Abstract
Fundo
Os pacientes com câncer estão em alto risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV). largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW) tem sido relatado para ser associado a trombose arterial e venosa e de mortalidade em várias doenças. Aqui, analisamos a associação entre RDW e outros parâmetros dos glóbulos vermelhos (RBC), com risco de TEV e mortalidade em pacientes com câncer.
Métodos
parâmetros RBC foram medidos em 1840 pacientes com cancros do cérebro, da mama, do pulmão, estômago, cólon, pâncreas, próstata, rim; linfoma, mieloma múltiplo e outros locais de tumor, que foram incluídos no Cancer e Trombose Estudo Viena (CATS), que é um estudo em curso prospectivo, observacional coorte de pacientes com câncer recém diagnosticado ou progressiva após a remissão. desfecho primário do estudo é a ocorrência de TEV sintomático e resultado secundário é a morte, durante um máximo de seguimento de 2 anos.
Resultados
Durante um período de acompanhamento médio de 706 dias, 131 (7,1% ) pacientes desenvolveram TEV e 702 (38,2%) morreram. Alta RDW ( 16%), não foi associada a um maior risco de TEV na coorte total do estudo; em competir contabilidade análise de risco para a morte como variável competindo a relação subhazard univariável (SHR) foi de 1,34 (95% intervalo de confiança [CI]: 0,80-2,23, p = 0,269). Também não houve associação significativa entre outros parâmetros RBC e risco de TEV. Alta RDW foi associado com um risco aumentado de mortalidade na população total do estudo (hazard ratio [HR, IC 95%]: 1,72 [1,39-2,12], p 0,001), e essa associação prevaleceu após ajuste para idade, sexo, hemoglobina , leucócitos e plaquetas (HR [IC 95%]: 1,34 [1,06-1,70], p = 0,016).
Conclusões
RDW e outros parâmetros RBC não foram independentemente associados com risco de TEV em pacientes com câncer e não pode, portanto, ser de valor acrescentado para estimar o risco de TEV em pacientes com câncer. Pudemos confirmar que a alta RDW é um preditor independente de sobrevida global pobre em câncer
Citation:. Riedl J, Posch F, Königsbrügge O, Lötsch F, Reitter E-M, Eigenbauer E, et al. (2014) Distribuição celular Red Largura e outros parâmetros de glóbulos vermelhos em doentes com cancro: associação com o risco de tromboembolismo venoso e mortalidade. PLoS ONE 9 (10): e111440. doi: 10.1371 /journal.pone.0111440
editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Holanda
Recebido: 09 de julho de 2014; Aceito: 28 de setembro de 2014; Publicação: 27 de outubro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Riedl et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este estudo foi apoiado por fundos do “Nationalbank Oesterreichische” (Fundo aniversário, número do projeto 14744) e por uma concessão do “Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien “(https://www.oenb.at/en/About-Us/Research-Promotion/The-OeNB-Anniversary-Fund.html). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses:. O câncer e Trombose Estudo Viena (CATS) foi apoiado por fundos do “Oesterreichische Nationalbank “(Fundo aniversário, número do projeto 14744) e por uma concessão do” Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien “. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
largura de distribuição dos eritrócitos (RDW) é um parâmetro do hemograma completo (CBC) que descreve a variação de tamanho de glóbulos vermelhos (RBC). É rotineiramente medido pela maioria dos modernos hemocytometers e é calculado dividindo o desvio padrão do volume corpuscular médio (VCM) pelo respectivo MCV real, e é expresso em percentagem. A alta RDW representa uma grande variação do volume RBC, chamado anisocitose, e é encontrado em condições com um aumento do número de pequenos ou grandes RBC. Assim, RDW pode ser utilizado para discriminar entre diferentes formas de anemia, uma vez que a anemia por deficiência de ferro ou anemia megaloblástica são acompanhados com elevada RDW, ao passo que em talassemia RDW é geralmente normal [1] – [3]. Outros parâmetros rotineiramente dadas pela CBC que fornecem informações sobre RBC são hematócrito, concentração de hemoglobina, VCM, hemoglobina corpuscular média (HCM) e concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM).
