Abstract

Como tumores superar seu suprimento de sangue e tornar-se o oxigênio privados, eles mudar para menos energeticamente eficiente, mas independente de oxigênio metabolismo da glicose anaeróbia. No entanto, as células cancerosas manter fenótipo glicolítica mesmo nas áreas de suprimento de oxigênio suficiente (efeito Warburg). Postula-se que a vantagem competitiva que as células glicolíticas superar células aeróbicas é conseguido através da secreção de ácido láctico, que é um subproduto da glicólise. Ela cria microambiente acídico em torno do tumor que podem ser tóxicos para células somáticas normais. Essa interação pode ser visto como dilema do prisioneiro: do ponto de vista dos retornos metabólicos, é melhor para células de cooperar e se tornarem melhores concorrentes, mas nem célula tem um incentivo para alterar unilateralmente a sua estratégia metabólica. Neste documento uma nova técnica matemática, o que permite reduzir de um sistema de outra forma infinitamente dimensional para baixo dimensionalidade, é utilizado para demonstrar que a alteração do ambiente pode tomar as células fora de este equilíbrio e que é a cooperação que pode, de facto, a vantagem de a população de células cometer suicídio evolutivo

Citation:. Kareva I Dilemma (2011) do prisioneiro em Câncer Metabolism. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10.1371 /journal.pone.0028576

editor: Gonzalo G. de Polavieja, Universidade Estadual do Arizona, Estados Unidos da América

Recebido: 19 de julho de 2011; Aceito: 10 de novembro de 2011; Publicação: 14 de dezembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Irina Kareva. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiado por subsídios da National Science Foundation (NSF – Grant DMS – 0.502.349), a Agência de Segurança Nacional (NSA – Grant H98230-06-1-0097), o T. Sloan Foundation Alfred e do Gabinete do Reitor do Arizona Universidade Estadual. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:.. O autor declarou que não existem interesses conflitantes

Introdução

O cancro pode ser visto como um processo evolucionário de longo prazo de um pessoa. Mesmo nos casos de danos ao DNA mais grave, como foi experimentado pelos sobreviventes da bomba atômica em Hiroshima e Nagasaki, não é até as 50 s que se pode observar drasticamente aumento da incidência de câncer [1]. As células danificadas, o que quer propriedades que pode ter adquirido, precisa para sobreviver e proliferar no tecido, competindo com células somáticas para o espaço e nutrientes.

Como os aumentos de tumor primário de tamanho, as células superar seu suprimento de sangue, assim, também perder o acesso ao oxigênio. Isto conduz a células em áreas hipóxicas de comutação do metabolismo aeróbico para a glicólise, um modo de metabolismo da glicose que é menos energeticamente eficiente, dando origem a 2 ATP em vez de cerca de 30, mas que é mais rápido e, mais importante ainda, sem restrições por oxigénio. No entanto, as células tumorais continuam frequentemente metabolizar carbono glycolytically mesmo nas áreas de suprimento de oxigênio suficiente [2] – [4]. Isto tornou-se conhecido como efeito Warburg, em homenagem a um bioquímico alemão Otto Warburg, que foi o primeiro a observá-lo mais de cinquenta anos atrás [5]. Esta escolha da estratégia metabólica não vem da perda de função das mitocôndrias – verificou-se que a grande maioria das células tumorais têm mitocôndrias completamente funcionais [6], e os danos que pode estar ocorrendo é reversível [7]

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do ponto de vista da selecção natural, foi levantada a hipótese de que, embora a glicólise é energeticamente ineficazes ácido, láctico que é segregada como subproduto se torna tóxico para os tecidos normais, tornando assim as células glicolíticas melhores concorrentes a um custo de sendo os consumidores eficientes [8], [9]. No entanto, uma única célula não é susceptível de produzir ácido láctico suficiente para causar mudanças significativas em seu microambiente, ou seja, ele não pode fornecer “bens públicos” o suficiente para beneficiar a todos [10]. A população do núcleo de células glicolíticas precisa ser grande o suficiente para ganhar essa vantagem competitiva. Aqui proposto é uma abordagem jogo-teórico para abordar a questão de como poderia surgir de tal população.

