevida global [6]. Estudos subsequentes refinaram a nossa compreensão das células T se infiltram no tumor, incluindo um mostrando que linfócitos CD8

+ T são o sub-população primária de células T associadas a melhor sobrevida [7]. Juntamente com a descoberta de que as respostas de células T específicas de antigénio tumoral pode ser detectada nos casos, estes resultados sugerem que a imunidade anti-tumoral é eliciada contra cancros do ovário e impactos do curso clínico da doença [8]. Apesar de esta geração de uma resposta imune, no entanto, a imunidade anti-tumoral é contrabalançada por um microambiente supressora imune [9]. De mecanismos supressores do sistema imunológico, CD4

+ células T reguladoras (Tregs) são o principal meio de evasão imune em cancros do ovário; estes são CD4

células da linhagem + T, cuja função principal é a regulação imune [10]. Em colaboração com os outros, que sugeriu pela primeira vez um papel de Tregs na patogênese do câncer de ovário infiltrantes do tumor, relatando níveis mais elevados de CD4

+ Tregs, medidos por imunofluorescência, entre casos com pior sobrevida [11]. Os trabalhos posteriores suporta a importância de CD4

+ Tregs na patogênese do câncer de ovário e os resultados [7], [12]. Por exemplo, a presença de células T CD4

+ Tregs parece influenciar a actividade anti-tumoral do que se infiltram no tumor citotóxico CD8

+ células T [7]. CD4

+ Tregs bloco ambos os efetores imune adaptativa e inata por mecanismos de contato celular, bem como por mediadores solúveis [13], [14]. mediadores solúveis da supressão comumente associada com CD4

+ Tregs incluem IL-10 e TGF-β, ambos os quais a proliferação de células T e bloco de imunidade mediada por células [15], [16], [17]. Outras moléculas da superfície das células implicadas na supressão da resposta imunitária incluem B7-H1 (CD274), GITR (TNFRSF18), a LAG-3, CTLA-4 e TGF-β ligado à superfície [18], [19], [20].

por causa da importância de CD4

+ Tregs e um papel para fatores herdados nos resultados, avaliamos se a variação hereditária comum relacionado com a CD4

+ genes relacionados com Treg foi associada com o resultado de cancro do ovário seguinte padrão de terapia de tratamento. Especificamente, foram avaliados 54 genes-chave para a indução, o tráfico ou funções imunossupressivas de CD4

+ Tregs. Utilizando os dados de um estudo gene candidato romance combinados com os dados existentes, estudou-se polimorfismos que foram mostrados para afectar a expressão de etiquetar ou a variação hereditária nestes genes. Variantes associadas com o resultado em várias populações de estudo poderia lançar luz sobre os mecanismos imunossupressores em câncer de ovário.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

Protocolos foram aprovados pelos conselhos de revisão institucionais apropriados (Mayo Clinic Institutional Review Board, Roswell Park Cancer Institute Institucionais Review Boards, Duke University Institutional Review Boards, Cancer Institute Institucionais Review Boards nacionais, Moffitt Cancer Center Institucionais Review Boards) ou o painel de ética (painel de ética Royal Marsden Hospital, Universidade de ética Cambridge painel , University College London painel de ética). Todos os participantes assinaram termo de consentimento.

Candidato Gene SNP matriz

Cinquenta e quatro genes de relevância fundamental para a biologia das Tregs (ACVR2B, AGTR1, CCL11, CCL17, CCL19, CCL2, CCL20, CCL22, CCL3, CCL4, CCL5, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CD274, CD46, CD80, CD86, CXCL10, CXCL13, CXCR5, DUSP4, EGR2, GPR83, IDO1, IKZF2, IKZF4, IL10RB, IL15RA, IL2RB, IL6ST, IL9, INHBA, INHBB, IRF4, ITGAE, KLF10, LAG3, LRRC32, MDFIC, NRP1, PDCD1, PLAG1, RPPN, RGS1, RGS16, SH3BGRL2, SLC22A2, Smad3, SOCS2, TNFRSF18, TNFRSF4 e TNFRSF9) foram escolhidos para o estudo ( tabela S1). A relevância destes genes foi estabelecida a partir de uma pesquisa de banco de dados PubMed [21], que revelou a informação publicada que quer mostrou direta ou sugerido um papel para os respectivos produtos de genes na indução, função imune supressiva, ou tráfico de Tregs. Oitenta e cinco SNPs associados (p 10

