Abstract

Objectivo

O objetivo deste estudo piloto foi explorar resposta metabólica mista intrapacientes e

18F-FDG PET avaliação da resposta precoce utilizando estratégias de quantificação predefinidos em pacientes com KRAS avançada do tipo selvagem adenocarcinoma colorretal (mCRC) tratados com cetuximab.

Métodos

a

18F-FDG PET foi realizada no início e após 2 ciclos de cetuximab. resposta metabólica foi categorizada utilizando os limites sugeridos na PERCIST. A análise quantitativa foi feito para a soma de todas as lesões-alvo, ≤ 5 lesões ea lesão metabolicamente mais ativo por PET. Os dados quantitativos foram correlacionados com benefício clínico, de acordo com RECIST v1.1, depois de dois meses de tratamento.

Resultados

Em nove pacientes avaliáveis ​​o número total de lesões-alvo foi de 34 (1-8 por doente). resposta metabólica mista foi observada em três dos sete pacientes com múltiplas lesões alvo, utilizando TLG. dados metabólicos dicotômicas da soma de todos ou ≤ 5 lesões tiveram uma concordância com o benefício clínico de 89% usando SUL

max ou SUL

de pico, e 100%, utilizando TLG. Avaliando a lesão metabolicamente mais ativo, a concordância foi de 89% para todas as três unidades. Além disso, a diminuição do TLG foi significativamente correlacionada com PFS para todas as três estratégias de quantificação.

Conclusão

Foi observada resposta metabólica Mixed em quase metade dos pacientes com avançada KRAS do tipo selvagem tratados com mCRC cetuximab. Se ≤ 5 lesões-alvo foram avaliados utilizando TLG benefício clínico foi previsto corretamente para todos os pacientes. Além disso, diminuição da TLG é significativamente correlacionada com a duração do PFS. Validação destes resultados preliminares promissores em uma coorte maior é actualmente em curso

Registro de Estudos

ClinicalTrials.gov NCT01691391

Citation:. Van Helden EJ, Hoekstra OS, Boellaard R, Roth C, Mulder ER, Verheul HMW, et ai. (2016) No início

18F-FDG PET /CT Avaliação mostra as respostas metabólicas ao heterogêneo Anti-EGFR tratamento em pacientes com câncer colorretal metastático. PLoS ONE 11 (5): e0155178. doi: 10.1371 /journal.pone.0155178

editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 01 de fevereiro de 2016; Aceito: 23 de abril de 2016; Publicado: 19 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 van Helden et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: Este trabalho foi financiado por uma concessão do KWF – Alpe d’Huez (2012-5565).. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. HV é membro do conselho consultivo do Erbitux (Merck). HV também recebeu honorários da Boehringer Ingelheim e Roche por seu trabalho de consultoria /assessoria. HV recebeu financiamento da investigação (fora deste trabalho) da Amgen, Vitromics Healthcare, Immunovo BV, Roche, Novartis. Isto não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. Os outros autores declaram que não há interesses concorrentes.

Introdução

mudanças iniciais no metabolismo da glicose definidos com

18F-fluorodeoxyglucose tomografia por emissão de pósitrons /tomografia computadorizada (

18F-FDG PET) é uma potencial ferramenta para diferenciar entre respondedores e não-respondedores cedo após o início do tratamento anti-cancro [1-5]. A vantagem de

18F-FDG PET em comparação com a avaliação das lesões tumorais anatómica é que as alterações na actividade metabólica pode ser avaliada logo após o início da terapêutica [4], considerando que a avaliação anatómica só pode ser realizada depois de 2-3 meses de tratamento.

a resolução completa visual de captação do radiofármaco é bastante simples e demonstrou ser um bom marcador prognóstico [6]. No entanto, com avaliação precoce de resposta, especialmente para o tratamento com agentes direcionados como cetuximab, pequenas mudanças em

captação de 18F-FDG são esperados, mesmo em doentes que respondem. Consequentemente, a comparabilidade dos critérios de aquisição, quantificação e de resposta são cruciais para a eficácia de