Além do uso convencional de RDW para discriminar entre diferentes formas de anemia, um número de estudos têm sugerido que RDW poderia ser um marcador potencialmente útil numa variedade de outras doenças, tais como a insuficiência cardíaca [4], fibrilação atrial [5], o cancro do pulmão [6] ou de doenças inflamatórias [7] , frequentemente associadas a um pior prognóstico. Também uma associação entre a alta e RDW risco de distúrbios trombóticos cardiovasculares, bem como com o aumento da mortalidade em pacientes com doenças cardiovasculares tem sido descrito [1]. Curiosamente, em um estudo de base populacional alta RDW foi relatado para predispor ao tromboembolismo venoso (TEV) [8]. Dois estudos de caso-controle encontraram uma alta RDW em doentes com trombose venosa profunda [9], [10]. Além disso, a alta RDW foi correlacionada com um mau resultado em pacientes que sofreram embolia pulmonar [11]. Além disso, em uma meta-análise de sete estudos baseados na comunidade de indivíduos mais velhos alta RDW foi descrito por aumentar o risco de mortalidade [12]. Em uma análise de subgrupo do último estudo RDW também foi associado com um risco aumentado de morte em pacientes com câncer.
Os estudos que investigaram outros parâmetros RBC e sua associação com o risco de trombose são limitadas. Em pacientes sem cancro, um hematócrito elevado foi encontrado para ser associado ao aumento do risco de primeira [13] e TEV recorrente [14]. aumento dos níveis de VCM e HCM, foram associados com TEV em um estudo de caso-controle [9]. Em pacientes com câncer, um baixo nível de hemoglobina foi relatado para ser um fator de risco para o desenvolvimento de TEV [15].
Como os pacientes com câncer têm um risco elevado de desenvolver TEV, uma complicação que está associada com alta morbidade e mortalidade [16], uma série de estudos ao longo dos últimos anos têm-se centrado na identificação de laboratório e parâmetros clínicos associados com risco de TEV. Khorana et ai. desenvolveu um modelo de pontuação para estratificação de risco de TEV em pacientes com câncer [15], que inclui parâmetros laboratoriais da CBC (níveis de hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas). Este modelo de pontuação de risco poderia ser validado em estudos posteriores [17], [18].
Embora estudos anteriores indicaram que RDW ou hematócrito pode ter um valor preditivo do risco de TEV na população em geral [8], [ ,,,0],13] não há dados disponíveis para pacientes com câncer. Por isso, o nosso objectivo de investigar se RDW, hematócrito e outros parâmetros RBC estão associados com o desenvolvimento de TEV em pacientes com cancro. Além disso, foi analisada a associação entre parâmetros RBC e mortalidade em pacientes com diferentes tipos de câncer incluídos em nosso estudo.
Materiais e Métodos
população
Desenho do estudo e estudo
Este estudo foi realizado no âmbito do câncer Viena e estudo Trombose (CATS), um curso prospectivo, single-center, estudo de coorte observacional, que começou em 2003 na Universidade de Medicina de Viena, na Áustria. Os doentes com cancro recentemente diagnosticado ou progressão da doença após a remissão são incluídos no estudo e seguido por um período máximo de 2 anos. Métodos exatos, critérios de inclusão e exclusão de gatos foram descritos em publicações anteriores [19], [20]. Resumidamente, os pacientes com cancro do cérebro, mama, pulmão, superior ou inferior do tracto gastrointestinal, pâncreas, rim, próstata ou sistema ginecológico; sarcoma e malignidades hematológicas (linfoma, mieloma múltiplo) foram incluídos no estudo. Foram excluídos pacientes com um evento tromboembólico ou quimioterapia no prazo de três meses passado, cirurgia ou radioterapia nos últimos dois semanas ou anticoagulação contínua com antagonistas da vitamina K ou heparina de baixo peso molecular. Após consentimento informado por escrito, uma entrevista estruturada sobre o histórico médico dos pacientes foi realizada e uma única amostra de sangue foi tirada. O acompanhamento foi realizado regularmente aproximadamente a cada 3 meses, conforme descrito em publicações anteriores [19], [20]. O período de observação começou a partir do momento da coleta de sangue e durou 2 anos ou até à ocorrência de TEV, morte, perda de follow-up ou a retirada do consentimento. Uma vez por ano, o registro da morte austríaca foi procurado entradas sobre os participantes do estudo.