-6) com expressão de ARNm de linfócitos de um ou mais genes candidatos (eQTL SNPs) foram incluídos [22]. Além disso, dentro de cinco kb de cada gene, SNPs marcação outros SNPs com menor freqüência do alelo (MAF) ≥0.05 na r

2≥0.9 foram identificados a partir de 60 participantes Europeia-americanas no Pilot Low-Cobertura do Projeto 1000 Genomas (por 53 genes) [23] ou o SeattleSNPs Variação Descoberta de recursos (para CCL2) [24], o que foi mais informativos. tagSNPs selecionados (n = 1.451) foram otimizados para incluir SNPs com pontuações de design adequado para um Illumina Goldengate BeadArray Ensaio, previu funcionalidade, e incluir mais do que um tagSNP para grandes grupos de SNPs correlacionados [25]. informações SNP adicionais estão na Tabela S2.

candidatos participantes do estudo Gene e Genotipagem

Caixas genotipados na matriz SNP Treg personalizado incluído mulheres com patologicamente confirmada ovário invasiva primária epitelial, peritoneal, ou trompa de Falópio câncer matriculados na Clínica e Roswell Park cancer Institute Mayo (RPCI). casos da Clínica Mayo (N = 905) foram apurados entre dezembro de 1999 e novembro de 2010 para o estudo da Clínica Mayo Ovarian Cancer Case-Control (MAIO) ou do Caso-Apenas Mayo Clinic Ovarian Cancer Study (MAC) e incluiu mulheres com idades entre 20 anos ou acima inscritos através Divisões de Cirurgia ginecológica e Oncologia médica da Clínica Mayo. Sessenta e oito por cento destes casos foram inscritos dentro de uma semana do diagnóstico (tempo médio desde o diagnóstico ao recrutamento era zero dias). casos RPCI (N = 167) eram residentes do oeste da Pensilvânia, Ohio Oriental, ou Western New York, com idades entre 25 anos ou acima e apurado entre janeiro de 2004 e maio de 2009 no prazo de seis meses após o diagnóstico através de divisões de cirurgia ginecológica e Oncologia da Cancer Institute Roswell Park . Estes casos foram inscritos com um tempo médio desde o diagnóstico até o recrutamento de 80 dias. Em ambos os locais, o DNA foi extraído de 10 a 15 ml de sangue periférico fresco (Gentra usando AutoPure LS Purgene salting out metodologia na Clínica Mayo e FlexiGene DNA Kit metodologia em RPCI), armazenada a -80 ° C, e Bar-codificada para assegurar preciso em processamento. Um total de 1.072 participantes foram genotipados usando um personalizado Illumina Goldengate BeadArray Ensaio juntamente com 24 repetições e 24 repetições HapMap CEU (8 trios). Concordância entre duplicatas estudo foi 99,998%, sem SNPs tinha replicado por resolver ou erros mendeliana, e a taxa de chamada genótipo média foi de 99,88%. As amostras com insuficiência genotipagem (N = 22) ou ligar taxa de 97% (N = 11) foram excluídos, bem como amostras verificou-se ser de forma incorrecta plaqueadas (N = 1) ou a partir de casos considerados não admissíveis devido a doenças não-epiteliais (N = 5), o comportamento do tumor limítrofe (N = 34), ou de inscrições mais de um ano antes do diagnóstico (n = 5). Foram excluídos os 0,0001 e pobres agrupamento (N = 15); SNPs com insuficiência genotipagem (N = 162), chamar taxa de 95% (N = 19), ou HWE 50 anos, 50-69 anos, 70 anos), estágio do tumor (I ou II, III ou IV, desconhecido), o grau do tumor (baixo, alto, desconhecido) e raça (branca, não-branco, desconhecido), modelagem de chamadas genótipo diretos para maio + MAC e RPCI e valores de dosagem de alelos imputadas se for caso disso para os participantes FOCOS. Heterogeneidade dos RHs em todo local de estudo foi formalmente examinadas usando estudo-a-SNP termos de interação e realizando testes de razão de probabilidade; foi realizada nenhuma correção para testes múltiplos.