18F-FDG PET como marcador de resposta precoce. Os

critérios iniciais de resposta 18F-FDG PET [7] não especificam estratégias para pacientes com múltiplas lesões. Na prática clínica e em ensaios, a resposta ao tratamento é normalmente classificada em um nível paciente. Em 2009 Wahl et al. propôs a orientação PERCIST [8], em que a resposta é classificada usando a lesão com a maior captação do radiofármaco por ponto de tempo, levantando a hipótese de que esta lesão é prognóstico mais relevante. Outras estratégias são avaliar mudanças no

captação de 18F-FDG para a soma de todas as lesões, ou para a soma de ≤ 5 lesões (como em resposta Critérios de Avaliação Em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 para avaliação anatômica). A estratégia de quantificação das lesões múltiplas alvo pode ser crucial para pacientes com uma resposta heterogênea entre lesões tumorais. Além disso, a resposta metabólica misto e o efeito sobre a resposta de predição pode ser particularmente relevante para agentes segmentados, como resposta das lesões individuais pode ser correlacionada com a variação da expressão do alvo, ou a presença de uma mutação de indução de resistência entre lesões. Além disso, o tipo ideal de unidade de quantificação para a previsão de resposta, tais como valor de absorção padronizado para a massa corporal magra (SUL)

max, SUL

pico ou glicólise total da lesão (TLG), ainda não está claro.

avaliação de resposta precoce para pacientes com CCRm tratados com terapia anti-EGFR é clinicamente relevante uma vez que apenas metade dos pacientes terão benefício clínico [9-11]. Dado que não existem outros biomarcadores conhecidos, todos os pacientes com RAS do tipo selvagem CCRm receberá este tratamento até primeira avaliação TC após 2-3 meses (4-7 ciclos). Ao identificar os não-respondedores depois de apenas um ou dois ciclos, exposição a drogas ineficazes podem ser evitados e outras opções de tratamento pode ser considerado. Para o nosso conhecimento nenhum outro do que um relato de caso de dados metabólicos [12] têm sido publicados sobre avaliação da resposta precoce em pacientes tratados com monoterapia de anticorpos anti-EGFR.

O objetivo deste estudo piloto foi investigar resposta metabólica mista intrapacientes com base na avaliação de resposta precoce com

18F-FDG PET após 2 ciclos de cetuximab em monoterapia em pacientes com KRAS tipo selvagem mCRC. Além disso, o impacto da resposta metabólica mista em três estratégias de quantificação (a soma de todas as lesões-alvo, a soma de ≤ 5 lesões ea lesão metabolicamente mais ativo) com três métricas PET quantitativos (SUL

max, SUL

pico e TLG) foram avaliados. parâmetros metabólicos foram correlacionados com a avaliação padrão CT de acordo com v1.1 RECIST.

Pacientes e Métodos

Os pacientes

Os pacientes com unresectable KRAS do tipo selvagem mCRC que tinham sido tratados de acordo ao tratamento padrão (fluoropirimidinas, oxaliplatina e irinotecano) e foram candidatos a monoterapia anticorpo anti-EGFR foram elegíveis para este estudo de imagem PET com

89Zr-cetuximab [13] e

18F-FDG PET. Todos os critérios de entrada e de exclusão são apresentados na Tabela S1. Na hora de recrutamento de pacientes, as mutações RAS em KRAS exão 3 e 4 e as ARN exão 2, 3 e 4 não foram ainda identificados como biomarcadores para a resistência primária, portanto, só tipo selvagem KRAS exão 2 foi necessária para a inclusão. RAS adicional e BRAF (exão 15) mutações foram analisados ​​retrospectivamente. Os pacientes foram tratados duas vezes por semana com cetuximab 500mg /m

2. Este único centro, estudo de intervenção não randomizado duas etapas foi revisto e aprovado (d.d. 27-06-2011) pela Comissão de Ética da VU University Medical Center (VUmc) antes do estudo aberto para a inclusão. Todos os pacientes assinaram o consentimento informado antes de quaisquer atividades de estudo foram conduzidas. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga /intervenção são registrados (clinicaltrials.gov NCT01691391; dd 15-05-2012; S1 e S2 Arquivos)

18F-FDG PET /CT.

