Sumário

disfunção mitocondrial tem sido propostos para desempenhar um papel importante em tumorigénese. O DNA mitocondrial (mtDNA), especialmente a deleção mtDNA pb 4977 foi encontrado em doentes de vários tipos de cancro. A fim de compreender o mtDNA status de exclusão 4.977 pb em vários tipos de câncer, foi realizada uma meta-análise composta de 33 publicações, em que um total de 1613 casos de cancro, 1516 normais adjacentes e 638 controles saudáveis ​​foram incluídos. Quando todos os estudos foram agrupados, descobrimos que o tecido canceroso carregava uma mtDNA 4.977 frequência bp eliminação menor do que o tecido não canceroso adjacente (OR = 0,43, 95% CI = 0,20-0,92,

P

= 0,03 para o teste de heterogeneidade ,

I

2

= 91,5%) entre os vários tipos de câncer. Na análise estratificada por câncer de digitar a frequência supressão foi ainda menor no tecido tumoral do que no tecido normal adjacente de câncer de mama (OR = 0,19, 95% CI = 0,06-0,61,

P

= 0,005 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 82,7%). Curiosamente, esta observação tornou-se mais significativa nos estudos estratificadas com tamanhos de amostra maior (OR = 0,70, 95% CI = ,58-,86,

P

= 0,0005 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 95,1%). Além disso, quando comparado com o tecido normal dos controles saudáveis ​​pareados, do aumento das frequências de exclusão foram observadas em ambos os tecidos não cancerosos adjacente (OR = 3,02, 95% CI = 2,13-4,28,

P Art 0,00001 para teste de heterogeneidade,

I

2

= 53,7%) e tecido canceroso (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,

P

= 0,02 para teste de heterogeneidade,

I

2

= 83,5%). Esta meta-análise sugere que a deleção mtDNA 4977 pb é frequentemente encontrada em tecidos cancerosos e, portanto, tem o potencial para ser um biomarcador para a ocorrência do cancro no tecido, mas, ao mesmo tempo ser seleccionado contra, em vários tipos de tecidos do carcinoma. Estudos maiores e mais bem concebidos ainda são necessários para confirmar estes resultados

Citation:. Nie H, Shu H, Vartak R, Milstein AC, Mo Y, Hu X, et al. (2013) mitocondrial deleção comum, um potencial biomarcador para a ocorrência de câncer, é seleccionado contra no fundo Câncer: uma meta-análise de 38 estudos. PLoS ONE 8 (7): e67953. doi: 10.1371 /journal.pone.0067953

editor: Janine Santos, da Universidade de Medicina e Odontologia de New Jersey, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de abril de 2013; Aceito: 23 de maio de 2013; Publicação: 04 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Nie et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho é suportado pelo NIH 1R21NS072777, Chinese National Science Foundation (Grant No. 31.070.765 /C050605, 81.000.879 /H1602 e 81.101.506 /H1602), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (Grant No. LZ12H12001 e Y2110605 /C0605) e Programa de ‘Xinmiao’ (potencial) Talents na Província de Zhejiang (Grant No. 2011R413048). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Yidong Bai é um editor acadêmico para PLOS ONE. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

As mitocôndrias são organelas ubíquas em células eucarióticas com a função primária de produção de energia, sob a forma de ATP através do acoplamento da fosforilação oxidativa (FOX) [1]. Mitocôndria contém seu próprio genoma. Em humanos, o genoma mitocondrial é uma kb 16,5 compactamente organizado, de cadeia dupla, e com a molécula fechado [2]. mtDNA humano contém 37 genes que codificam para polipéptidos de 13, os quais são os componentes do sistema de cadeia /OXPHOS respiratória, 2 RNAs ribossomais e RNAs de transferência 22 [2], [3]. Devido à falta de um mecanismo de reparação do ADN sofisticado, mtDNA é mais propenso a ataque por espécies de oxigénio reactivas (ROS), um subproduto da respiração, e a taxa de mutação somática de mtDNA presume-se ser de 10 a 20 vezes maior do que a de nuclear ADN [4], [5].

defeitos na função mitocondrial têm sido desde há muito a hipótese de jogar um papel na tumorigénese [6], e um grande número de mutações de ADNmt ter sido detectado numa variedade de cancros [7 ], [8]. alterações de sequência relatados em pacientes com câncer, incluindo mutações pontuais, várias supressões e instabilidade de microssatélites (MSI) em codificação e não codificadores regiões [9] – [12]. Um dos a mutação mtDNA melhor descrito é o bp mtDNA 4977 ou deleção comum [13], o que exclui entre os nucleotídeos 8.470 e 13.447 do mtDNA humano. Esta mutação elimina a totalidade ou parte dos genes que codificam quatro subunidades do complexo I, uma subunidade do complexo IV, duas subunidades V complexos e cinco genes tRNA, que são indispensáveis ​​para a manutenção da função mitocondrial normal, [14].