A teoria dos jogos na célula metabolismo

Como vantajosa como a glicólise pode ser a de células cancerosas, como um grupo, uma célula glicolítica não é suficiente para gerar ácido láctico suficiente para se tornar um competidor bem sucedido. células suficientes precisa escolher esta estratégia metabólica para que o grupo como um todo para receber a vantagem competitiva. No entanto, não é de interesse de cada célula individual de metabolizar glycolytically carbono se todas as outras células que metabolizam aerobicamente. Não seria secretam ácido láctico suficiente para competir com sucesso com eles e, ao mesmo tempo, ele iria ficar quase 15 vezes menos energia.

Neste contexto, o problema torna-se uma versão do dilema multi-player do prisioneiro. Há duas estratégias metabólicas: aeróbios, que produz 30 ATP por glucose e ácido láctico, e glicolítico, o que produz glucose por ATP 2, mas produz um pouco de ácido láctico. A quantidade de ácido láctico gerado por apenas uma célula glicolítica é insignificante para causar qualquer dano a células somáticas. O ácido láctico secretado por várias células é suficiente para deslocar retornos energéticos, o que pode em parte ser devido a não apenas diminuir em concorrência, mas também ao facto de reservas intracelulares de nutrientes das células podem ser reciclados e, portanto, utilizada pelas células vizinhas [11 ], [12]. Para ilustração atualmente assumir 2 jogadores, mas, de facto, muitos mais teriam de cooperar para obter este efeito “bens públicos” [10]. Isto torna-se um jogo de dilema do prisioneiro se o retorno para ambas as células é maior quando ambos escolher a estratégia glicolítico, ou seja, se [30 ATP 2 + toxicidade + redução da concorrência]. Neste caso, o equilíbrio aeróbica-aeróbica é, de facto, um equilíbrio estável deste jogo, ou seja, nenhuma célula tem um incentivo para alterar unilateralmente a sua estratégia metabólica [13], [14]. Assim, do ponto de vista da actividade metabólica, pode-se argumentar que as células aeróbias são, de facto, a um estado evolutivamente constante [15], e de modo que o tecido não pode ser “invadido” por clones glicolíticas.

No entanto, “invasões glicolíticas” acontecem como as células Warburg migrar para fora do tumor primário para o novo ambiente composto principalmente de células aeróbicas, onde, teoricamente, deveria ter nenhuma vantagem em persistir para metabolizar a glicose glycolytically. Uma explicação para este efeito pode ser que eles de fato migrar para fora em grupos grandes o suficiente para gerar ácido lático o suficiente para que todos possam receber suficiente “bens públicos” benefício.

Outro (talvez complementar) explicação vem da ecologia invasão, e, particularmente, do trabalho de David Tilman, que argumentou que as invasões de espécies exóticas são amplamente facilitada quando há excesso de recursos disponíveis no habitat alvo para os invasores para utilizar [16], [17]. No caso de células aeróbias e glicolíticas, se há recursos suficientes no meio em que a célula migra para, em seguida, uma célula glycolytic já não terá de se preocupar com sua ineficiência metabólica. Isso é, do ponto de vista da estratégia de retornos de cada metabólica, se o ambiente, no qual os jogadores interagir, alterações suficientemente, invasão glicolítica torna-se possível.

Para testar esta hipótese, é proposto um modelo matemático. A alteração na composição da população de células que diferem pela sua escolha da estratégia metabólica (glicólise vs fosforilação oxidativa) em resposta ao aumento do afluxo de carbono é controlada usando um sistema de equações diferenciais ordinárias. No modelo, o crescimento de células aeróbias é limitado tanto pela carbono e de oxigénio, enquanto que as células glicolíticas são restringidos apenas por carbono. são avaliados os efeitos de mudanças na disponibilidade de oxigênio, as taxas de captação de glicose, as taxas de morte celular natural, taxas de crescimento de células, bem como a composição inicial da população de células.

Materiais e Métodos

Modelo Descrição

Suponha-se que cada célula é caracterizado por um valor de parâmetro, que representa a percentagem de carbono total que é utilizada em condições aeróbias, deixando, assim, de forma eficaz proporção de carbono total para consumo através da glicólise; em seguida, indica um conjunto de todas as células que são caracterizadas por um valor de parâmetro fixo hereditárias. O tamanho da população total é então tomado como sendo Se o número de valores possíveis de é finita e se for infinita

A glicólise é metabolicamente menos eficiente e é limitada apenas pelo fornecimento de glucose, denotada por.; metabolismo aeróbico é mais eficiente, mas é limitada tanto pela disponibilidade de carbono e pelo fornecimento de oxigênio, o que se explica com o parâmetro. Cada célula é assim caracterizado pelo seu próprio valor intrínseco, permitindo modelar heterogeneidade da população no que diz respeito à estratégia metabólica

