Abstract

Fundo

verificação de dados Fonte (SDV) é um método intensivo de recursos de garantia de qualidade frequentemente utilizados em ensaios clínicos . Não há nenhuma evidência empírica para sugerir que SDV teria impacto sobre os resultados comparativos de efeito do tratamento de um ensaio clínico.

Métodos

discrepâncias de dados e os efeitos do tratamento comparativos obtidos após 100% SDV foram comparados com aqueles baseados em dados sem SDV. A sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram comparadas usando curvas de Kaplan-Meier, testes de log-rank e modelos de Cox. classificações de tumor resposta e comparativos Odds tratamento Rácios (RUP) para a taxa de resposta objectiva resultado, eo número de Eventos Adversos Graves (SAEs) foram comparados. estimativas OS com base em dados SDV foram comparados com estimativas obtidas a partir dos dados monitorados de forma centralizada.

foram identificados Apreciação

discrepâncias de dados entre diferentes procedimentos de controlo para a maioria das variáveis ​​examinadas, com alguma variação nas taxas de discrepância . Não houve padrões sistemáticos para discrepâncias e seu impacto foi insignificante no OS, o resultado primário do estudo (HR (IC 95%): 1,18 (0,99-1,41), p = 0,064, com 100% SDV; 1,18 (0,99-1,42) , p = 0,068, sem SDV; 1,18 (0,99-1,40), p = 0,073 com monitorização central). Os resultados foram similares para PFS. discrepâncias mais extremos foram encontrados para o resultado subjetiva global de resposta objectiva (OR (IC 95%): 1,67 (1,04-2,68), p = 0,03 com 100% de SDV; 2,45 (1,49-4,04), p = 0,0003, sem qualquer SDV), que foi principalmente devido a diferentes tomografias.

Interpretação

métodos de garantia de qualidade utilizado em ensaios clínicos devem ser informados pela evidência empírica. Nesta comparação empírica, SDV era caro e identificados erros aleatórios que fizeram pouco impacto sobre os resultados e conclusões clínicas do julgamento. monitoramento central usando uma fonte de dados externa foi uma abordagem mais eficiente para o desfecho primário de OS. Para a resposta objectiva resultado subjetivo, um sistema de comitê de revisão cego e monitoramento independente para monitorar faltando dados de digitalização pode ser mais eficiente do que a SDV

Citation:. Tudur Smith C, Stocken DD, Dunn J, Cox T, Ghaneh P , Cunningham D, et al. (2012) O valor de Verificação de Dados Fonte em um Ensaio Clínico do Câncer. PLoS ONE 7 (12): e51623. doi: 10.1371 /journal.pone.0051623

editor: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel

Recebido: 04 de maio de 2012; Aceito: 05 de novembro de 2012; Publicação: 12 de dezembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Tudur Smith et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. CTS é suportado pelo Conselho de Pesquisa médica [número de concessão G0800792]. O ensaio clínico câncer foi financiado pelo Cancer Research UK. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) Boas Práticas clínicas (GCP) guideline [1] define o acompanhamento julgamento como “o ato de supervisionar o progresso de um estudo clínico e de assegurar que estes se processem, registrados e relatados de acordo com o protocolo, procedimentos operacionais padrão, GCP e as exigências regulatórias aplicáveis ​​(s) “. O principal objectivo da monitorização de ensaios deve ser o de assegurar a segurança do paciente e qualidade dos dados. Embora existam várias abordagens para monitorizar ensaios clínicos, eles são geralmente classificados sob os títulos de

no local de monitoramento

e

monitoramento central

.

