Abstract
Fundo
Recentemente, parâmetros sanguíneos química ganhar mais uma atração como potenciais parâmetros prognósticos em câncer de pâncreas (PC). No presente estudo foi investigada a importância prognóstica do nível de ácido úrico (UA) no plasma do sangue no momento do diagnóstico para a sobrevida global (OS) em uma grande coorte de pacientes com PC.
Pacientes e Métodos
os dados de 466 pacientes consecutivos com adenocarcinoma ductal do pâncreas foram avaliadas retrospectivamente. A sobrevida global (OS) foi analisada pelo método de Kaplan-Meier. Para melhor avaliar a significância prognóstica do nível UA, foram calculados modelos de regressão de Cox univariada e multivariada.
Resultados
Nenhum dos parâmetros clínico (grau do tumor, estágio clínico, idade, CA19-9 nível, Índice Karnofski (KI) ou ressecção cirúrgica), exceto de gênero foi associado com nível UA. Na análise univariada observamos o nível UA elevada ( 5,1 contra ≥5.1 mg /dl,
p
= 0,017) como um fator prognóstico inadequado para OS. Na análise multivariada, que incluiu idade, sexo, grau do tumor, estágio do tumor, a ressecção cirúrgica, o nível CA19-9, o nível de KI e UA foi confirmada a nível UA como fator prognóstico independente para OS (HR = 1,373%; IC = 1.077- 1.751;.
p
= 0,011)
conclusão
em conclusão, nós identificamos o nível UA no momento do diagnóstico como um fator prognóstico independente em pacientes de PC. Nossos resultados indicam que o nível UA pode representar um romance e um marcador útil para a estratificação dos pacientes no gerenciamento de PC
Citation:. Stotz M, Szkandera J, J Seidel, Stojakovic T, Samonigg H, Reitz D, et al. (2014) Avaliação de ácido úrico como um marcador de prognóstico Blood-Baseado em uma grande coorte de pâncreas pacientes com câncer. PLoS ONE 9 (8): e104730. doi: 10.1371 /journal.pone.0104730
editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 18 Abril de 2014; Aceito: 11 de julho de 2014; Publicação: 18 de agosto de 2014
Direitos de autor: © 2014 Stotz et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados estão contidos dentro do papel
Financiamento:.. Os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho
Conflito de interesses: AG é um editor Académica para Plos One. Isto não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
Durante os últimos anos a incidência ea mortalidade do câncer de pâncreas (PC) como a segunda causa mais comum de câncer de morte relacionada entre todas as malignidades gastrointestinais foi apenas ligeiramente alterada [1], [2]. Em mais detalhe, a mortalidade do PC após ressecção R0, que é de fato a única medida de cura, ainda permanece pobre, sobre a taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 25 por cento, caindo para apenas 8 por cento após 10 anos [2]. No entanto, no momento do diagnóstico menos de 20 por cento dos pacientes são operável [3]. O prognóstico sombrio dos pacientes PC resulta do tempo livre longa sintoma resultando em progressão tumoral local, pronunciado e estabelecimento de metástases à distância. Apesar dos testes de protocolos de quimioterapia neoadjuvante, a fim de alcançar maior resectability, esta modalidade terapêutica não é mostrado útil em termos de sobrevivência ainda [4], [5]. Até agora, vários factores de prognóstico histopatológicas, tais como o tamanho do tumor, grau histológico ou subtipo, invasão vascular e metástases de nódulos linfáticos são conhecidos [6] – [10]. No entanto, os marcadores de prognóstico que são na mão são sub-óptima, devido ao facto de que é necessária uma abordagem invasiva para o tumor para receber a maioria destes factores de prognóstico. Mais facilmente parâmetros de custo disponíveis e baixa pode ser mais viável e mais paciente-friendly [11] – [13]
O ácido úrico é um produto da degradação metabólica de nucleotídeos purina e também indica um volume de negócios mais elevado de nucleico. ácidos em elementos celulares. Desenvolve-se através rápido catabolismo de ácidos nucleicos contendo purina a partir de células de tumor [14]. níveis UA poderia recentemente ser mostrado para ser relevante para o prognóstico em pacientes com carcinoma nasofaríngeo e pacientes com câncer de cólon [15], [16]. Atualmente, não há dados em PC quanto à UA como um marcador de prognóstico.
O objetivo do presente estudo foi investigar o efeito clínico da UA no plasma do sangue no momento do diagnóstico para a sobrevida global (OS ) em uma grande coorte de pacientes com PC.
