Abstract
Fundo
Alterações no consumo de glicose e da atividade de biossíntese de aminoácidos, lipídios e nucleotídeos são as alterações metabólicas para sustentar a proliferação celular em células cancerosas. provas irrevogável deste fato é o efeito Warburg, que estabelece que as células cancerosas prefere glicólise mais de fosforilação oxidativa para gerar ATP. ação reguladora sobre enzimas metabólicas abriu uma nova janela para a concepção de tratamentos mais eficazes anti-câncer. Esta empresa não é trivial e o desenvolvimento de modelos computacionais que contribuem para a identificação de enzimas potenciais para quebrar a robustez das células cancerosas é uma prioridade.
Metodologia /Principais Achados
Este trabalho apresenta uma constraint- modelagem de base das vias metabólicas mais experimentalmente estudados de apoio células cancerosas:
glicólise
,
ciclo TCA
,
pentose fosfato
,
glutaminolysis e fosforilação oxidativa
. Para avaliar as suas capacidades preditivas, um estudo de cinética de crescimento para o
Hela
linhas celulares foi realizada e qualitativamente comparação com
in silico
previsões. Além disso, com base em critérios de cálculo puras, concluiu-se que um conjunto de enzimas (tais como
lactato desidrogenase
e
piruvato desidrogenase
) desempenhar um papel fulcral no crescimento de células cancerígenas, as conclusões apoiado por um experimental contraparte.
Conclusões /Significado
Alterações na atividade metabólica são cruciais para iniciar e manter fenótipo câncer. Neste trabalho, foram analisadas as capacidades fenótipo surgiu a partir de uma rede metabólica construída conformado pelas vias mais experimentalmente estudados sustentar o crescimento de células cancerígenas. Notavelmente,
in silico
modelo foi capaz de se assemelham às condições fisiológicas em células cancerosas e identificados com sucesso algumas enzimas actualmente estudados por seu efeito terapêutico. No geral, nós fornecemos evidências de que a modelagem baseada em restrição constitui uma plataforma computacional promissora para: 1) integrar a tecnologia de alto rendimento e estabelecer um crosstalk entre a validação experimental e
in silico
previsão no fenótipo da célula cancerosa; 2) explorar o mecanismo metabólico fundamental que confere robustez no câncer; e 3) sugerem novos alvos metabólicos para tratamentos anticancerígenos. Todas estas questões sendo central para explorar o metabolismo das células do câncer de uma perspectiva de biologia de sistemas
Citation:. Resendis-Antonio O, Checa A, Encarnación S (2010) Modelagem Núcleo Metabolism nas células cancerosas: Levantamento do Topology Subjacente à Warburg Efeito. PLoS ONE 5 (8): e12383. doi: 10.1371 /journal.pone.0012383
editor: Raya Khanin, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 17 Março, 2010; Aceito: 29 de julho de 2010; Publicação: 25 de agosto de 2010
Direitos de autor: © 2010 Resendis-Antonio et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi parcialmente financiado pelo Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia (CONACyT-México: concessão 83.461) e Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación e Innovación Tecnológica-Universidad Nacional Autonoma de Mexico (PAPIIT: conceder IN203809-3). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
nos últimos anos temos assistido a avanços significativos para a identificação e compreensão do papel que os genes individuais têm na gênese, desenvolvimento e progressão de câncer [1]. No entanto, apesar dos avanços significativos em ciências genômicas na identificação de oncogenes e supressores tumorais, uma explicação sistemática de como esses genes desregular a função normal dos circuitos genéticos e como seu controle pode ser usado para projetar drogas eficazes contra o cancro continua a ser um grande desafio na biologia de sistemas [2], [3], [4], [5], [6].
em conjunto com este ponto de vista molecular do câncer, estudos detalhados de monitorização das alterações metabólicas em células são um caminho promissor para a compreensão e proliferação de células de controlo em células cancerosas [2], [7], [8]. Por exemplo, os pesquisadores têm estudado extensivamente o mitocondrial
p53
capacidade do supressor de tumor para acionar
reparo do DNA
, parada do ciclo celular e apoptose, mas, recentemente,
‘s capacidade de p53
para influenciar respiração e metabolismo de energia têm sido elucidados [9], [10]. Da mesma forma, efeito melhorado na glicólise, lactato (
lac
) produção e controle da oxidação de ácidos graxos originada pela
hipóxia fatores induzíveis (HIF) Comprar e
LKB1
supressor de tumor são claras exemplos que ligam genes expressão, metabolismo e fenótipo câncer [3].