No triagem de rotina para TEV foi realizada. O diagnóstico de TEV teve que ser confirmado por ultra-sonografia duplex ou venografia para a trombose venosa profunda (TVP) ou por tomografia computadorizada ou ventilação pulmonar /perfusão varredura de embolia pulmonar (PE), respectivamente. Em pacientes que morreram durante o acompanhamento, certidões de óbito e, se disponíveis, achados de necropsia foram verificadas para o diagnóstico de PE fatal.
Até dezembro de 2013, 2030 pacientes foram incluídos no estudo. Desta coorte, 190 pacientes tiveram que ser excluídos, seja porque não cumpriu exatamente os critérios de entrada e de exclusão após a re-avaliação (n = 94), ou porque nenhuma informação de seguimento (n = 87) ou quaisquer materiais adequados para medições de laboratório estavam disponíveis (n = 9)
controle de indivíduos saudáveis
Os indivíduos saudáveis (n = 25, idade média:.. 56 anos [25
th-75
percentil: 46-60], 17 [68%] do sexo feminino) sem história de trombose venosa ou arterial e câncer da mesma região geográfica serviram como controle para comparação de parâmetros RBC /RDW
declaração Ética
a aprovação ética para o estudo foi recebido do comitê de ética institucionais da Universidade médica de Viena eo estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki.
medida do resultado do estudo
o desfecho primário do estudo foi a ocorrência de TEV sintomático ou fatal. O desfecho secundário foi morte de qualquer causa no prazo de 2 anos após a inclusão no estudo.
coleta de sangue e análise laboratorial de RDW
No dia da inclusão no estudo, amostras de sangue venoso foram coletadas em Vacutainer K3 tubos de EDTA (VACUETTE; Greiner-Bio One) por punção venosa estéril e analisados dentro de 2 horas da amostragem. parâmetros RBC foram rotineiramente determinada utilizando um analisador de hematologia Sysmex XE-2100. RDW-CV (coeficiente de variação) foi usada para todas as análises no estudo corrente. RDW-CV foi calculada automaticamente por divisão do desvio padrão do VCM através da MCV real, multiplicado por 100. Isto permite que a ilustração de variação de tamanho de tamanho de glóbulos vermelhos em torno do seu tamanho médio (isto é, em torno do MCV), expresso em percentagem. O intervalo de referência para RDW-CV no laboratório de rotina do Hospital Geral de Viena, da Universidade Médica de Viena foi baseada na avaliação deste parâmetro na população normal, saudável local de acordo com procedimentos padronizados. O intervalo de referência de RDW em nosso hospital é de 11% -16%
A análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS (versão Windows 21,0, Armonk, NY: IBM Corp.)., STATA (Windows versão 12.0, Stata Corp., TX, EUA) e R (Windows Versão 3.0.2., R core Team Desenvolvimento). As variáveis contínuas foram resumidas com a mediana ea amplitude interquartil (IQR), e as variáveis categóricas por frequências absolutas e percentuais. A correlação entre as variáveis contínuas foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Spearman. O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para testar as diferenças nas variáveis contínuas entre os diferentes tipos de tumores. O teste de Wilcoxon-Mann-Whitney foi usado para testar as diferenças de variáveis contínuas entre pacientes e controles saudáveis e entre pacientes com diferentes estágios do câncer.