Materiais e Métodos
Esta análise retrospectiva incluiu dados de 466 pacientes consecutivos que foram tratados na Divisão de Oncologia Clínica, Universidade de Medicina de Graz, entre 2004 e 2012. Todos os pacientes tiveram histológico confirmou adenocarcinoma ductal do pâncreas e os níveis UA disponíveis no momento do diagnóstico. Todos os dados clínico-patológicos foram recuperados dos prontuários na Divisão de Oncologia Clínica, bem como de registros de patologia do Instituto de Patologia da mesma instituição. Uma vez que o sistema de classificação TNM para PC alterado durante o período de estudo, estágios tumorais foram uniformemente ajustado de acordo com o 7
th edição deste sistema. Outros parâmetros clínico-patológicos documentadas incluiu a administração da quimioterapia com gemcitabina, sexo e idade. Os níveis de AI foram obtidos por exploração dentro de 1 a 3 dias antes do diagnóstico histológico comprovada. As avaliações de acompanhamento foram realizadas a cada três meses nos primeiros três anos, seis meses por cinco anos e depois anualmente para os estágios de tumores ressecados curativos. investigações de acompanhamento incluiu clínica check-up, laboratório, incluindo CEA eo CA 19-9, e avaliação radiológica. Para os pacientes falecidos, as datas de morte foram obtidos a partir do registo central do Bureau austríaca de Estatística. registros de pacientes foram anónimos e de-identificados antes da análise. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local da Universidade de Medicina de Graz (No. 26-196 ex 13/14).
Análise estatística
A sobrevida global foi definido como o tempo (em meses) a partir da data da cirurgia ou data do diagnóstico histológico comprovado a morte de qualquer causa. O nível de corte óptima para o CA19-9 e UA para diferenciar entre a sobrevivência e morte foi determinada por análise de curva de funcionamento do receptor, como anteriormente descrito [17]. A associação entre a UA e os parâmetros clínico-patológico foi avaliada por testes não paramétricos (Mann-Whitney U e teste do qui-quadrado). endpoint clínico dos pacientes foi calculada pelo método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log rank. análise de proporções trás multivariada Cox foi realizada para determinar a influência de diferentes parâmetros clínico-patológicos e UA sobre OS. taxas de risco (HR) estimados a partir da Cox análises foram relatados como riscos relativos com correspondente intervalo de confiança de 95%. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o Statistical Package for Social Sciences versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A dois lados
p
. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
No geral, 252 do sexo masculino e 214 pacientes do sexo feminino com PC foram incluídos na coorte de estudo. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 64,6 ± 10,4 anos. O período médio de acompanhamento foi de 36 meses (variação de 0-162 meses). A sobrevida média foi de 7 meses (variação, 0-59 meses) e 292 (92,4%) pacientes tinham morrido pela sua mais recente visita de acompanhamento. O estágio do tumor foi definido como estágio I ou II em 108 pacientes (23,2%), fase III em 31 pacientes (6,7%) e estágio IV em 327 pacientes (70,2%). as características do paciente da linha de base e factores biológicos de tumor são mostradas na Tabela 1. Aplicando receptor análise de curva de funcionamento, foi calculado um nível de corte óptima para o UA como 5,1 mg /dl. (Normal intervalo 3,4-7,0 mg /dl).
Em nosso estudo de coorte nenhum dos parâmetros clínico-patológicos (grau tumoral, estádio clínico, idade, nível CA19-9, Karnofski Index (KI) ou ressecção cirúrgica), exceto de gênero foi associado com nível UA (Tabela 1). Para investigar se a UA e outros fatores clínico-patológicos estão associados com a evolução clínica de pacientes de PC, foram calculados modelos proporcionais uni e multivariada de Cox para OS.
Entre os 466 pacientes de PC, a morte ocorreu em 256 dos 304 ( 84,2%) pacientes com um nível UA 5.1 e em 143 de 162 (88,3%) pacientes com um level≥5.1 UA (
p
= 0,013). A Figura 1 mostra as curvas de Kaplan-Meier para OS e revela que um nível UA maior do que 5,1 é um fator consistente para mau prognóstico em pacientes de PC (
p
= 0,013, teste log-rank).
a análise univariada identificou uma fase de alta do tumor (fase I, II, III contra IV,
p Art 0,001), um alto grau tumoral (G1, G2 contra G3, G4,
p
= 0,013), a ressecção cirúrgica (ressecção cirúrgica versus sem ressecção cirúrgica,
p Art 0,001), o nível CA19-9 ( 750 U /l, em função 750 Ul
p
0,001), KI (80% ≤versus 80%,
P
= 0,047) e o nível UA ( 5,1 em relação ≥5.1 mg /dl,
p
= 0,017) como fatores de mau prognóstico para OS nesta coorte estudo. Sexo não foi significativamente associada com o resultado clínico (Tabela 2). O nível UA correlacionada com os níveis de creatinina (R = 0,435, p 0,001, correlação de Spearman) e inversamente correlacionada com a taxa calculada de filtração glomerular (R = -0,353, p 0,001, correlação de Spearman). taxa de filtração glomerular foi calculada usando a fórmula CKD-EPI. No entanto, ambas as funções variáveis renais não foram associados com a sobrevivência na análise univariada em nossa coorte de estudo (para a relação dos níveis de creatinina de risco: 1,43 (95% CI 0,93-2,18), p = 0,096, para a taxa de risco da taxa de filtração glomerular: 0,998 ( IC 95% 0,994-1,01), p = 0,171).