18F-FDG PET /CT da foram realizadas no início do estudo (dentro de duas semanas antes da primeira perfusão com cetuximab) e após quatro semanas de tratamento. Todos

18F-FDG PET foram realizados de acordo com a Associação Europeia de orientações Medicina Nuclear [14]. Resumidamente, os pacientes jejuaram 6 horas antes da injeção. Os pacientes foram injectados com 3 MBq /kg (± 10%)

18F-FDG. Depois de 60 min (± 5 min) uma varredura PET foi realizada a partir da base do crânio ao meio da coxa. A atividade residual na seringa foi medido e subtraído da dose injectada antes cálculos foram feitos.

Data-análise de todos

18F-FDG PET foi feito após todos os dados foram coletados e acompanhamento terminou (janeiro 2015). lesões-alvo foram definidos como lesões tumorais com um diâmetro mínimo de ≥ 2 cm de tomografia computadorizada, para minimizar o potencial efeito do volume parcial, e com uma captação acima atividade de fundo. A atividade de base foi calculada em tecido hepático saudável em um 3×3 cm Volume de Interesse (VOI) (usando a seguinte fórmula: (média de 1,5x SUL fígado) + (2 x SD média SUL fígado)) ou na aorta descendente em um 1×1 cm ISV (usando a seguinte fórmula: (2x média SUL aorta torácica descendente) + (2 x DP médio aorta SUL) em caso de metástases hepáticas de acordo com PERCIST [8] do tumor ISV foram criadas usando uma ferramenta de delimitação semi-automática que utilizado um 50. % valor padronizado captação (SUV)

limite máximo com correcção de fundo [15]. Se delineamento semi-automática não foi possível (principalmente devido ao tecido com alta absorção posicionadas junto a lesão-alvo), o VOI de foram criadas manualmente e encolhido para baixo, usando o mesmo 50% SUV

limite máximo com correcção de fundo

foram avaliados três unidades de quantificação:. SUL

de pico (derivado da actividade medida em 1 cm

3 esfera dentro do tumor VOI, colocado automaticamente para garantir que ele capturou a maior média de radioactividade), SUL

Max (definida como a voxel com a maioria da radioactividade no interior do tumor VOI), e TLG (definido como SUL

tempos médios tumor metabolicamente ativo o volume, em que este volume foi definida com um iso-contorno VOI de 50% do SUV

pico com correcção de fundo) [16]. A análise quantitativa das imagens de PET foi realizada utilizando três estratégias diferentes: 1. todas as lesões-alvo com um diâmetro mínimo de 2 cm, avaliadas separadamente (emparelhado para os 2 pontos de tempo) e somados, 2. a soma de ≤ 5 (≤ 2 por órgão) lesões alvo metabolicamente mais ativos por PET scan (como é sugerido no PERCIST como abordagem exploratória e, como é usado para alterações anatômicas acordo com a versão RECIST 1.1 [17]), 3. a única lesão mais metabolicamente ativo por PET scan (linha de base e on-tratamento da lesão alvo pode ser diferente, PERCIST cf).

Os dados metabólicos foram classificados de acordo com critérios pré-definidos de acordo com PERCIST tão completa resposta metabólica (CMR), resposta metabólica parcial (PMR, a redução SUL de ≥ 30% e ≥ 0,8 unidade; redução TLG de ≥ 45%), doença metabólica estável (SMD, alterações gama de 30% para SUL e gama de 45% para TLG) e doença metabólica progressiva (PMD, aumento de ≥ 30% SUL e ≥ 0,8 unidade; aumento TLG de ≥ 45%) [8]. A paciente foi classificado com a resposta metabólica misto se lesões (a partir de dados metabólicos emparelhados) dentro de um paciente foram classificados em diferentes categorias de resposta (por exemplo, CMR, PMR, SMD e PMD, como mencionado acima).