Existem dois tipos de carbono que são tidos em conta no modelo:. Carbono extracelular e carbono intracelular. de carbono extracelular é reabastecido no microambiente tecido através de influxo arterial e também é reciclado a partir de lojas intracelulares de células que morreram [11], [12]. É consumida pelas células, tornando-se carbono intracelular, com base em diferenças na concentração de entre e. Células diferentes podem consumir de carbono em taxas diferentes: células glicolíticas obter menos energia por uma molécula de glicose, mas a sua taxa de absorção de carbono é muito maior devido à sobre-regulação dos transportadores de glicose na membrana da célula [18]. Este é contabilizado pelo parâmetro. O carbono extracelular consumida é então metabolizado pelas células; a maior eficiência do metabolismo em células aeróbicas é contabilizado pelo parâmetro.

Tendo em conta todos estes pressupostos, o modelo se torna Sistema (1)

Uma derivação modelo detalhado é dado no Apêndice S1. O resumo e uma descrição de todos os parâmetros é dada na Tabela 1, ea visão geral do mecanismo proposto é apresentado na Figura 1.

Cada clone de células tenta maximizar a sua aptidão, metabolizando a glicose quer aerobicamente ou glycolytically. Dependendo da composição inicial população, sobre as taxas de crescimento e morte intrínsecos, e a quantidade de carbono disponíveis, os clones são seleccionados dependendo de qual a estratégia metabólica maximiza a sua taxa de crescimento global por célula, reflectido por meio do valor de. As posições relativas das duas curvas de crescimento no que diz respeito à disponibilidade de recursos são mostrados na Figura 2.

As taxas de crescimento aeróbio (, linha azul sólido) e glicolítica (, linhas a tracejado) clones de células são comparados para diferentes estados iniciais de o microambiente (quantidade de recursos e a quantidade de oxigénio e as taxas de crescimento intrínsecas relativa diferente e. pode-se ver que diferentes tipos de clones têm maior aptidão relativamente uns aos outros, dependendo de carbono () e disponibilidade de oxigénio () e os valores de parâmetros intrínsecos e.

heterogeneidade da população Modeling

Em uma população heterogênea, em que cada célula é caracterizada pelo seu próprio valor do parâmetro, o número médio de clones glicolíticas é uma variável dinâmica que pode mudar ao longo do tempo . Portanto, a composição de uma população heterogénea de células, também vai mudar, como resultado da dinâmica de outras variáveis ​​e serão diferentes, dependendo das condições iniciais, os valores dos parâmetros, bem como a distribuição inicial dos clones na população. (Nota: na formulação de corrente, do sistema (1) é um sistema infinitamente-dimensional de ODEs No entanto, ela pode ser reduzida para um sistema de um número finito-dimensional de equações através da adição de duas equações Keystone Os detalhes da transformação são descritos em.. Apêndice S2; outras referências sobre o método pode ser encontrada em [19])

Sistema (1) foi resolvida numericamente em Matlab R2010a de tal forma a avaliar, a forma como a composição da população, rastreados através, mudanças ao longo do tempo em resposta à crescente influxo de carbono extracelular, conseguida através de aumento sistemático do parâmetro (entrada externa de carbono). As mudanças no em ambientes ricos em carbono também foram avaliadas com relação a mudanças nos níveis de oxigênio (parâmetro), as taxas de captação de glicose (mudança de relacionamento entre os parâmetros e), as taxas de crescimento (e) e as taxas de mortalidade naturais (parâmetros).

resultados

a distribuição inicial dos clones na população foi feita para ser truncado exponencial com o parâmetro restringida ao intervalo de, e em direcção inclinada, isto é, de tal forma que a grande maioria das células na população inicial são aeróbicas. Isto é para ter em conta as diferenças no acesso ao oxigênio e nutrientes, como resultado de pequenas variações na distância dos vasos sanguíneos. As condições iniciais e valores dos parâmetros utilizados para calcular soluções numéricas são resumidos na Tabela 2, salvo indicação em contrário.