tempo de sobrevida mediana foi calculada utilizando o inverso método de Kaplan-Meier. funções incidência cumulativa (CIFS) para risco de TEV com estimativas pontuais e intervalos de confiança de 95% foram estimados de forma não paramétrica utilizando os estimadores propostos por Marubini Valsecchi e Choudhury, respectivamente (implementado em conjunto stcompet do Stata). Death-de-qualquer-causa foi incorporado como o evento competindo de interesse em todos os seguintes cálculos CR. CIFs entre pacientes com alto e baixo da linha de base RDW foram comparadas pelo teste de Gray (pacote CumIncidence em R). modelos perigos subdistribuição de regressão proporcional univariáveis e multivariados para competir dados de risco de acordo com a Fine and Gray [21] foram usadas para modelar o risco de TEV. As análises multivariada de regressão de risco competindo composta a variável de interesse principal (RDW ou outros parâmetros RBC), seja analisada como uma variável contínua ou dividida em quatro grupos de acordo com quartis da variável na população do estudo correspondente, e é composta também as seguintes variáveis : no primeiro modelo foi ajustado para idade e sexo, no segundo modelo para a idade, sexo e diferentes grupos de tumores (dividida em tumores sólidos localizados, tumores sólidos com metástases à distância, tumores cerebrais e doenças malignas hematológicas); No terceiro modelo foi ajustado para idade, sexo e uso de agentes estimulantes da eritropoiese (ESA), durante o período de tempo de um mês antes até 3 meses após a entrada no estudo; eo quarto modelo foi ajustado para idade, sexo, nível de hemoglobina, contagem de leucócitos e contagem de plaquetas. co-variáveis contínuas foram centradas na média (idade, hemoglobina). Para permitir que a ilustração com curvas de incidência cumulativa, foram definidos 2 grupos de pacientes com alto ou não elevada RDW. O ponto de corte para esta variável categorizada foi fixado em 16%, que é o limite superior do intervalo de referência para RDW (intervalo de referência: 11% -16%). No laboratório de rotina do nosso hospital
univariada e multivariada modelos de regressão de Cox foram utilizados para avaliar a influência de outros parâmetros RDW e RBC na sobrevivência global. Morte de qualquer causa foi considerado como o evento de interesse. Os dados foram censurados no final do período de estudo (ao fim de dois anos) ou a perda de seguimento. Os modelos de regressão de Cox multivariada composta as mesmas variáveis como análises de regressão de risco competindo acima descrito. Para visualização das probabilidades de sobrevivência em pacientes com alto ou não elevada RDW, foram utilizadas curvas de Kaplan-Meier, novamente tomando RDW . 16% como corte para categorização
Duas faces p
–
valores inferiores a 0,05 foram considerados como estatisticamente significativos. Nenhum ajuste para a multiplicidade foi feito. A suposição proporcionais (sub) riscos foi examinado por ambos os modelos de mortalidade TEV e encaixando uma interação entre cada variável de interesse e o logaritmo natural do tempo de acompanhamento contínuo. Não se observou qualquer evidência de interacções entre as variáveis do estudo
Resultados
Estudo da População
A Tabela 1 mostra as características detalhadas dos pacientes incluídos no estudo (n = 1840.; 843 [45,8%] do sexo feminino e 997 do sexo masculino [54,2%]). A idade média da população total do estudo foi de 62 anos (25
th-75
percentil: 52-68). Um tumor sólido foi diagnosticada em 1286 (69,9%) pacientes, 245 pacientes (13,3%) tinha um tumor no cérebro (glioma grau principalmente de altura) e 309 (16,8%) tinha uma malignidade hematológica (linfoma ou mieloma múltiplo). Vinte e cinco indivíduos saudáveis (idade média: 56 anos [25
th-75
percentil: 46-60], 17 [68%] fêmea) da mesma região geográfica serviram como controle
eventos tromboembólicos e morte durante o período de observação
durante um período de acompanhamento médio de 706 (95% CI: 653-730) dias, 131 (7,1%) pacientes desenvolveram TEV e 702 ( 38,2%) morreram. características detalhadas desses pacientes estão listados na Tabela 1. Em geral, 53 pacientes tinham um TVP isolado da extremidade inferior, 53 um PE isolado, 7 um TVP combinada da extremidade inferior e PE; 4 pacientes, cada uma, uma trombose da veia portal ou a ou a veia jugular; 6 pacientes tinham uma TVP isolado da extremidade superior, e um paciente tinha cada uma trombose venosa sinusal, TVP da extremidade inferior e trombose da veia porta combinada, combinada PE e TVP da extremidade superior, ou uma trombose da veia cava inferior. Em 4 casos PE foi fatal (3,1% de eventos de TEV).