No local de monitoramento inclui uma gama procedimentos de diferentes para o acompanhamento, cada um com um tema comum que um membro da equipa de estudo clínico é necessário para visitar um ou mais dos sites participantes em um ou mais pontos de tempo durante o julgamento. Procedimentos realizados durante as visitas no local são numerosas e podem incluir a verificação de prestação de contas de drogas, discutindo números de recrutamento e retenção para o site, e revisão dos registros de triagem e formulários de consentimento. Um dos procedimentos mais comuns realizados durante o monitoramento no local é de Verificação Fonte de Dados (SDV), um procedimento que é usado para verificar que os dados registados no âmbito do ensaio Case Report Form (CRF) coincidir com os dados de origem primária que estão contidos no relevantes documento de origem, como o registro médico do paciente.

monitoramento Central também inclui uma série de procedimentos diferentes, mas caracteriza-se pela utilização de procedimentos centralizados em vez de visitas ao local. Os procedimentos podem incluir a exploração de dados que se acumulam centralmente para verificar a consistência ao longo do tempo e em diferentes itens de dados, técnicas estatísticas para identificar padrões de dados incomuns dentro e através de sites participantes e validação externa de itens de dados, tais como através dos registos de nascimento e morte.

ICH GCP não é específico sobre o formato de monitoramento em ensaios clínicos, mas sugere que “em geral, há necessidade de um acompanhamento no local, antes, durante e depois do julgamento e o uso de monitoramento central em conjunto com outros procedimentos pode ser justificada em circunstâncias excepcionais “[1]. Infelizmente, a orientação é frequentemente mal interpretado e ensaios clínicos muitas vezes rotineiramente incluem o monitoramento no local, que pode ser ineficiente, desnecessário e pode resultar em recursos já limitados sendo dirigido a procedimentos de garantia de qualidade que podem ser sem importância. Devido a uma crescente preocupação com a eficácia e eficiência das práticas de monitoramento, e uma falta de evidência empírica para determinar que pratica melhor atingir os objectivos da monitorização de ensaios indicados no ICH, o Clinical Trials Transformation Initiative projeto (CTTI) sobre o controlo eficaz e eficiente [ ,,,0],2] foi iniciado para identificar as melhores práticas e fornecer critérios razoáveis ​​para ajudar patrocinadores selecionar os métodos de controlo mais apropriadas para um ensaio clínico. Uma saída recente deste projeto é um levantamento das práticas actuais que destacou as diversas abordagens à monitorização e uma falta de evidência empírica suficiente para determinar que no local práticas de monitoramento levam à melhoria da qualidade de segurança e dados do paciente [3]. O projeto CTTI recomendar a construção de qualidade para o desenho do estudo e centrando-se a supervisão sobre os erros que são mais susceptíveis de afectar negativamente a qualidade do julgamento, reconhecendo que os elementos de dados variam em seu impacto sobre a segurança dos participantes ou sobre a fiabilidade dos resultados de ensaios de modo que um único -minded concentrar na verificação /garantindo a precisão de cada ponto de dados é equivocada [2].

Bakobaki et al [4] procurou a literatura recentemente e não identificou quaisquer provas que formalmente avaliadas as técnicas de monitorização no local ou directamente em comparação múltiplas estratégias de controlo uns contra os outros. Posteriormente procedeu a uma análise retrospectiva de uma amostra selecionada de relatórios de acompanhamento no local de um grande estudo de prevenção do HIV, concluindo que 95% dos resultados de controlo ao local revisados ​​poderiam ser identificados usando estratégias de monitoramento central. Além disso, Buyse et al [5], Baigent et [6] al e outros propuseram que o monitoramento central é uma abordagem mais eficiente para a identificação de fraudes e anomalias dos dados que são mais susceptíveis de ter impacto nos resultados. Baigent et al [6] destacar um exemplo da Segunda European Stroke Prevention Study, em que fabricou dados sobre 438 pacientes de um site foi detectada pela primeira vez por meio de métodos de monitoramento central, que no local de monitoramento não tinha conseguido identificar.