Os resultados de todos os cálculos são apresentados usando quatro tipos de gráficos. O primeiro tipo de gráfico que ilustra as alterações na proporção de células glicolíticas na população ao longo do tempo sob a variação dos parâmetros que representam as propriedades intrínsecas das células (proliferação, morte, taxas de absorção de recursos, etc.). No segundo tipo de gráfico, influxo de carbono externa é variada e o valor de é gravado em como os valores dos parâmetros intrínsecos são variados. Isto é feito para medir uniformemente os efeitos das mudanças nos fatores externos (disponibilidade de nutrientes) na expansão glycolytic; ponto de tempo é escolhido arbitrariamente. O terceiro tipo de gráfico é uma representação 3-dimensional de como as mudanças ao longo do tempo sob diferentes valores de. Por fim, o quarto tipo de gráfico que ilustra a alteração na distribuição de clones no que respeita à escolha estratégia, ao longo do tempo.

foram avaliadas em primeiro lugar os efeitos de alterações nas taxas de crescimento intrínsecas (ver Figura 3). Pode-se observar que, embora, naturalmente, as taxas de crescimento mais elevadas de células anaeróbicas serão sempre conduzir ao aumento da proporção de células glicolíticas na população (Figura 3a), os aumentos nas taxas de fluxo de carbono externa acelerar este processo dramaticamente (Figura 3b-d) .

(a) Alterações no número médio de células glicolíticas ao longo do tempo para, (b) a de variou de 5 a 600, avaliados para (c) as alterações ao longo do tempo com respeito a diferenças na para (d ) Altera ao longo do tempo com respeito a diferenças de para.

os efeitos da disponibilidade de oxigênio, representaram com o parâmetro, foram avaliados na Figura 4, e, em particular, a questão de saber se a privação de oxigênio terá mais ou menos efeito sobre a expansão glycolytic de aumento do afluxo de carbono. Como antecipado, resultou em menor crescimento mais rápido das células glicolíticas (Figura 4A). No entanto, os aumentos no fluxo de carbono resultou em quase tanto de expansão glicolítica tal como foi causada pela privação de oxigénio (Figura 4b-d), o que sugere que sob condições favoráveis ​​nutricionalmente benefícios da glicólise, de facto, superiores aos seus inconvenientes.

( a) as alterações no número médio de células glicolíticas ao longo do tempo para (b) a de variou de 5 a 600, avaliados para (c) as alterações ao longo do tempo com relação às diferenças na para (d) mudanças nos ao longo do tempo, com respeito às diferenças para.

em seguida, foram avaliados os efeitos de alterações de taxas de morte celular natural. Curiosamente, diminuindo o valor do parâmetro realmente abrandou expansão glicolítica (Figura 5). Isto é, menores taxas de mortalidade são, de facto, menos vantajoso para as células glicolíticas, nesta fase de desenvolvimento do tumor. Este efeito pode ser devido ao fato de que as taxas de mortalidade mais elevadas de células implica a renovação celular mais elevado no seio da população, portanto, realmente acelerar o processo seletivo. as taxas de mortalidade mais baixa na contrário causar um atraso na progressão do processo evolucionário.

(a) Alteração no número médio de células ao longo do tempo para glicolíticas (b) pelo para variou de 5 a 600, avaliada por (c) As alterações ao longo do tempo com relação às diferenças na para (d) mudanças nos ao longo do tempo com respeito a diferenças de para.

foram avaliados os efeitos das diferenças nas taxas de absorção de nutrientes, uma vez que as células cancerosas foram observados para consumir carbono extracelular muito mais rapidamente do que as células aeróbias, com taxas de absorção entre os dois tipos diferentes tanto quanto 10-20 vezes [18]. A questão aqui é se a regulação positiva dos transportadores de glicose seria suficiente para dar células cancerosas significativamente maior vantagem seletiva, tudo o resto é igual. Pode-se observar na Figura 6 que, mesmo aumento de trinta vezes nas taxas de captação de glucose pelas células glicolíticas não faz muita diferença em termos de quando vai ocorrer exactamente o rápido aumento na média de. No entanto, ele faz aumentar o valor máximo que é alcançado em concentrações mais elevadas de glicose. Isto sugere que a regulação positiva dos transportadores de glicose em células glicolíticas é uma adaptação ao invés da força motriz por trás efeito Warburg, e, portanto, terapias enfocadas transportadores de glicose, provavelmente, não seria muito eficaz.

(a) Mudanças no número médio de células glicolíticas ao longo do tempo para, (observe a escala no eixo y) (b) a de variou de 5 a 600, avaliados para (note a escala no eixo y) (c) as alterações ao longo do tempo com respeito a diferenças na para , (d) mudanças nos ao longo do tempo com respeito a diferenças de para.