A probabilidade cumulativa de TEV na população total do estudo foi de 5,3% após 6 meses, de 6,5% depois de um ano e de 7,4% após dois anos. A probabilidade cumulativa de sobrevida foi de 87,7% após 6 meses, 74,2% depois de um ano e 58% após dois anos.
Distribuição de RDW e outros parâmetros RBC na população total do estudo
Median RDW (%) da coorte total do estudo foi de 13,8 (25
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percentil: 13,1-14,6). níveis de RDW diferiu significativamente entre os vários grupos de diferentes tipos de tumores (p 0,001). Os valores mais elevados de RDW médios foram observados em pacientes com colorectal (14,2 [13,4-15,3]) e câncer gástrico (14,2 [13,6-15,2]). Os pacientes com tumores sólidos e metástases distantes tinha um RDW médio significativamente maior do que aqueles com tumores sólidos localizados (14,1 [13.3-15.1] versus 13,6 [13-14.2], p 0,001). Distribuição de RDW e outros parâmetros RBC em nossa população de estudo é indicado na Tabela 1.
Houve uma relação fraca a moderada entre RDW e os outros parâmetros RBC medidos pela CBC: hemoglobina (r = -0,41, p 0,001), contagem de eritrócitos (r = -0,18, p 0,001), hematócrito (r = -0,33, p 0,001), volume corpuscular médio (VCM; r = -0,23, p 0,001), hemoglobina corpuscular média (HCM; r = -0,40, p 0,001) e concentração de hemoglobina corpuscular (CHCM; r = -0,47, p 0,001). Além disso, foi analisada a correlação entre RDW e PCR. Os dados sobre os níveis de PCR estavam disponíveis a partir de 1533 pacientes do estudo (83% da população total do estudo). Observou-se uma fraca correlação entre RDW e PCR (r = 0,213, p 0,001).
No total, 188 pacientes (10,22% da coorte de estudo total) tiveram uma RDW acima do intervalo de referência superior dos nossos hospitais laboratorial de rotina ( 16%). Os 188 doentes com RDW 16% também tinham níveis de hemoglobina média inferior, hematócrito médio e um eritrócito inferior contar comparação com os doentes com níveis normais de RDW. números detalhadas podem ser encontradas na Tabela S1. Além disso, os pacientes com RDW 16% foram mais frequentemente tomar ESAs e terapia complementar de ferro em comparação com pacientes que tinham níveis mais baixos de RDW (AES: 20 [10,6%] versus 34 [2,1%]; p 0,001; terapêutica suplementar com ferro; . 12 [6,4%] versus 12 [0,7%]; p 0,001)
Os pacientes com câncer tinham níveis significativamente mais elevados de RDW em comparação com controles saudáveis (RDW mediana: 13,8 [25
th-75
percentil:. 13,1-14,6] vs. 13,0 [12,5-13,4], p 0,001)
RDW, outros parâmetros RBC e risco de TEV na coorte de estudo total
a associação entre RDW ou outros parâmetros de RBC e risco de TEV foi calculada utilizando modelos de riscos proporcionais de subdistribuição (aplicação de análise de risco concorrentes), a fim de ajustar a morte como um fator concorrente para a ocorrência de TEV. A relação subhazard univariável (SHR) para ocorrência de TEV foi de 1,03.: Aumento na RDW (IC 95% 0,94-1,14, p = 0,478) por 1%
Os pacientes foram divididos em 2 grupos para comparar pacientes com alta RDW (valor de corte foi fixado em 16%, que é o limite superior do intervalo de referência para RDW [intervalo de referência: 11% -16%] no laboratório de rotina do nosso hospital) para aqueles com um RDW inferior (≤16% ). Pacientes com alta RDW (n = 188, 10,2% da população total do estudo) tiveram um risco semelhante de desenvolver TEV como pacientes com menor RDW; SHR univariável foi de 1,34 (IC 95%: 0,80-2,23, p = 0,269). Em diferentes análises multivariadas, incluindo as variáveis idade e sexo, faixa tumor (tumor sólido localizada vs. tumor sólido com metástases à distância vs. não-classificável [tumor cerebral ou doença maligna hematológica]), uso de ESA (durante o período de tempo de um mês antes até 3 meses após a entrada no estudo), o nível de hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas também não foi observada associação significativa entre alta RDW e maior risco de TEV (dados são mostrados na tabela 2). Em pacientes com alta RDW, a probabilidade cumulativa de TEV foi de 7,5%, após 6 meses, 8,7% depois de um ano e de 9,3% após dois anos em comparação com pacientes com uma RDW inferior, com uma probabilidade de 5,0%, após 6 meses, 6,2% depois um ano, e de 7,2% após dois anos naqueles pacientes que tiveram um menor RDW (teste p de Gray = 0,267; Figura 1).