O mitocondrial comum deleção tem atraído interesses tremendos, uma vez que é associado com várias doenças esporádicos incluindo miopatias, doença de Alzheimer, síndrome de Pearson, fotoenvelhecimento da pele, síndroma de Kearns-Sayre (KSS) e oftalmoplegia externa progressiva crónica (CPEO) [5], [13 ], [15] – [19]. Por outro lado, esta eliminação também se acumula em diversos tecidos durante o envelhecimento, e tem sido utilizado como uma indicação de danos oxidativos mtDNA [20], [21]. Embora muitos estudos associam esta eliminação comum com tumorigênese, os resultados de estudos populacionais continuam em conflito ao invés de conclusiva [22] – [24]. Diversos estudos demonstraram que a eliminação pb mtDNA 4977 em vários tipos de cancro, incluindo no cancro da mama, do endométrio, do esófago, do estômago, da cabeça e pescoço, do fígado, do pulmão, da boca, do rim, da pele e da tiróide [22], [23] . Em alguns casos, a incidência e o nível da deleção 4977 pb foram menores no tecido de cancro em comparação com o tecido não canceroso adjacente dos mesmos pacientes [24]. Em alguns relatórios não há associações significativas foram detectadas [25]. deleções no DNA mitocondrial servir como biomarcadores de envelhecimento na pele, mas são tipicamente ausentes em cancros da pele não melanoma. Assim, o papel desta deleção comum na tumorigênese é intrigante, mas em grande parte desconcertante, e cada um desses estudos individuais podem ter sido fraca potência para detectar a associação entre o mtDNA exclusão e cânceres comuns por causa de seu pequeno tamanho da amostra. Na esperança de que a heterogeneidade subjacente entre os diferentes estudos pode ser resolvido em uma análise de grande escala, foi realizada uma meta-análise sistemática de 33 artigos publicados relevantes com 1613 casos, 1516 normais adjacentes e 638 controles saudáveis ​​para conduzir uma estimativa mais precisa e com um poder estatístico melhorado para detectar a associação desta alteração mtDNA com vários tipos de câncer.

Materiais e Métodos

Critérios

Estratégia de procura e selecção

Foi realizado uma pesquisa no Pubmed e outros domínios públicos com uma combinação das seguintes palavras-chave: ‘4977 bp eliminação’, ‘câncer’ ou ‘carcinoma “, e” risco “para identificar todos os estudos de caso-controle publicados até à data sobre uma associação entre DNA mitocondrial 4.977 eliminação pb e vários tipos de câncer (atualização de busca passado, em novembro de 2012). Estudos adicionais foram identificados por uma busca hands-on de bibliografias de estudos originais sobre este tema

Os estudos foram incluídos se seguir os seguintes critérios:. artigos de texto completo em Inglês; caso-controle estudo de design; odds ratio (OR) em estudos caso-controle foram relatados com os intervalos de confiança de 95% (IC) (ou, se IC de 95% não foram relatados, os dados relatados foram suficientes para calculá-los); Se mais do que um artigo foi publicado utilizando a mesma população de pacientes, apenas o último ou o estudo completo seria utilizado na análise. Foram excluídos os estudos se os dados cruciais não foram relatados em documentos originais, ou se eles tinham uma probabilidade muito elevada de relato impreciso.

Data Extraction

Os dados foram extraídos independentemente por dois autores (Hezhongrong Nie e Hongying Shu) e verificados por outro autor, qualquer desacordo foi resolvido por discussões até que o consenso foi alcançado. As informações a seguir foi extraído de todas as publicações incluídas: o primeiro autor, ano de publicação, os tipos de câncer, o número total de casos e controles, país e etnia da população do estudo, fonte de DNA, o número de pacientes incluídos, método de detecção de exclusão e resultados de eliminação de cada estudo. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes descidas raciais, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico categorizados como ascendência europeia (EA), da Ásia ou outros. Quando um estudo não especificou o tipo de grupo étnico ou se era impossível separar os participantes de acordo com os dados apresentados, a amostra foi denominado como “outros”. Além disso, as referências que envolvem diferentes tipos de câncer, o grupo étnico diferente, tamanho da amostra diferente, fonte de DNA diferente e método de medição diferente foram divididos em várias amostras de estudo para análises de subgrupos.

Dados Quantitativos síntese