Modelagem suicídio evolutivo

até agora temos vindo a apostar apenas na questão de saber se o aumento da disponibilidade de nutrientes pode, de facto, permitem que a população de células a expandir glicolíticas apesar da ineficiência metabólica da glicólise. Agora, gostaríamos de considerar um caso em que o aumento do número de células na população glicolíticas, produz ácido láctico suficiente para ser tóxico para as células aeróbicas. Isto pode ser explicado pela adição de um prazo de morte extra para a equação que descreve a dinâmica da população de células, bem como um termo influxo adicional na equação para as alterações na concentração de carbono extracelular, representando de carbono que é reciclado através da célula morte. Na Figura 7 pode-se ver que, sob dadas valores de parâmetros, a população aumenta inicialmente em tamanho, mas, como a proporção de células atinge glicolíticas, a toxicidade a partir de ácido láctico torna-se mais elevado do que as taxas de crescimento celular. Isso pode ser interpretado como as células que cometem suicídio evolutiva por ser concorrentes excessivamente eficientes.

Trajetórias retratam (a) as alterações no valor médio de células glicolíticas na população (b) de carbono extracelulares, (c) de carbono intracelular , (d) tamanho da população total ao longo do tempo e (e) a distribuição de clones de células mudando ao longo do tempo.

Discussão

do ponto de vista da teoria dos jogos, as células tumorais são jogar um jogo de dilema do prisioneiro ambos com células somáticas e uns com os outros. Se não há limitações na disponibilidade de oxigênio, ou seja, sem uma forte pressão para escolher um estratégia metabólica sobre o outro, então as recompensas para as células aeróbias e glicolíticas são medidos em termos de eficiência do metabolismo (obtenção de mais energia per mesma quantidade de glicose) e capacidade competitiva (criando um microambiente que vai ser tóxico para os concorrentes). -Lo duas células estão jogando o jogo do dilema do prisioneiro, em seguida, pode-se ver usando o metabolismo aeróbico como “desertar” e glycolytic como “cooperar” – as células terá a vantagem competitiva apenas se um número suficiente deles cooperar. No entanto, o equilíbrio estável para o jogo do dilema do prisioneiro é para ambos os jogadores para o defeito, ou seja, para todas as células a usar o metabolismo aeróbico.

Neste caso específico, não se pode alterar recompensas intrínsecas para os jogadores, ou seja, o quantidade de ATP que cada célula recebe quando se metaboliza glicose aerobicamente ou glycolytically. No entanto, pode-se alterar o ambiente no qual eles interagem de modo a minimizar as desvantagens do uso da estratégia de “cooperação”. Um tal maneira é fornecer recursos suficientes para as células anaeróbicas para não ser retidas pela ineficiência da glicólise.

A fim de investigar se o aumento da quantidade de nutrientes disponíveis podem na verdade empurrar as células fora do estábulo equilíbrio, propõe-se um modelo matemático para controlar a mudança na composição de uma população heterogénea parametricamente em relação à escolha da estratégia metabólica, ou seja, o metabolismo aeróbio ou glicolítica. O modelo é um sistema tridimensional de equações diferenciais ordinárias com base num modelo matemático de um sistema de quimiostato [20]. Há três variáveis ​​de estado que estão sendo mantidos a par de: concentração de carbono extracelular, que é constantemente reabastecido de alguma fonte externa e é consumido com base na diferença das concentrações de concentrações extras e intracelulares; concentração de carbono intracelular, que é metabolizada de forma mais eficiente em células aeróbicas; e uma população de células heterogénea composta de células aeróbias e glicolíticas. O crescimento de células aeróbias é modelada de tal forma que de ser constrangido por carbono e disponibilidade de oxigénio. O crescimento de células glicolíticas é restringida unicamente por carbono. paramétrico heterogeneidade no sistema é capturado por assumindo que cada clone de célula é caracterizado por um valor de parâmetro intrínseco, o qual pode variar de 0 a 1. A distribuição inicial dos clones de células é assumida para ser truncado exponencial no intervalo, desviada para tal que uma grande maioria dos clones na população de células iniciais são aeróbia. A alteração na composição da população é rastreado através da alteração do valor médio do parâmetro, que nesta formulação torna-se uma função de tempo e, assim, mudanças como o sistema evolui.