em competindo análise de risco (representando a morte de qualquer causa), a probabilidade de TEV não foi significativamente diferente entre os pacientes com alta RDW ( 16%) e pacientes com RDW não elevado (teste p de Gray = 0,267). Os números entre parênteses indicam o número de eventos de TEV no respectivo período de grupo e tempo.
Além disso, também a associação entre outros parâmetros RBC (contagem de eritrócitos, hematócrito, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM foi analisado) e risco de TEV. Nós não observamos uma associação significativa entre estes parâmetros e risco de TEV, nem quando analisados como variáveis contínuas, nem quando analisados como variáveis categorizadas de acordo com quartis do respectivo parâmetro na população total do estudo (Tabela 2). Desde hemoglobina baixa foi encontrado para ser um fator de risco para TEV em estudos anteriores e foi incorporada no Khorana-Score [15], dividimos os pacientes em dois grupos, de acordo com seus níveis de hemoglobina (com base na Khorana-Score o cut-off foi ajustado a 10 g /dl). Também nesta análise, os níveis de hemoglobina não foram associados com risco de TEV (dados não são mostrados, mas pode ser fornecido mediante solicitação).
RDW, outros parâmetros RBC e risco de TEV em subgrupos de pacientes com câncer
Como a nossa população do estudo é constituída por um grupo muito heterogêneo de pacientes com diferentes tipos de câncer, incluindo doenças hematológicas ou tumores cerebrais, realizamos uma análise de subgrupo de pacientes com apenas tumores sólidos. Neste subgrupo alta RDW foi associado com um aumento de 80% no risco de tromboembolismo venoso inferior em comparação com RDW (SHR [IC 95%]: 1,80 [0,99-3,26], p = 0,053). No entanto, na análise multivariada (ajuste para as mesmas variáveis em nossas análises conduzidas na coorte total do estudo), não observamos uma associação significativa entre RDW e risco de TEV (dados são mostrados na tabela 3). A probabilidade cumulativa de TEV em pacientes com elevado RDW foi de 8,3%, após 6 meses, 10,0% depois de um ano e de 11,0% após dois anos em comparação com 4,5%, 5,5% e 6,4%, respectivamente, naqueles pacientes que tinham um RDW inferior ( teste p de Gray = 0,051;. Figura 2)
a probabilidade de TEV foi maior em pacientes com alta RDW ( 16%) em comparação com pacientes com menor RDW (de Gray teste p = 0,051). Os números entre parênteses indicam o número de eventos de TEV no respectivo período de grupo e tempo.
O aumento dos níveis de hemoglobina, VCM e HCM, foram associados com um risco reduzido de TEV em univariável e também em alguns análise multivariada. No entanto, estas associações não permaneceu estatisticamente significativa após o ajuste para o grupo tumor ou outros parâmetros CBC (hemoglobina, contagem de leucócitos, contagem de plaquetas), em análise multivariada (Tabela 3). Nós não observamos uma associação significativa da contagem de eritrócitos, hematócrito ou CHCM com o risco de TEV, nem quando analisados como variáveis contínuas, nem quando analisados como variáveis categorizadas de acordo com quartis do respectivo parâmetro (Tabela 3).