Uma vez que o objectivo de início avaliação da resposta é a diferenciação entre pacientes com e sem benefício clínico, os dados metabólica foi dicotomizada como resposta metabólica (redução de SUL com ≥ 30% e ≥ 0,8 unidade; redução TLG de ≥ 45%) e não-resposta metabólica (uma redução menor do que os limites mencionados anteriormente ou um aumento no

captação de 18F-FDG). Além disso, a sobrevivência livre de progressão (PFS) foi correlacionada com a variação percentual

captação de 18F-FDG por meio do coeficiente de correlação de Spearman, este teste foi realizado usando SPSS versão 22 (IBM Corp., Armonk, NY). Um valor p 0,05 foi considerado como significativamente relevante.

análise CT

Durante o tratamento com cetuximab, tomografia computadorizada de diagnóstico (TC) foram realizadas a cada 8 semanas até progressão da doença ou a descontinuação do tratamento. A resposta foi avaliada e classificada usando RECIST versão 1.1 como doença progressiva (DP), doença estável (SD), resposta parcial (PR) ou de uma resposta completa (CR) [17]. O benefício clínico é definida como SD, PR ou CR como melhor resposta ao tratamento. PFS é definido como o período que se inicia no primeiro tratamento até PD. No momento da publicação todos os pacientes tinham doença progressiva de acordo com RECIST. Um médico, cego para os dados

18F-FDG-PET, definiu as lesões alvo RECIST.

Além das medições RECIST, todas as lesões tumorais ≥ 2 cm foram medidos separadamente (emparelhado) para estudar a heterogeneidade em resposta e se correlacionam com alterações metabólicas. Essas alterações anatômicas para lesões únicas foram classificados usando os mesmos limites como em RECIST.

Resultados

Dentre 20 pacientes triados na VUmc, 10 não eram elegíveis (60% mutação KRAS, 30% não doença extra-hepática, 10% diminuíram participação) e os demais pacientes foram incluídos (Fig 1). O estudo foi aberto para inclusão até março de 2014, o acompanhamento terminou em Janeiro de 2015, todos os pacientes tinham doença progressiva na época. Não houve pacientes perdidos no seguimento. No momento da inclusão pacientes tinham uma idade média de 61 anos (com um intervalo de 50-73 anos), 60% eram do sexo masculino e a maioria dos pacientes tinha um adenocarcinoma do reto ou cólon sigmóide (S2 Tabela). Todos os pacientes eram KRAS (exão 2/3) do tipo selvagem, em metade dos pacientes mutações RAS adicionais foram testados e comprovados de tipo selvagem. Para os outros cinco pacientes, a qualidade do tecido do tumor não foi suficiente para a análise de mutação retrospectiva. Todos os pacientes foram testados para mutações em BRAF exão 15, apenas o número paciente 5 tinha esse prognóstico pobre mutação. Cinco pacientes apresentaram PD na primeira avaliação CT (após 8 semanas de tratamento), dois tiveram PR e três tinham SD de acordo com RECIST. PFS mediana foi de 8 semanas, com uma gama de 6-33 semanas (S2 tabela).

Devido ao movimento artefactos um paciente (# 1) foi excluído por análises quantitativas. Os demais pacientes tiveram 34 lesões alvo com um diâmetro de ≥ 2 cm e

captação de 18F-FDG acima do fundo, com um intervalo de 1 a 8 lesões alvo por paciente. A maioria das lesões alvo estavam localizados no fígado, glândulas supra-renais, pulmões ou linfonodos.

A radioactividade de fundo foi medida no fígado para três pacientes e para seis doentes com metástases hepáticas isto foi feito na aorta descendente. Três pacientes tinham ≥ 20% diferença na atividade de fundo entre a linha de base e no tratamento de PET. Um paciente teve um aumento da captação hepática de 21% (0,50 unidade), provavelmente devido a um desvio de protocolo consiste em um intervalo mais longo entre

administração 18F-FDG PET e digitalização no início do estudo. No entanto, este paciente tinha uma maior acumulação de

18F-FDG em lesões alvo no PET on-tratamento (ou seja PMD), concordante com a tomografia computadorizada primeira avaliação que mostrou PD. Dois pacientes tiveram uma diminuição de 25% (-0,60 e -0,63 unidade) em SUL

significa na atividade da aorta fundo. No entanto, no fígado saudável a diferença não ultrapassar o limite de 20%.