através de computação numérica de soluções pode-se observar que aumento do afluxo de carbono extracelular, de fato, causar mudanças dramáticas na composição da população de células ao longo do tempo (Matlab código está disponível mediante solicitação). No entanto, a fim de ver qualquer mudança na composição da população de células, as células glicolíticas tinha a ter taxas de crescimento mais elevadas, mesmo se apenas ligeiramente. Isto sugere que, embora o aumento da disponibilidade de nutrientes não podem induzir o interruptor glycolytic, ele pode acelerar a progressão da doença. Diminuições na disponibilidade de oxigênio no ambiente limitado em nutrientes causada tanto de uma expansão glycolytic assim como um aumento dramático na entrada externa de carbono em condições de normóxia (Figura 4). também demonstrou-se que as taxas de mortalidade mais baixas realmente abrandou a progressão do tumor, nesta fase do tumorig�ese por causa de taxas de rotatividade de células mais lentas; aumentos nas taxas de mortalidade causada um aumento dramático na taxa de expansão glicolítico devido ao aumento de volume de células (Figura 5), ​​o que sugere que as terapias citotóxicas seriam, de facto, acelerar a progressão do cancro. Finalmente, foram avaliados os efeitos das diferenças nas taxas de captação de recursos, revelando que aumenta ainda 30 vezes nas taxas de absorção de carbono por clones glicolíticas não têm quase tanto efeito sobre a taxa de expansão glycolytic assim como aumentos de fluxo de nutrientes externo.

os dois jogos

Ficar dentro do equilíbrio aeróbica-aeróbica de dilema do prisioneiro metabólica continua o tumor (pelo menos temporariamente) a partir de comutação preferencialmente a glicólise, o que levaria à criação de microambiente tóxico e facilitando a invasão metastática [9], [21]. No entanto, se o ambiente for mudado o suficiente, as células podem empurrar para longe em direcção estratégia glicolítica-glicolítica (sendo tudo o resto igual), e que se introduzem o domínio de atracção do equilíbrio estável da outra, jogo maior, o que pode levar ao suicídio evolutiva [22] . células Agora glicolíticas que se tornaram suficientemente numerosos estão cooperando, aumentando conjuntamente a toxicidade do microambiente em torno, e tornando-se concorrentes mais eficientes como um grupo, acabou matando o hospedeiro e consequentemente se matando.

No modelo, este é capturado por meio de introdução do termo toxicidade adicional que capta aumento da mortalidade de células aeróbias proporcionais à quantidade de ácido láctico secretada por células glicolíticas. Na verdade, pode-se observar que a população de células inicialmente cresce, picos e, eventualmente, entra em colapso, indo até a extinção (ver Figura 7). Assim, a qualquer equilíbrio dentro do mesmo jogo de dilema do prisioneiro pode se tornar atraindo não por causa das mudanças nos retornos para cada célula, mas devido à composição inicial diferente da população de jogadores, que acontece apenas através da seleção natural.

tumores como sistemas adaptativos complexos

Uma maneira de olhar para tumores é através da lente da ciência da complexidade. Os sistemas complexos são diversas e adaptativa, e todas as peças dentro deles são interconectadas e interdependentes [23]. Os tumores se encaixam nessa definição: eles são compostos de células geneticamente heterogêneas; eles estão interligados e interdependentes, competindo por recursos e espaço entre si e com células somáticas; e eles são muito adaptáveis ​​às mudanças em seu microambiente.

Os sistemas complexos não são quase tão previsível como apenas sistemas complicados (os que têm todas as características de sistemas complexos, exceto adaptabilidade). Eles são robustos e podem gerar fenômenos como pontos críticos, que são limiares de transições de fase rápida [23]. Por exemplo, no sistema proposto, alterações no microambiente celular induzida selecção para a estratégia metabólica glicolítica “cooperativa”, que pode ser vista como um exemplo de um tal ponto de inflexão. Isto pode conduzir a um rápido aumento na quantidade de ácido láctico produzido, que por sua vez pode levar a um aumento súbito na disseminação metastática da doença devido ao aumento da degradação da membrana extracelular [9]. Em uma escala maior, pode-se pensar em caquexia, perda nutricionalmente irreversível de massa corporal, que é frequentemente observada em pacientes com câncer terminal, como um exemplo de um tal ponto de inflexão.