a, humano e de recursos em tempo financeira necessária para o monitoramento no local é maior do que para o monitoramento central e este é provável que seja um fator significativo na escolha da abordagem utilizada por ensaios clínicos comerciais ou não comerciais. Os resultados de uma pesquisa com empresas farmacêuticas suecos em 2005 sugeriu que cinquenta por cento do custo de actividades relacionadas com a GCP em ensaios de fase III foi devido a SDV, com um custo real estimado de SDV para um programa de fase III estimada em 90 milhões de dólares americanos [ ,,,0],7]. Em um estudo diferente, no local de monitoramento foi estimada para representar aproximadamente 25 a 30% dos custos em fase III de ensaios clínicos cardiovasculares [8]. Em 2000, Favalli

et al.

[9] avaliou o custo médio por visita ao local em um ensaio de oncologia para ser 1500 dólares norte-americanos não incluindo os salários perdidos ao longo do tempo tomado de deveres regulares. Devido aos altos custos associados com visitas ao local e SDV, ea incerteza sobre a eficácia dessas abordagens, há uma necessidade urgente de investigar o valor acrescentado de monitoramento on-site em termos de melhoria da qualidade de dados e segurança do paciente. A escolha da prática de monitoramento deve, na medida do possível, basear-se em evidências empíricas que actualmente não existe nesta área importante.

Os dados estão disponíveis a partir de um paralelo, open-label, multicêntrico (Reino Unido), fase III, a superioridade ECR comparando controle com tratamentos experimentais em pacientes com câncer avançado. O julgamento foi concebido e iniciado antes da introdução do Reino Unido (UK) Regulamentos clínica em Maio de 2004 (Instrumento Estatutário 2004 Número 1031) e originalmente incluía um grau de monitoramento central para faltar e os dados incomuns identificadas em cada análise interina e uma planejado cego revisão de todos os dados de resposta. Durante as fases de coleta de dados final, no final do estudo, o grupo de gestão de teste concordaram em realizar 100% SDV através de visitas no local para reforçar as conclusões do ensaio, assegurando a qualidade dos dados. Este artigo descreve uma comparação empírica da fonte 100% dos dados verificados em relação a dados não verificados correspondente e explora o valor de SDV para este julgamento. Nós também explorar o valor dos procedimentos centralizados neste cenário.

Métodos

Entre Maio de 2002 e Janeiro de 2005, o julgamento recrutados 533 pacientes de 75 centros de cuidados secundários e terciários todo o Reino Unido, os quais tinha experiência de investigação, mas variável no montante. dados de acompanhamento e de morte dos pacientes foram coletadas e entrou no banco de dados de teste até Março de 2006. Durante a realização do ensaio, todos os dados foram coletados em CRFs em papel e entrou em um banco de dados central. As atividades de garantia de qualidade prospectivamente planeada levada a efeito em toda incluiu um banco de dados programados projetado para minimizar erros de entrada (por exemplo, na lista suspensa, em vez de entrada manual, os cheques de data em relação às datas de entrada e de tratamentos), planejado análises intermediárias (análises 3 intercalar empreendido), que incluiu de limpeza de dados estatísticos de variáveis-chave e avaliação cega dos dados de resposta. Este conjunto de dados será referido como o

originais

dados.

Após o julgamento tinha fechado ao recrutamento mas com alguns pacientes em acompanhamento activo, um plano de monitoramento retrospectivo foi desenvolvido para incluir 100 % SDV de todos os itens de dados identificados importantes para todos os pacientes para verificar se os dados no CRF foram consistentes, completas e corretas quando comparado com a fonte, tais como notas hospitalares do paciente. Uma pequena equipa de monitores experientes foram empregados para realizar as actividades SDV independentes previstas em paralelo com o próprio julgamento entre 2006 e 2007. Todos fonte verificada dados foram re-inseridos em um novo banco de dados, independente para o banco de dados de teste original, com manual e computador verificações gerados. Este conjunto de dados será referido como

dados SDV.