resposta metabólica Mixed

Para avaliar a resposta metabólica heterogêneo intrapacientes entre lesões tumorais, as mudanças no

captação de 18F-FDG após 4 semanas de tratamento (2 ciclos de cetuximab) e alterações anatómicas na primeira avaliação CT (após 8 semanas, ou seja, quatro ciclos de tratamento) foram comparados para todas as lesões alvo do tumor separadamente. Dos nove pacientes avaliados, sete tinham múltiplas lesões alvo. resposta metabólica mista intrapacientes foi observada em três dos sete pacientes quando captação tumoral foi expressa em TLG. A heterogeneidade foi mais pronunciada no paciente 2, com metabolicamente respondendo, lesões alvo estáveis ​​e progressivas. Além disso, alguma heterogeneidade em dados de TLG foi observada em pacientes 3 e 7 (Figura 2). Usando SUL

pico, resposta metabólica mista intrapacientes foi observada no paciente 2 e 3, para SUL

foi observada resposta mista max no paciente 2 e 7 (S1 e S2 Figs).

A tendência clara é perceptível entre as mudanças no

captação de 18F-FDG e mudança de tamanho. resposta metabólica mista intrapacientes é mais pronunciada no paciente 2; diferentes lesões dentro deste paciente são categorizados como PMR, SMD e PMD. Paciente 3 tem lesões em ambos os PMR e categorias SMD e paciente 7 têm lesões em ambas as categorias SMD e PMD. Em todos os pacientes observa-se menor heterogeneidade em alterações anatômicas

Alterações anatômicas em tomografia computadorizada de todas as lesões-alvo (lesões ósseas, sendo lesões não-mensuráveis, são excluídos) demonstraram heterogeneidade menor.; diferentes lesões de um paciente poderia ser categorizada como PR e SD ou como PD e SD, mas nunca ambas as lesões progressivas e responder no prazo de um paciente. Houve uma tendência fraca entre redução de

captação de 18F-FDG e que do tamanho da lesão tumoral (Fig 2). Todas as dez lesões tumorais que demonstram o crescimento anatômica na semana 8 tinham doença metabólica estável ou progressiva na semana 4. Cinco dos seis lesões tumorais com resposta parcial com base no tamanho anatômica teve resposta metabólica parcial. Para lesões anatomicamente estáveis ​​foram observados todos os três critérios de resposta metabólicos

avaliação da resposta antecipada:. A soma de todas as lesões-alvo

Na Figura 3A a variação percentual da soma de todas as lesões-alvo é retratado. dados metabólica é dicotomizado em respondedores metabólicas (diminuição de ≥ 30% SUL ou ≥ 45% TLG), ou não-respondedores metabólicas (aumento ou diminuição abaixo do limite de resposta), uma vez que isto resultou na melhor discriminação entre pacientes com e sem clínica beneficiar de acordo com RECIST. Expressando mudanças no

captação de 18F-FDG usando SUL

max e SUL

pico resultou em uma concordância de 89% com o benefício clínico (S3 Fig). No entanto, com TLG predição de resposta precoce é preciso para todos os pacientes.

O painel A ilustra variação percentual

captação de 18F-FDG para a soma de todas as lesões tumorais expressos em SUL

max, SUL

de pico e TLG. Pacientes sem benefício clínico (lado esquerdo) estão correctamente classificados como não-respondedores metabólicas. Se absorção é expressa em predição de resposta TLG foi preciso para todos os pacientes. Para SUL

max e SUL

pico paciente 3 que tiveram benefício clínico, foi miscategorised como metabólica non-responder. Painel 3B ilustra variação percentual

captação de 18F-FDG para a soma de ≤ 5 lesões (≤ 2 por órgão) por PET scan. categorias de resposta metabólicos são idênticos aos predição de resposta com base na soma de todas as lesões alvo. Painel 3C ilustra variação percentual

captação de 18F-FDG da lesão metabolicamente mais ativo por PET scan. Paciente 3 é miscategorised como não-respondedores metabólicas para todas as três unidades de quantificação.