neste esquema contextual, o desenvolvimento de procedimentos computacionais capazes de levantamento das respostas fisiológicas em células cancerosas em termos de sua topologia metabólica e informação genética constitui uma estratégia atraente para a compreensão, caracterização, concepção e melhorar a eficácia dos medicamentos contra o câncer [11]. Neste trabalho apresentamos uma análise baseada em restrições de uma rede metabólica integrada por um núcleo de vias metabólicas participar no crescimento de células de câncer:
glicólise
,
ciclo TCA
,
percursos das pentoses (PPP) e fosforilação oxidativa
. -Restrição baseado modelação tem provado ser um paradigma bem sucedido na biologia de sistemas para descrever e explorar as capacidades de fenótipo para uma variedade de organismos, com base nas suas sequências genómicas específicas e topologia metabólica [11], [12], [13], [14] [15],
objetivo central deste trabalho é duplo:. 1) a construção de um modelo de simulação de metabolismos que serve como um auxiliar estrutura computacional para descrever e compreender o comportamento fisiológico nas células cancerosas; e 2) a identificação de alvos potenciais metabólicas para induzir um fenótipo reduzida sobre o crescimento de células de cancro. Para avaliar qualitativamente a
in silico
resultados obtidos a partir de nossa reconstrução metabólica com aqueles observados experimentalmente, realizamos um estudo da cinética de crescimento para
Hela
linha celular. Além disso, com base em critérios computacionais identificamos algumas enzimas com uma influência relevante sobre o crescimento celular e comparou-os com aqueles considerados como potenciais alvos terapêuticos na literatura.
No geral, nós fornecemos evidências de que a modelagem baseada em restrição pode ser usado como uma plataforma para desvendar o mecanismo bioquímico subjacente crescimento de células cancerosas e potencialmente contribuir para a elaboração de estratégias para tratamentos clínicos no cancro.
resultados
Núcleo Metabolismo em células cancerosas
desde a observação pioneiro que glicólise aeróbica em câncer [7] é preferível ao
fosforilação oxidativa
como um mecanismo para gerar
ATP
a partir da glicose, numerosos experimentos têm apoiado e ampliado o papel significativo que metabolismos ter sobre transformação, a proliferação, a angiogénese e metástase do cancro em [16], [17], [18]. Assim, a digitalização de tumores humanos com
tomografia por emissão de positrões
(
PET) [17] verificou que uma alta taxa de absorção de glicose constitui um marco nas células cancerosas, presumivelmente necessário para conferir vantagens adaptativas quando que enfrentam ambientes ácidos e de hipoxia [19].
à luz destas observações, uma explicação de por que a produção de energia baseia-se em
glicólise
em vez de no caminho mais eficaz impulsionado pela
fosforilação oxidativa
em
mitocôndrias
[2], [16] exige modelos computacionais capazes de levar em conta não só ambas as vias, mas uma rede metabólica robusta contendo a sua interconectividade metabólica.
tendo em mente esta visão sistêmica, construímos uma rede metabólica com essas vias metabólicas que têm um papel fundamental no crescimento de células cancerígenas:
glicólise
,
ciclo TCA
,
pentoses fosfato
,
glutaminolysis e fosforilação oxidativa
[3], [16]. De acordo com protocolos de reconstrução, a rede foi baseada no conhecimento publicados sobre o metabolismo das células cancerosas, termodinâmica e informações básicas compartimentalização associados a cada reacção metabólica no interior da célula, ver Tabela S1. Assim, por exemplo, estudos sobre a
C
13 RMN
espectroscopia demonstraram que glutaminolysis constitui uma via metabólica activa, em linhas de células de glioblastoma humano [8], e, consequentemente, uma procura de reacção
α- cetoglutarato
representando um composto intermediário ao longo da conversão de glutamina em lactato foi incluído na reconstrução. Além disso, a reconstrução foi completada por reações de transporte para se parecer com as condições fisiológicas prevalecentes nas células cancerosas, particularmente aqueles associados com
glucose
consumo,
lactato
produção e
condições de hipoxia
,
ver Tabela S1
. No geral, a reconstrução integra 66 metabólitos participantes em 80 reações metabólicas que representam
glicólise
,
pentose fosfato
,
ciclo TCA
,
fosforilação oxidativa Comprar e
glutaminolysis
, bem como reações de transporte de metabólitos essenciais para a proliferação celular,
oxigênio
,
hidrogénio
,
dióxido de carbono
e
água
, consulte a Tabela S1 no material suplementar.
Figura 1