Uma vez que a SDV foi realizado no final do julgamento alguns dos eventos observados nos dados SDV foram devido a ter observado um mais o acompanhamento dos pacientes em comparação com os dados originais. Portanto, para aumentar a comparabilidade e assegurar, tanto quanto possível que as diferenças observadas são devido a SDV, uma “data de censura” comum, escolhida como a última data da morte gravada no banco de dados original (8/3/06), foi utilizado em toda ambos os conjuntos de dados. Follow-up dados da visita antes desta data censura foram usadas quando relevante nos cálculos e dados registrados após essa data censura foram ignorados para o propósito desta comparação empírica. Uma análise de sensibilidade ignorando esta data censura também foi explorada para o desfecho primário.

A fim de explorar o valor de SDV neste cenário avaliamos se SDV descobriu erros de dados relacionados a itens críticos, mas mais importante se estes dados erros afetou os principais resultados do estudo e as conclusões relacionadas. Portanto, ambos os conjuntos de dados foram comparados em termos de dados de base, desfecho primário (sobrevida global (OS)) e os desfechos secundários (progressão sobrevida livre (PFS); Resposta objetiva; Eventos Adversos Graves (SAEs)) do julgamento. O julgamento também foi coletar dados para dois paciente relatou os resultados, mas SDV tem valor limitado para estes resultados como os dados de origem são os questionários paciente completou originais que foram rotineiramente devolvidos ao Trials Unidade Clínica (CTU).

A seguir foram calculados para cada paciente, usando ambos os conjuntos de dados:

tempo de aleatorização à morte por qualquer causa ou último follow-up para aqueles pacientes ainda vivos na data censura comum

tempo de randomização até a progressão ou morte por qualquer causa, ou o último follow-up para aqueles pacientes ainda vivos e sem progressão na data censura comum

Response avaliados em conformidade com a Organização Mundial de Saúde (OMS) critérios para a resposta à doença (critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST)) orientações [10] e reportados como melhor resposta obtida com critérios determinados da seguinte forma:

a resposta completa (CR): desaparecimento de todas as lesões alvo

resposta parcial (PR): no menos uma diminuição de 30% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, tomando como referência a soma da linha de base maior diâmetro

a doença estável (SD): nem o encolhimento suficiente para se qualificar para resposta parcial nem aumento suficiente para se qualificar para doença progressiva, tendo como referência o diâmetro menor soma mais longa desde o início do tratamento

doença progressiva (PD): Pelo menos um aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, tomando como referência a menor soma maior diâmetro registado desde o início do tratamento ou o aparecimento de um ou mais novas lesões

o número de discrepâncias identificadas foram sintetizadas para características iniciais clinicamente relevantes que normalmente são relatados em controlado randomizado (RCTs) neste cenário clínico particular. Para tempo de colocação no evento de resultados (OS e PFS), curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, log-rank análises, e não ajustado e ajustado (ajustados para fatores de estratificação na randomização por apenas OS) hazard ratio (HR) estima com intervalos de confiança de 95% ( CI), obtida a partir de modelos de regressão de Cox, foram comparados entre os conjuntos de dados de forma descritiva. Para cada conjunto de dados, resposta global foi comparado entre os grupos de tratamento utilizando o teste do qui-quadrado e estimando o Odds Ratio (OR) e IC 95%. Foi realizada uma simples comparação do número de SAEs gravadas por paciente em cada conjunto de dados. Diferenças nos métodos de gravação entre conjuntos de dados fez mais comparações em profundidade de SAEs difícil.

Monitoramento Central de sobrevida global

O Instituto Nacional de Estatística (ONS) recolhe o registo de dados de nascimento e morte, que pode ser disponibilizada para estudos de investigação por meio de sinalização, desde que as éticas adequadas aprovações estão no lugar. O uso de nascimento recolhidos de forma independente e dados a morte é uma forma de monitoramento central e é útil para confirmar a existência, data e causa da morte para os participantes de ensaios clínicos.