Para além da correlação entre a resposta metabólica e benefício clínico, dados metabólicos da soma de todas as lesões alvo é comparado com a duração de PFS . Tal como ilustrado na figura 4A, existe uma correlação significativa (coeficiente de correlação de Spearman; R

S -0,94, p-valor 0,001) entre a redução percentual da soma de todas as lesões alvo expresso em TLG após 4 semanas e a duração do PFS. Também para ≤ 5 lesões e lesão metabolicamente mais ativo há uma correlação significativa (Fig 4B e 4C; R

s -0,82, p = 0,009 e R

s -0,84, p = 0,006, respectivamente )

Todos os pacientes com benefício clínico tem um 45% de diminuição na TLG. Notavelmente, não há uma correlação significativa entre a redução da TLG e uma PFS mais (R

s -0,94, valor-p 0,001). O painel B ilustra a variação percentual da soma de ≤ 5 lesões alvo expressos em TLG contra o PFS em semanas. Novamente, há uma correlação significativa entre

diminuição 18F-FDG e da duração do PFS (R

s -0,82, p = 0,009). O painel C ilustra a variação percentual da lesão metabolicamente mais ativo expressa em TLG contra o PFS em semanas (R

s -0,84, p = 0,006). Paciente número 3 foi erroneamente classificada como não-resposta (quadrado vermelho acima da linha pontilhada). No entanto, este paciente se encaixa a linha, com uma diminuição moderada na TLG ea uma curta PFS relativa

avaliação da resposta antecipada:. A soma de ≤ 5 lesões alvo

Na Figura 3B, a variação percentual da soma de ≤ 5 lesões (≤ 2 lesões por órgão) é descrito. Os pacientes 2, 3, 4 e 7 tiveram 5 lesões alvo. previsão de resposta precoce com base em lesões ≤ 5 alvo prestados categorias de respostas idênticas para todos os pacientes, em comparação com a previsão de resposta com base na soma de todas as lesões-alvo, para as três unidades de quantificação. Uma concordância de 100% com benefício clínico é alcançado quando

captação de 18F-FDG é expressa em TLG. Tal como acontece com previsão de resposta com base em todas as lesões, as mudanças no

18F-FDG com base em ≤ 5 lesões alvo demonstrou uma clara tendência entre

diminuição e duração da PFS (Fig 4B) 18F-FDG.

no início de avaliação de resposta: a lesão metabolicamente mais ativo (cf. PERCIST)

Três pacientes tiveram uma lesão alvo diferente em PET linha de base em relação ao PET no tratamento com a lesão metabolicamente mais ativo por ponto de tempo. A concordância entre PERCIST (usando SUL

pico) e categorias de respostas RECIST foi de 44% (Fig 5). No entanto, dicotomizada dados previu corretamente benefício clínico metabólica em 89% (Fig 3C), misclassifying paciente 3 como metabólica non-responder, com uma diminuição de 21% no SUL

pico. A lesão metabolicamente mais ativo por varredura expressa em SUL

max e TLG demonstrou uma distribuição idêntica como com SUL

pico (Fig 3C), novamente misclassifying paciente 3, com uma diminuição de 28% e 25% usando SUL

Max e TLG, respectivamente (todos os dados foram resumidos na S3 Tabela).

a comparação entre RECIST e PERCIST categorias. Os pacientes são agrupadas no eixo X com base em RECIST, com cores diferentes para indicar as categorias PERCIST. Sobre a mudança do eixo y em SUL

pico da linha de base e no tratamento

18F-FDG PET é demonstrada. A maioria dos pacientes que tinham PD com base na avaliação CT tinha SMD. Dos três pacientes que tiveram a doença estável prolongada, dois pacientes tiveram PMR e um paciente teve SMD. Ambos os pacientes com PR com base na avaliação CT teve PMR na avaliação da resposta precoce com

18F-FDG PET.