Além disso, analisamos RDW e outros parâmetros RBC em subgrupos de pacientes com diferentes locais do tumor (cérebro, mama, pulmão, cólon, pâncreas ou linfoma [análises de outros locais do tumor não foi possível devido ao número limitado de pacientes e /ou eventos trombóticos nestes subgrupos, respectivamente]). Não houve associação significativa entre os parâmetros RBC e o risco de TEV nestes subgrupos (os dados não são mostrados, mas pode ser fornecido mediante solicitação).
RDW, outros parâmetros RBC e risco de mortalidade em pacientes com câncer
O aumento RDW foi associado com um aumento significativo do risco de mortalidade; a taxa de risco (HR) por aumento de 1% do RDW foi de 1,11 (IC 95%: 1,08-1,15, p 0,001). Para análises adicionais, os pacientes foram novamente divididos em dois grupos para comparar pacientes com alta RDW ( 16%) para aqueles com RDW não elevados (≤16%). Alta RDW foi associada a um risco aumentado de mortalidade (RH [IC 95%]: 1,72 [1,39-2,12], p 0,001). Na análise multivariada, ajustados para idade, sexo, grupo tumor (localizada tumor sólido vs. tumor sólido com metástases à distância vs. não-classificável [tumor cerebral ou doença maligna hematológica]), uso de ESA, nível de hemoglobina, contagem de leucócitos ou contagem de plaquetas, o impacto do RDW sobre a mortalidade foi atenuada. No entanto, em todos os modelos multivariáveis maior RDW foi associado com um aumento significativo do risco de mortalidade (Tabela 4)
A probabilidade cumulativa de sobrevivência em doentes com elevado RDW ( 16%). Foi de 78,5% após 6 meses, 66,2% depois de um ano e de 41,3% após dois anos. Em comparação, os pacientes com níveis de RDW não elevados tinham uma probabilidade de sobrevivência cumulativa de 88,7% após 6 meses, 75,1% após um ano e 66,2% após dois anos (-rank Log P 0,001; Figura 3).
as taxas de sobrevivência foram significativamente menores nos pacientes com alto RDW em comparação com aqueles com um RDW não elevado (p 0,001). Os números entre parênteses indicam o número de mortes no respectivo período de grupo e tempo.
Associações de outros parâmetros dos glóbulos vermelhos com risco de mortalidade na coorte total do estudo são apresentados na Tabela 4. Níveis mais altos de contagens de eritrócitos, hematócrito, hemoglobina, HCM e CHCM foram associados com um risco reduzido de mortalidade (Tabela 4).
Discussão
neste estudo de coorte prospectivo, observacional de pacientes com vários tipos de câncer que não fez observar uma associação independente entre RDW ou outros parâmetros de RBC (contagem de eritrócitos, hematócrito, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM) e o risco de TEV futuro. Como a nossa população do estudo é constituída por um grupo muito heterogêneo de pacientes com câncer, incluindo pacientes com neoplasias hematológicas e pacientes com tumores cerebrais malignos, realizamos uma análise de subgrupo de apenas tumores sólidos. Neste grupo de pacientes, RDW elevada ( 16%) foi associada a um risco 80% mais elevado de tromboembolismo venoso em comparação com pacientes com RDW não elevado. No entanto, esta associação foi apenas marginalmente significante e não prevaleceu após ajuste para idade, sexo, grupo tumor, o uso de ESA ou outros parâmetros da CBC. Além disso, os níveis mais elevados de hemoglobina, MCV MCH e foram associadas com um risco reduzido de TEV em pacientes com tumores sólidos em algumas análises; No entanto, nenhuma dessas associações permaneceram estatisticamente significativa na análise multivariada.