ONS sinalização não foi prospectivamente planeada para este estudo e assim coleção retrospectiva era necessário. Um aplicativo seção 60 foi apresentado ao grupo consultivo informações do paciente (PIAG) para obter a aprovação para recolher identificadores de doentes a partir de sites participantes. O comitê de ética em pesquisa multicêntrico (MREC) foram notificados, e uma alteração substancial submetido ao Medicamentos e Agência Reguladora de Produtos de Saúde (MHRA). Seguindo essas aprovações, o número NHS, nome e data de nascimento foram obtidos a partir de sites participantes e utilizado para igualizar pelo ONS. As cópias em papel dos dados de óbitos do ONS foram, então, entrou em um banco de dados pela equipe de tentativa e verificado através de dupla entrada de dados.

Os dados do ONS fornecer uma fonte adicional para a comparação empírica do OS resultado primário. Tempo de randomização até à data ONS da morte, ou o último follow-up para aqueles pacientes ainda vivos na data censura comum, foram calculados e comparados com os dados originais e SDV usando os métodos descritos acima para OS.

Resultados

os dados para todos os 533 participantes randomizados foram verificados em relação a dados de origem. Discrepâncias nas características basais foram detectadas entre os dados originais e SDV (Tabela 1). A percentagem de pacientes com uma discrepância de cada característica foi geralmente baixa e igualmente distribuído entre os grupos de tratamento (Tabela 1) e os sites participantes (dados não mostrados). Nos dados originais, 4 doentes foram identificados como se segue randomização não elegíveis. Três pacientes tiveram uma tomografia computadorizada pré-randomização fora do intervalo de 30 dias permitido e um paciente teve um tipo de câncer diferente listado como elegíveis no protocolo. No entanto, o processo de SDV não identificou esses quatro pacientes considerados inelegíveis que levaram à discrepância na Tabela 1. Fora isso, não havia padrões sistemáticos para a direção de discrepâncias.

sobrevida global

(i) Comparação de SDV em relação aos dados originais.

um total de 13 (2,4%) participantes tiveram uma discrepância na data da morte entre a SDV e os dados originais. A proporção, magnitude, direção e tipo de discrepância de datas foram similares, sem padrão sistemático entre os grupos de tratamento (Tabela 2) ou sites (dados não mostrados), e sugerem que os erros de transcrição foram a explicação mais provável na maioria dos casos. Para outros 29 (5,4%) participantes, o processo SDV identificou uma data de morte que não se tivesse registado nos dados originais que levantou uma discrepância. A proporção destas discrepâncias também foram distribuídos igualmente entre os grupos de tratamento [15] (5,6%) no grupo controle e 14 (5,2%) no grupo experimental). Todas as mortes adicionais identificadas através SDV ocorreu após a última data de follow-up gravado no conjunto de dados original e eram em sua maioria mortes que ocorreram no final do julgamento. A curva de sobrevida de Kaplan-Meier para a sobrevida global (Figura 1) mostra as curvas quase idênticas para os dados originais e SDV com um efeito insignificante sobre a análise a eficácia do tratamento, independentemente de estarem ou não ajustado para

estágio

e

desempenho estado

(Tabela 3). Os resultados foram quase idênticos em uma análise de sensibilidade usando todos os dados disponíveis SDV independentemente da data de censura usado na comparação empírica.

(ii) Comparação de monitorização central (dados do ONS) versus SDV.