Discussão

Neste estudo foi observada resposta metabólica misto em três dos sete pacientes (43%) com múltiplas lesões alvo metastáticos, tratados com monoterapia com cetuximab. dados metabólicos dicotômicas de início de avaliação

18F-FDG PET /CT para a lesão metabolicamente mais ativo produziu uma concordância com o benefício clínico de 89% para todas as três unidades. A soma de todos ou ≤ 5 lesões tiveram uma concordância com o benefício clínico de 89% usando SUL

max ou SUL

de pico, e 100%, utilizando TLG. Além disso, a diminuição do TLG foi significativamente correlacionado com a PLD para todas as três estratégias de quantificação

Embora se saiba que a resposta metabólica misto à terapia (alvo) ocorre [2, 18]., A interpretação de uma biologia tumoral heterogénea permanece obscura. Semelhante ao nosso estudo, Hendlisz et al. relataram uma incidência elevada de resposta metabólica mista (68%) em pacientes com mCRC tratados com quimioterapia. Múltiplas lesões foram dicotomizadas em (predominantemente) resposta metabólica versus não-resposta (predominantemente) metabólica (não-resposta foi definida redução de 15% no SUV

max). Todos os não-respondedores metabólicos não tiveram resposta de acordo com RECIST [2], como é o caso no presente estudo. Além disso, Hendlisz et ai. avaliadas resposta metabólica mista e a influência sobre os dados de sobrevida em 79 pacientes com CCRm tratados com sorafenib e quimioterapia. A conclusão foi que os pacientes que têm apenas lesões responderam têm um PFS significativamente maior em comparação com pacientes com uma resposta heterogênea (p 0,001) [19], isto é, em concordância com nossos dados. Em contraste com o estudo de Hendlisz et al., Os pacientes são tratados com monoterapia com cetuximab. Heterogeneidade na resposta pode ser mais essencial para a monoterapia com um agente de alvo, uma vez que o benefício do tratamento pode ser correlacionada com a variação da expressão do alvo entre lesões ou a presença de uma mutação de indução de resistência. Para o nosso conhecimento nosso estudo é o primeiro a apresentar um relatório sobre a avaliação FDG para a monoterapia com um agente alvejado.

A estratégia quantitativa ideal para uma previsão de resposta exata

18F-FDG PET precoce é desconhecido. Na literatura, vários estudos pequenos sobre cedo foram publicados

18F-FDG PET avaliação da resposta para tratamentos de câncer. Infelizmente, a comparabilidade é pobre devido a diferenças nos métodos de quantificação [20-22], tipo de câncer [1; 23-25], tipo de terapia [19; 26; 27], linha de tratamento e de resultado primário [2; 6; 20 22; 24]. A orientação PERCIST é o primeiro a descrever um método comparável sistemática para avaliar doentes com múltiplas lesões tumorais, que se baseia na hipótese de que a lesão com a mais elevada captação do radiofármaco por ponto de tempo é de prognóstico mais relevante. No entanto, em caso de resposta metabólica mista, avaliando apenas a lesão metabolicamente mais ativo pode não representar fielmente toda a biologia do tumor. Além disso, publicações recentes demonstraram que a resposta metabólica precoce de acordo com as orientações PERCIST não pode optimamente prever a resposta de acordo com RECIST após 2 a 3 meses de terapia [6; 28; 29]

Uma estratégia alternativa quantitativa é a avaliação da. múltiplas lesões alvo. A soma de múltiplas lesões tumorais poderia uniformizar a possível heterogeneidade tumor. Embora este estudo descreve uma pequena coorte, foi observada uma concordância perfeita entre dicotomizada início

predição de resposta 18F-FDG com base em múltiplas lesões tumorais com captação expressa em TLG e benefício clínico. avaliação da resposta baseia-se na soma de todas as lesões alvo produziu os mesmos resultados que ≤ 5 lesões alvo, o que sugere que a avaliação 5 lesões não é necessária para a previsão resposta correta.