Os sistemas complexos não pode ser controlado, mas que podem ser aproveitado, isto é, mesmo que não se podem alterar as propriedades intrínsecas (ou no caso de teoria de jogos, retornos) dos clones individuais, ou agentes, nos sistemas complexos, pode-se, por vezes, alterar o microambiente de uma forma a dirigir evolução do sistema na direção desejada (criar um ambiente, onde os jogadores irão “querer” para escolher a estratégia que nós queremos que eles para escolher ao invés de tentar forçá-los a fazê-lo). Por exemplo, na experiência metabolismo descrito aqui, é que as alterações na disponibilidade de nutrientes que permitiu o deslocamento dentro do sistema para um equilíbrio de outra forma instável (persistência do metabolismo glicolítico), diminuindo o efeito negativo da glicólise, isto é, baixo rendimento de ATP, mas mantendo todos os seus benefícios, ou seja, melhor capacidade competitiva (Figura 8).

Revertendo as mudanças que ocorreram como resultado de superar um ponto de inflexão em sistemas complexos normalmente não é possível por causa das mudanças que já terá ocorrido à composição da população. Ou seja, ele não é mais o mesmo “conjunto de jogadores” que está interagindo, e, portanto, o seu limiar é provavelmente diferente. No entanto, pontos de ruptura podem ser antecipados e às vezes até mesmo atrasado. Por exemplo, vários estudos prospectivos têm demonstrado que a mortalidade por câncer foi muito menor naqueles indivíduos que tiveram maior massa muscular, independentemente do seu índice de massa corporal (IMC), embora a incidência de câncer foi a mesma (ver, por exemplo, [ ,,,0],24], [25]). Do ponto de vista do metabolismo celular, isto pode ser devido ao facto de que as células musculares têm exigências de energia mais elevada do que outras células somáticas, deste modo “bater” as células glicolíticas aos nutrientes, retardar a progressão da doença. Assim, durante o exercício não afetará a probabilidade de a pessoa ter câncer, em primeiro lugar, pode reduzir o risco de morte por ele, empurrando fora do ponto de inflexão metabólica, superando o que leva à progressão do cancro.

Conclusões

os tumores são sistemas adaptativos complexos que consistem em um grande número de diferentes, interligados e interdependentes células que competem por espaço e nutrientes, tanto com as células somáticas e uns com os outros. Uma das medidas de diversidade de tumores pode ser o tipo de estratégia metabólica que a célula utiliza para converter a glicose em energia: o metabolismo aeróbico tem um rendimento mais elevado do ATP e pode ser visto como uma estratégia metabólica evolucionariamente estável, enquanto que a glicólise tem um menor rendimento de ATP, mas aumenta a capacidade competitiva das células através da criação de um microambiente tóxico. As células tumorais upregulate glicólise mesmo nas áreas de suprimento de oxigênio suficiente (efeito Warburg). Supõe-se que os benefícios do aumento da acidez do microambiente dar um retorno suficientemente grande para células cancerosas glicolíticas para superar a ineficiência da glicólise. No entanto, as células glicolíticas pode obter esta vantagem apenas se um número suficiente deles simultaneamente usar esta estratégia.

Enquanto não é possível alterar os retornos energéticos intrínsecas para estas células, alterando o microambiente através do fornecimento de maiores quantidades de nutrientes podem alcançar por isso diminuir os efeitos negativos da glicólise (compensando baixo rendimento de ATP, fornecendo mais carbono) sem afectar os benefícios de aumento da capacidade competitiva (através da produção de ácido láctico elevada). Aqui demonstramos que enquanto a disponibilidade de nutrientes em excesso não pode induzir o interruptor glicolítica, facilita a progressão da doença quando algumas células cancerosas glicolíticas já estão presentes na população.

É um ponto de vista comum que as células somáticas e cooperar sempre células cancerosas são os que defeito, rebelando-se contra a cooperação de células dentro do tecido. No entanto, do ponto de vista da teoria dos jogos, escolhendo o metabolismo aeróbico é na verdade um estábulo “defeito de defeitos” equilíbrio no jogo multi-jogador do dilema do prisioneiro. E é o domínio da estratégia defecting que estabiliza o tecido, evitando (tanto quanto possível) cooperadores glicolíticas ocasionais de cometer suicídio evolutivo.

Informações de Apoio

Apêndice S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s001

(PDF)

Apêndice S2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s002

(PDF)

Reconhecimentos

O autor gostaria de agradecer a John Nagy por sua inestimável ajuda na formulação da modelo.