Tumor Expressão Quantitative Trait Locus (eQTL) Análise

Para 54 casos da Clínica Mayo genotipados (33 serosa, nove células claras, oito endometrioid, quatro mucinoso), análises de expressão, também foram realizadas. ARN de tumor foi isolado a partir de amostras congeladas frescas, utilizando o protocolo de Qiagen RNeasy e quantificada utilizando um Nanodrop Spectrophotomer (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). O ARN total (750 ng) de alta qualidade (número de ARN integrado 8,0) foi marcado com cianina 5-CTP ou de cianina 3-CTP, utilizando a Baixo RNA Kit fluorescente Linear Amplification (Agilent Technologies), purificada em colunas RNeasy Mini ( Qiagen), e hibridado com toda Agilent genoma humano 4 × 44 K matrizes de expressão (utilizando uma referência misto contendo 106 amostras tumorais). As lâminas foram digitalizadas usando o Agilent 2565BA Scanner, e os dados foram normalizados utilizando o modelo de erro da Agilent e exportado pela Agilent Software Feature Extraction (versão 7.5.1). Os dados na forma dos rácios de registo de sinais a partir de tumores individuais para os sinais a partir da mistura de referência foram utilizados para análise. Para genes com SNPs que foram associados com sobrevida em p 0,001, associação entre sondas de genótipo e de expressão foi avaliada por meio de testes de soma de postos de Wilcoxon

Resultados

Os cerca de 1.000 invasivos casos de cancro do ovário genotipados. em uma matriz SNP costume Treg e aproximadamente 2.600 casos na colaboração FOCOS demonstrou as distribuições esperados de mortalidade, idade e características clínicas (Tabela 1). 1.529 mortes foram observados durante um período de acompanhamento médio de 5,4 anos. Em análises combinadas de todos os casos e grupos de casos definidos pela histologia, oito SNPs rendeu p 0,001 incluindo seis independente a r

2 0,95 (Tabela 2). Os resultados foram similares quando restrito a 2.518 casos, com dados completos no palco, eo grau de malignidade. Em cada SNP, alelos menores foram associados com pior sobrevida do câncer de ovário. A associação mais significativa foi entre a sobrevivência após câncer de células claras de ovário (N = 217) e alelos menores em um SNP intrônica incomum no regulador da sinalização 1 (RGS1) à proteína G, sugerindo uma quase três vezes maior risco de morte ( p = 2,7 × 10

-5).

Entre 272 cancros do ovário mucinoso, alelos menores em quatro SNPs em leucina ricos de repetição contendo 32 (LRRC32) foram associados com maior do que dois fold pior sobrevida. Três destas SNPs (rs3781699, rs3197153, rs3781701) eram altamente correlacionados (r

2≥0.97), assim, apenas um deles é apresentada na Tabela 2 (rs3781669 p = 4,5 x 10

-4). Uma quarta SNP, rs7944357 LRRC32 SNP, foi apenas modestamente correlacionados com este conjunto de três SNP (r

2≤0.26), mas também foi associada com a sobrevivência entre os casos com cancro do ovário mucinoso (p = 8,3 × 10

– 4). Uma outra rs3753348 SNP mostrou associação com um risco mais do que três vezes com a sobrevivência no cancro do ovário mucinoso (Tabela 2); este SNP reside na região do 5 kb entre os membros da superfamília do receptor do factor de necrose tumoral 4 e 18 (TNFRSF4 e TNFRSF18) no cromossomo 1.

Entre 570 endometrióides casos de cancro do ovário, alelos menores em um intr�icas rs13071247 CD80 tagSNP foram associados com um aumento do risco de mortalidade de 73% (p = 8,0 x 10

-4, Tabela 2). Além disso, a análise de todos os casos independentemente de histologia sugeriu que um SNP eQTL para CD80 (rs7804190) foi associada com o tempo de sobrevivência de 14% menor (p = 8,0 x 10

-4). O eQTL rs7804190, que reside intrónica para MAD1 mitótico prisão deficiente-like 1 (levedura) (MAD1L1), é de interesse porque genótipo foi encontrada uma correlação com a expressão de CD80 (p = 6,0 x 10

-7), com a bem como da polimerase (dirigida ADN), beta (POLB), fosfatase de serina-prolina-treonina proteína interagir 2 (PSTPIP2), e KIAA1128 (p 10

-6) em linhas celulares linfoblastóides [22]. De nota, não há SNPs foram associados com a sobrevivência após câncer de ovário seroso (p 0,001), o subtipo histológico mais comum e mais letal. Os testes para interacção não revelaram heterogeneidade específica do local de associação para qualquer dos SNPs na Tabela 2 (P 0,05 para cada um).