Houve 53 (9,9%) discrepâncias na data da morte entre os dados do ONS e SDV. No momento da análise final dos ONS dados experimentais foram incapazes de confirmar uma data de morte para 5 destes pacientes. Os dados SDV e originais acordados em quatro destes casos e data da morte, também foi posteriormente confirmada pela equipe do site. No entanto, para um desses pacientes que não puderam ser confirmados como mortos pelo ONS, os dados originais registraram o paciente como ainda vivo, enquanto os dados gravados SDV estatuto deste paciente como ‘ainda está vivo’, mas também registrou uma data de morte (01/04/2005 ). Embora provável que este paciente tinha morrido pelo tempo de análise e, portanto, deveria ter sido incluída nos registros de dados do ONS, incluímos o paciente como um observação censurado nestas análises. Para mais um paciente, o ONS identificou uma data de morte que não tinham sido registados em qualquer das SDV ou os dados originais.

A curva de Kaplan Meier sobrevivência (Figura 1) e análise de eficácia do tratamento não ajustada (Tabela 3), utilizando centralmente dados monitorados são quase idênticos ao SDV e análises de dados original.

Sem Progressão Survival

para a comparação entre SDV e dados originais, havia um total de 132 pacientes (24,8 %), com uma discrepância no tempo PFS derivada (discrepância mediana de 0,1 meses, quartil inferior -1.8 meses, quartil superior 1,5 meses, mínimo de -13.3 meses, máximo de 12,7 meses). A percentagem de observações discrepantes são semelhantes em todos os grupos de tratamento sem um padrão sistemático para a direção ou magnitude da discrepância. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para PFS (Figura 2) para os dados SDV e originais são novamente quase idêntico com um efeito insignificante sobre a análise a eficácia do tratamento (Tabela 3).

Response

classificações de resposta RECIST são baseadas em resultados de tomografia realizados em momentos específicos durante o julgamento para avaliar a mudança no tamanho do tumor a partir da linha de base. Do outro lado dados originais tanto o anúncio SDV houve um total de 620 tomografias computadorizadas, mas apenas 460 (74,2%) tinha sido atribuído uma classificação RECIST em ambos os conjuntos de dados. Para estes 460 scans, houve concordância na classificação RECIST para 398 (86,5%), mas desacordo por 62 (13,5%). A maioria destas divergências (58 (93,5%)) foram devido a uma alteração na classificação de um nível para cima ou para um nível abaixo, por exemplo, PD para SD, com os restantes 4 scans classificados como PR nos dados originais, mas classificados como PD nos dados SDV. Um total de 160 exames não eram comuns a ambos os conjuntos de dados; 125 scans que foram identificados através SDV e 35 exames que foram perdidas durante este processo, mas que tinha sido gravado nos dados originais (Tabela 4). Informação não está disponível para explorar a razão para estas discrepâncias. O processo SDV é susceptível de ter identificado as verificações adicionais que foram realizadas fora do protocolo do estudo cronograma de 12 semanas.

Para explorar como estas discrepâncias nível de análise traduzir para o nível paciente análise de resposta global, a melhor resposta conseguida em todos os exames foi identificada para cada paciente dentro de cada conjunto de dados. Estas classificações de resposta (nível paciente ao invés de nível de digitalização) e analisa a eficácia do tratamento para este resultado foram comparados entre os grupos de tratamento e conjunto de dados (Tabela 5). Embora ambos os conjuntos de dados sugerem uma significativamente melhor taxa de resposta no tratamento experimental em comparação com o controlo (parte inferior da Tabela 5), ​​os dados originais fornece um resultado mais extrema (odds ratio 2,45) em favor do tratamento experimental, que os dados SDV (odds ratio 1,67) . Isto poderia sugerir um viés potencial no conjunto de dados original como os clínicos interpretação dos dados de digitalização não eram cegos à alocação de tratamento e pode, portanto, ser mais susceptível de favorecer uma melhor classificação de resposta para os pacientes sobre o tratamento experimental. No entanto, durante o julgamento, todos os exames foram analisados ​​por um único médico desconhecem a alocação do tratamento (classificação original). Além disso, a sugestão de viés não parece ser apoiada pelos dados como a percentagem de doentes que tiveram um resultado melhor resposta nos dados SDV comparação com o original (7,5% no controle, 7,6% no experimental), ou um pior resultado de resposta no SDV em comparação com os dados originais (6,7% no controle, 8,9% dos pacientes em experimental) é semelhante entre os grupos de tratamento. Estes dados baseiam-se em 134 e controle de 158 pacientes experimentais com uma classificação global de resposta disponíveis em ambos os conjuntos de dados (dados não mostrados).