Nossos resultados estão em contraste com estudos anteriores, que mostraram que a alta RDW [8] e também hematócrito elevado [13] estão associados com um risco aumentado de TEV na população em geral. No entanto, nossos resultados podem, de facto, não ser conflitantes depois de tudo, desde a nossa coorte do estudo consiste em pacientes com câncer e estes doentes ou foram excluídos [8] ou sub-representados (apenas 23% dos eventos de TEV foram relacionados ao câncer) na referida estudos [13]. Embora relatado em estudos anteriores [15], não se observou uma associação entre os níveis de hemoglobina e risco de TEV associado a um cancro. Um baixo nível de hemoglobina foi incorporada na Khorana-Score para avaliação do risco de TEV em pacientes com câncer [15]. No entanto, neste marcar um ponto é dado para a presença de níveis de hemoglobina baixa e /ou o uso de ESA; e a utilização de SEC é conhecido por levar a um elevado risco de trombose [22], [23]. ESA foram muito raramente utilizado na nossa população de estudo (apenas 2,9% dos pacientes do estudo estavam usando ESA), em contraste com os grupos a quem o Khorana-Score foi estabelecida (nestes coortes quase um terço dos pacientes receberam ESA), que pode em parte, explicar as discrepâncias entre os estudos. No nosso ajuste de estudo para a utilização do SEC não influenciou a associação de parâmetros RBC com risco de TEV.
hemácias são os principais constituintes de coágulos de sangue venoso [24] e de dados experimentais indicam que eles não são apenas inativo, célula aleatória o material aprisionado durante a coagulação, mas também pode participar activamente na formação do trombo [25], [26]. RBC ter um impacto sobre a viscosidade do sangue, eles libertam factores pró-coagulante e eles podem expor fosfatidilserina na sua superfície e, assim, promover a activação da coagulação [25]. No entanto, se há uma ligação biológica direta entre RBC e TEV ou se os parâmetros RBC alterados representam marcadores substitutos de condições concomitantes associados com risco de TEV, tais como a inflamação, é ainda desconhecidas [1].
Alterações de RDW estão relacionados à sobrevivência RBC reduzida ou eritropoiese perturbado. Sabe-se que os estados inflamatórios e libertação de citocinas inflamatórias, tais como o factor de necrose tumoral (TNF-alfa) ou a interleucina-6, interromper a eritropoiese [27], [28]. Portanto, RDW está estreitamente relacionada com uma variedade de condições, tais como a anemia, a inflamação, o stress oxidativo ou desnutrição [12]. Como estas condições são frequentemente encontrados em pacientes com câncer, acreditamos que uma mudança na RDW é provavelmente um fatores de risco mais fracos para TEV em pacientes com câncer do que outros parâmetros que refletem melhores condições hypercoagulatory específicos. Os pacientes com câncer representam um grupo de pacientes com alto risco de TEV que vão até 20% por ano [29]. Este risco trombótico alta é mediada e modulado por uma multiplicidade de factores, tais como a biologia do tumor [30], o cancro se espalhou [31], na presença de veias varicosas [32] ou diferentes modalidades de tratamento [33]. Tumor própria biologia parece ter uma grande influência no risco de TEV, como o tipo de câncer, gradação histológica e estágio da doença do cancro foram todos encontrados para ser fatores de risco para TEV associado a um cancro [34]. fatores de risco para TEV fracas que são encontrados em indivíduos saudáveis pode, portanto, só tem uma única influência menor sobre o risco de TEV global em pacientes com câncer [35].
Como um segundo achado do nosso estudo confirmam os resultados de investigações anteriores que mostram que a alta RDW está associada com um risco aumentado de mortalidade [12]. Para cada aumento de 1% no RDW, o risco de mortalidade aumentou 11%. RDW foi maior em pacientes com tumores sólidos que tiveram metástases do que naqueles com tumores localizados, um achado que é consistente com um relatório anterior sobre pacientes com câncer de pulmão [6]. Para ter em conta esta constatação foi ajustado para o estágio do tumor em nosso modelo multivariável e ainda foi observada uma associação independente entre alta RDW e aumento da mortalidade.