Para os três pacientes com resposta mista metabólica em nosso estudo, avaliação de resposta precoce com base na lesão metabolicamente mais ativo levou a uma previsão correta em dois pacientes, apenas o paciente 3 não foi correctamente classificado como respondente. Curiosamente, de todos os pacientes com benefício clínico, o paciente 3 apresentou o menor PFS de apenas 4 meses de doença estável. Pode-se questionar se esse paciente de fato beneficiado com cetuximab em monoterapia com apenas tendo a doença estável em uma tomografia computadorizada. Além disso, as mudanças no início

18F-FDG avaliação da resposta pode prever a duração do PFS com mais precisão (Fig 4) do que a resposta de acordo com RECIST para os pacientes tratados com agentes direcionados.

Este estudo demonstra que resposta precoce avaliação com

18F-FDG PET é um biomarcador promissor, especialmente se múltiplas lesões são avaliadas utilizando TLG, foi baseado em um pequeno grupo. Como resultado, as diferenças de predição de resposta entre os três estratégias diferentes foram baseados em observações feitas em um único paciente. Assim, é necessária a validação em um grande grupo. No estudo IMPACT-CRC, para o qual provisão paciente está actualmente em curso, a utilidade clínica da avaliação da resposta precoce com

18F-FDG PET e

89Zirconium rotulados cetuximab PET, para pacientes com mCRC tratados com cetuximab, serão avaliados (NCT02117466)

Finalmente, no que diz respeito às medidas comumente usadas semi-quantitativos PET (SUL

max, SUL

de pico e TLG):. SUL

max é menos suscetível para inter- variabilidade observador na definição ISV, mas mais sensível ao ruído de fundo, em que se baseia em somente um voxel [30]. Além disso, esta unidade não reflete a heterogeneidade metabólica dentro de uma lesão tumoral [31]. SUL

pico é menos suscetível para o ruído, uma vez que dispõe de 1 cm

3 da parte mais ativa do tumor VOI [32]. Ao contrário SUL, TLG não é normalizado por unidade de massa de tecido tumoral, mas inclui a mudança no volume do tumor metabólica [16; 28]. Consequentemente, TLG poderia refletir a biologia geral lesão tumoral com mais precisão em comparação com SUL

max ou SUL

pico. Uma limitação potencial da TLG é a dependência do operador para definir o volume do tumor metabolicamente ativo. No entanto, foi mostrado repetibilidade de TLG para ser aceitável [33]. Neste pequeno grupo, a captação de múltiplas lesões alvo expressos em TLG fato demonstrado uma melhor concordância com o benefício clínico em comparação com SUL

de pico e SUL

max.

Conclusão

Neste estudo piloto interlesional metabólica mista ocorreu em 43% de todos os pacientes com múltiplos tumor avaliável (KRAS tipo selvagem) lesões de câncer colo-retal, tratados com monoterapia com cetuximab. No início

predição de resposta 18F-FDG PET baseado em ≤ 5 lesões-alvo (2 ≤ por órgão) expresso em TLG resultou em um benefício clínico previu corretamente em todos os pacientes. Além disso, houve uma correlação significativa entre a diminuição da TLG e PFS. Validação destes resultados preliminares promissores em uma coorte maior de pacientes está actualmente em curso.

Informações de Apoio

S1 Fig. variação percentual no tamanho do tumor versus mudança em

captação de 18F-FDG (SUL

pico) por lesão tumoral

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s001

(TIF)

S2 FIG. variação percentual no tamanho do tumor versus mudança em

captação de 18F-FDG (SUL

max) por lesão tumoral

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s002

(TIF)

S3 FIG. A soma de todas as lesões-alvo (SUL

pico)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s003

(TIF)

S1 Arquivo. Julgamento Protocolo de Estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s004

(PDF)

S2 Arquivo. . TREND Declaração Checklist

doi: 10.1371 /journal.pone.0155178.s005

(PDF)

S1 Table. Dentro e exclusão Critérios

doi: 10.1371. /Journal.pone.0155178.s006

(DOCX)

S2 tabela. As características dos pacientes

doi: 10.1371. /Journal.pone.0155178.s007

(DOCX)

S3 Tabela. Os dados quantitativos

doi: 10.1371. /journal.pone.0155178.s008

(DOCX)