Eventos Adversos Graves

No geral, havia 53 pacientes ( 9,9%), com uma discrepância no número de SAEs entre conjuntos de dados; 20 pacientes tinham 29 SAEs adicionais registados na base de dados original e 33 pacientes tiveram 36 SAEs adicionais registadas nos dados SDV (Tabela 6). Há mais discrepâncias entre conjuntos de dados para os pacientes sobre o controle (33 pacientes com 40 eventos) em comparação com experimental (20 pacientes com 25 eventos). Este desequilíbrio não é substancial, mas poderia sugerir viés no relato de SAEs.

Custos estimados

É difícil obter todos os custos de monitoramento abordagens alternativas para uma análise retrospectiva, como esta. Neste exemplo em particular, os principais custos financeiros adicionais de SDV teria sido para salários e despesas dos monitores incorridos durante as visitas de acompanhamento. Havia 533 pacientes recrutados através de 75 locais com uma média de 7,1 pacientes por site. Assumindo que levaria uma média de 2 horas por paciente para realizar uma SDV completa para o resultado global de sobrevivência primária, o processo teria levado um número estimado de 1066 horas, equivalente a um número estimado de 30,5 semanas de trabalho (7 horas por dia, 5 dias por semana ). Assumindo um salário médio de um monitor ensaio clínico de £ 26.000 por ano (£ 31,306 custo anual bruto), e uma média de £ 100 por semana nas despesas, uma estimativa conservadora do custo de SDV para o desfecho primário é de £ 21.412. O custo do processo alternativo de monitoramento central foi estimada em cerca de £ 2.023 para incluir os custos do ONS (aproximadamente R $ 500) e os custos de gestão de dados (R $ 1.523) com base em 3 semanas de trabalho no salário de £ 22.000 por ano (£ 26,406 custo bruto anual ) para se candidatar a seção 60 permissão, obter os identificadores de doentes a partir do site, submeter-se a ONS (nome, data de nascimento e número do NHS quando disponíveis – mínimo de dados era o nome e data de nascimento), informatizar e validar datas da morte. Nenhuma dessas estimativas foram responsáveis ​​por o tempo e os recursos financeiros necessários em cada local que poderia ser razoavelmente esperado ser maior para o processo de SDV.

Discussão

Os resultados foram apresentados para uma comparação empírica dos dados SDV contra dados de ensaios originais, e também contra os dados centralmente monitorados para a sobrevida global desfecho primário. Os dados utilizados para esta comparação empírica são bastante originais como a comparação refere-se a um ensaio clínico não-comercial de um medicamento experimental (CTIMP) para a qual 100% SDV foi realizada de forma independente do julgamento principal. Este julgamento foi iniciado antes de directivas ensaios clínicos da UE e os requisitos de Ensaios Clínicos atuais do Reino Unido, que agora exigem treinamento GCP da equipe do ensaio, as inspecções de teste de autorização e MHRA clínicas dos documentos do estudo, bem como arquivos do site. ensaios clínicos de câncer no Reino Unido também se beneficiaram de grandes mudanças na cultura de pesquisa com a iniciativa da Rede Nacional de Pesquisa do Câncer. A cultura atual de governança e regulamentação de pesquisa que visam salvaguardar a qualidade dos ensaios clínicos e segurança dos pacientes faria essa comparação empírica especial difícil repetir no futuro.

discrepâncias A comparação entre identificados procedimentos de controlo para a maioria dos variáveis ​​examinadas, com alguma variação nas taxas de discrepância. O potencial de polarização é maior quando erros são não-aleatória com respeito à alocação do tratamento [6]. Neste exemplo, as discrepâncias observadas para as variáveis ​​de base e os dados necessários para construir o OS resultados e PFS não diferiram sistematicamente entre os grupos de tratamento ou em sites, o que sugere que os erros de transcrição aleatórios eram a explicação mais provável para a maioria das variáveis. Para o evento de time-to-dois resultados o efeito destas discrepâncias nos resultados clínicos gerais e conclusões foi insignificante.