Para explorar mecanismos potenciais dos SNPs observados associados com a sobrevivência do cancro do ovário, examinámos tumoral dados de expressão de RNA em 54 casos da Clínica Mayo e correlacionada com o genótipo expressão nos SNPs associados a sobrevivência mais sugestivos descritos acima. No CD80 rs13071247, uma associação foi observada tal que heterozigotos e homozigotos alelos menores (AC e genótipos CC) aumentou ligeiramente expressão tumoral (variação média dobra = 1,04 na escala cru, 0,06 no log

2 escala) de casos com genótipo AA (p = 0,006; Figura 1). Nenhum outro associações entre o genótipo e o RNA tumor expressão foram observados em p . 0,05

Entre os casos de câncer N = 54 DE MAIO + MAC invasivos de ovário, toda Agilent genoma humano 4 × 44 K expressão sonda matriz A_24_P155632; log CD80

2 proporções de tumor em comparação com a expressão de ARN de referência (eixo y) versus o genótipo (eixo-X); traços indicam mediana; Cada símbolo representa um paciente único; pontos de dados são agitou para que todos os dados estão visíveis.

Discussão

Estudos anteriores apoiar um papel importante para Tregs no cancro do ovário que parecem promover um microambiente supressor imunológico. Aqui, analisamos de sobrevivência de câncer de ovário em relação aos genótipos Treg herdadas usando uma combinação de genotipagem e integração dos genótipos existentes a partir de um GWAS colaborando personalizado. Enquanto não há SNPs produziram resultados sugestivos entre os casos graves mais comuns, pior sobrevida foi associada com os alelos menores em SNPs em RGS1 (células claras), LRRC32 e TNFRSF18 /TNFRSF4 (mucinoso) e CD80 (endometrioid). Para este último, os dados adicionais suportam um genótipo associação com CD80 expressão do RNA do tumor CD80. análise combinada de vários conjuntos de dados independentes proporciona maior poder estatístico de análise de descoberta e de replicação separadas [29]; Desta forma, utilizamos este desenho do estudo e examinou a possibilidade de heterogeneidade de resultados entre os estudos. Como não houve heterogeneidade significativa entre os estudos, nossa dedução baseia-se nesta abordagem combinada, mais poderoso. Vale a pena notar que analisou um número relativamente grande de SNPs em todo 54 genes Treg-associados e através de diferentes subtipos histológicos, e, portanto, reconhecer que podem existir vários problemas de testes; alguns dos nossos resultados destacados poderia de fato ser falsas associações positivas. O fato de que os genes analisados ​​foram escolhidos com base em um papel, a priori, no cancro do ovário e que nós nos concentramos apenas em associações SNP com valores de p inferior a 0,001 diminui, mas não eliminar totalmente, essa possibilidade. No entanto, este trabalho destaca determinados genes relacionados com Treg de interesse.

CD80 tem sido extensivamente estudada por seu papel na resposta imune, mas nenhuma análise focalizada de SNPs e evolução do câncer de ovário tem sido relatada, a nosso conhecimento. Actua como um ligando tanto para CD28 e CTLA4, levando à proliferação e anergia em células T naive, respectivamente [30], [31], [32]. CTLA4 é expresso constitutivamente em Tregs, onde é importante na supressão de respostas imunes através de uma variedade de mecanismos propostos, incluindo a activação da via indoleamina-2,3-dioxigenase em células dendríticas (DC) e a inibição das interacções entre as células T activadas e células dendríticas [33], [34], [35]. Observou-se que um intrônica marcação CD80 SNP foi associada com pior sobrevida dos casos endometrióides e com aumento da expressão CD80 tumor, e, dentre todos os casos, observamos que um SNP eQTL em outro cromossomo, o que associado com a expressão CD80 dos linfócitos também foi associado com pior sobrevida . No seu conjunto, estes dados sugerem que a expressão de CD80 podem ser, em parte, dependem de factores herdados e pode levar à supressão imunitária aumentada e pior resultado.

De interesse para limpar células do cancro do ovário, o produto do gene de RGS1, RGS1 ou BL34 , é um membro da família de proteínas RGS cujos membros estão envolvidos na regulação da sinalização da proteína-G. Especificamente, eles são proteínas de activação de GTPase que limitam a duração de sinalização da proteína G [36], [37]. migração de linfócitos para os sinais quimiotácticos são mediadas por sinais de G-proteínas e estudos anteriores descobriram que Tregs não respondem bem a sinalização de quimiocina células T naive como [38]). Além disso, RGS1 é mais altamente expresso em Tregs e expressão é inversamente correlacionada com a migração [38]. Interessantemente, a expressão do gene RGS1 é aumentada em Tregs activado, e este é mediada pela ligação do factor de transcrição Foxp3 Treg para o gene RGS1 [39]. Associações de RGS1 SNPs foram também observadas em numerosas doenças autoimunes mediadas por células T, incluindo a diabetes do tipo 1, doença celíaca, e esclerose múltipla [40], [41], [42], [43]. Com base nestes estudos anteriores, é tentador especular que os níveis RGS1 geneticamente determinadas podem regular a infiltração Treg em cancros do ovário células claras e, assim, contribuir para o resultado.

Um SNP da eventual relevância para a doença mucinoso está em LRRC32 que codifica GARP, uma proteína transmembranar expressa especificamente em Tregs ocorre naturalmente activado, mas não em repouso Tregs [44], [45]. GARP tem sido mostrado para ser um receptor para inactiva, péptido associado à latência (LAP) de TGF-β ligados [46], [47]. O GARP não induz a activação de TGF-β; no entanto, pode funcionar de tolerância infecciosa, convertendo FOXP3

– células para supressora FOXP3

+ células [46], [48]. Além disso, GARP é parte de um circuito fechado de realimentação positiva com FOXP3 em Tregs, que são conhecidos para manter um microambiente tumoral supressiva e evitar uma resposta imunológica eficaz [45]. A nossa descoberta de sobrevivência mais pobre entre os casos mucinoso com alelos menores em um LRRC32 SNP sugere que estes casos podem ter aumentado a supressão imunológica.

Nós relatamos uma associação entre o risco de morte por câncer de ovário mucinoso e um SNP num gene cluster contendo TNFRSF18 e TNFRSF4. TNFRSF18 codifica GITR, uma molécula co-estimuladora presente constitutivamente em células Treg e regulada em células T naive após a estimulação. Os relatórios são contraditórias quanto ao papel de GITR, como foi relatado tanto para aumentar a [49], [50] e para suprimir a função supressora de Tregs [51], [52]. Embora o mecanismo de acção específico GITR permanece controverso, é evidente que ele modula Tregs. TNFRSF4 codifica OX40 (CD134), e a sinalização através de OX40 reduz a capacidade de Tregs para actuar como células supressoras, diminuindo a expressão do Foxp3 de [53], [54]. Redução resultados FOXP3 na diminuição miR155 e um aumento subsequente da SOCS1 (supressor de citocina sinalização 1). SOCS1 é um componente de um circuito de realimentação negativa para a IL-2 cascata de sinalização; aumento da expressão de SOCS1 resultados de uma necessidade de aumentar os níveis de IL-2 para a sobrevivência de Tregs [55]. Assim, OX40 sinalização em Tregs pode modular funções supressoras ambos, diminuindo a sua função efectora, e exigindo quantidades mais elevadas de IL-2 para a sobrevivência e a activação. O SNP intergênico associado à sobrevida global em casos com cancro do ovário mucinoso podem actuar, quer através de um GITR ou mecanismo OX40. Dissecando o papel das variantes da linha germinativa podem ajudar a identificar os mecanismos que poderiam explicar por que o sistema imunológico não é capaz de montar uma resposta eficaz ao cancro do ovário.

Em conclusão, a nossa análise de 3.662 casos de câncer de ovário invasivos sugere que variantes herdadas relacionadas com Tregs está associada com o resultado do cancro do ovário de um modo específico do subtipo, mesmo após o ajuste para as características conhecidas de prognóstico. Nossos resultados sublinham a importância de específico do subtipo análises em estudos clínicos e epidemiológicos do câncer de ovário, dada a heterogeneidade doença estabelecida, com cada subtipo histológico expressando diferentes padrões de características genéticas, epidemiológicos e clínicos (revisado por Karst e Drapkin [56]). Os trabalhos futuros deverão incluir o exame de populações de estudo adicionais, estudos imunológicos, e correlação de variantes herdadas com outras características tumorais, tais como níveis de infiltração Treg.

Informações de Apoio

Tabela S1. . Informação

Gene

doi: 10.1371 /journal.pone.0053903.s001

(XLS)

Tabela S2.

SNP informações

doi:. 10.1371 /journal.pone.0053903.s002

(XLSX)

Reconhecimentos

Estamos gratos à família e amigos de Kathryn Sladek Smith pelo seu generoso apoio do cancro do ovário Association Consortium através de suas doações para o Fundo de Investigação do cancro do ovário.