Um importante, se não surpreendente conclusão deste trabalho é que SDV não necessariamente fornecer dados sem erros . Neste exemplo, SDV não identificou quatro pacientes que foram classificados como não elegíveis nos dados originais. Devido à idade e à natureza retrospectiva de dados, só podemos especular que este era devido à falta de conhecimento clínico dos monitores. Na realidade SDV é um processo iterativo e por isso é possível que esta discrepância em pacientes elegíveis teria sido, eventualmente identificados e resolvidos pela equipe de julgamento. No entanto, foram também identificadas discrepâncias nas datas de morte quando os dados SDV foram comparados com dados monitorados centralmente obtido do ONS. É pouco provável que os dados do ONS iria conter erros, mas mesmo que o fizesse, estes seria esperado para ocorrer de forma completamente aleatória e não estar relacionado com o julgamento, resultado ou tratamento e, portanto, fornecer dados imparciais para a estimativa do efeito do tratamento. Juntamente com o tempo adicional e as despesas de SDV, estimada em torno de £ 19,389, estes resultados sugerem que o procedimento de monitoramento central de utilizar os dados do ONS é a melhor abordagem para assegurar a qualidade dos dados de resultado primário para este julgamento.

a análise dos dados de classificação RECIST destacou questões importantes tanto em termos de identificação de exames adicionais, e em termos de interpretação de dados de digitalização. Discrepâncias foram mais evidentes, e também teve o maior impacto em resultados, para este resultado subjetivo. O número de exames adicionais identificadas através SDV foram igualmente distribuídos em grupos de tratamento e eles provavelmente refletem a monitorização clínica continuada dos pacientes em locais que não foram solicitados como parte do protocolo do ensaio, ou pode não ter sido sempre alimentado de volta para a unidade de ensaios . Além disso, dado que havia discrepâncias identificadas entre SDV ea data ONS da morte, e que SDV não identificou 4 pacientes não elegíveis e 35 scans que estavam presentes no conjunto de dados original, não podemos ter a certeza de que os dados SDV é necessariamente correto para este resultado, principalmente devido à sua natureza subjetiva. É possível que o monitor avaliar os dados da varredura podem não ter tido a informação completa médica ou conhecimento necessário para fazer uma avaliação clínica precisos, uma preocupação que foi levantada em um estudo anterior [11], como monitores pode ser menos experiente e conhecedor na área clínica em comparação com os investigadores em sites. Como alternativa, os pesquisadores clínicos /julgamento que fizeram a avaliação inicial pode ter sido tendenciosa, de alguma forma, porque a sua avaliação não foi cego para alocação do tratamento do paciente. No entanto, uma segunda revisão foi realizada por um clínico cego, e os dados que explorou mostrou uma distribuição semelhante entre os grupos de tratamento de a percentagem de doentes com uma classificação melhor resposta entre conjuntos de dados. Para este resultado subjetiva um sistema de rastreamento robusto para monitorar o recebimento de exames esperados durante o julgamento, e um comitê de revisão endpoint independente cego para alocação do tratamento pode ter sido o melhor método de garantia de qualidade.

abordagens de monitoramento foram difíceis de comparar em relação aos dados SAE devido à variação na gravação e necessidade de utilização de campos de texto abertos. No entanto, foram identificadas discrepâncias no número de SAEs por paciente entre conjuntos de dados.