para determinar o valor prognóstico independente do nível de UA para oS, uma análise multivariada utilizando um modelo de risco proporcional de Cox foi realizada. Na análise multivariada, que incluiu idade, sexo, grau do tumor, estágio do tumor, a ressecção cirúrgica, o nível CA19-9, o nível de KI e UA identificamos o grau do tumor, estágio do tumor, o nível CA19-9 eo nível UA (HR = 1,373 %; IC = 1,077-1,751;
p
= 0,011) como fatores prognósticos independentes para oS (Tabela 2)
Discussão
em relação ao progresso moderado em tumor específico do
. terapia em gestão de PC de pacientes de PC ainda permanece um grande desafio. O estágio do tumor inicial e possibilidade de ressecção curativa são fatores-chave em curso para nova decisão terapia oncológica. No entanto, a maioria dos pacientes de PC são tratadas num ambiente paliativos, devido a uma falha de ressecção cirúrgica na altura do diagnóstico. Recentemente, o papel dos biomarcadores têm sido intensamente investigados, com, resultados no geral, muito promissoras [11], [13], [18]. A fim de obter informações mais prognóstico do que o exame de tecido patológica ou variáveis clínico-patológicas tradicionais em PC, examinamos uma grande coorte de pacientes com PC e encontrou uma associação significativa entre o nível de UA no plasma sanguíneo e OS. Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar o papel de pré-tratamento UA como marcador prognóstico no PC.
UA é o produto final do metabolismo das purinas e extraída na urina. A desaminase de adenosina enzima citosólica catalisa a desaminação hytrolytic de adenosina a inosina, que pode ser por deribosylated fosforilase de nucleósido de purina, convertendo-o em hipoxantina. A xantina-oxidase, em seguida, faz UA de hipoxantina, bem como a partir de xantina. Várias doenças tais como diabetes, doença cardiovascular ou, em geral syndrom, metabólica ir juntamente com níveis elevados de ácido úrico [19]. Há duas razões principais para concentrações elevadas UA – como resultado do aumento da produção de UA ou redução da secreção UA através do rim, respectivamente. O potencial antioxidantial da UA em si tornou-se recentemente mais bem investigados devido ao seu papel de ser capaz de proteger contra danos oxidativos dos radicais livres [20], [21]. Os radicais de oxigénio reactivas desempenham um importante papel na iniciação de uma doença tumoral, aumentando a taxa de mutação em células, conduzindo a um elevado potencial oncogénico [22], [23]. Em células tumorais, o stress oxidativo tem sido associada a danos no ADN, a adesão celular e capacidade de migração, a proliferação e a regulação da sobrevivência celular ou a morte [24], [25]. UA também induz a proliferação, inflamação e está envolvida em mecanismos dependentes redox intracelular, mas a função definitiva em células e tecidos não foram ainda totalmente o [26] explica. Por outro lado, um nível UA plasmática elevada, apesar de várias outras razões, podem ocorrer em pacientes como resultado do aumento do metabolismo da purina pela xantina-oxidase, como consequência da ruptura de células de tumor. renovação celular elevada, como resultado de lesão celular, poderia realmente ser identificado como mecanismo para a produção elevada da UA em pacientes com câncer. As células danificadas degradar o seu ARN e de ADN, resultando numa concentração crescente de AI [27] – [29]. Shi et al. UA mostrou ser libertado por células morrendo em conjunto com os seus antigénios, estimulando assim as células dendríticas a amadurecer, resultando na estimulação do sistema imunológico – especialmente CD8 + T-linfócitos [20], [21]. Linfócitos desempenham um papel fundamental na defesa tumoral através da indução da morte celular citotóxica e inibição da proliferação de células tumorais e a migração [30], [31]. Em relação a estes resultados, um elevado nível de UA deve ser associada a um melhor prognóstico, o que poderia de fato ser encontrado por Dziaman et al. mostrando níveis elevados de ácido úrico que vão junto com o tempo de sobrevida mais longa em pacientes com câncer colorretal [16]. No entanto, isto está em contraste com os nossos resultados, como no nosso estudo um pré-tratamento de nível UA elevada foi associada a um sistema operacional mais curto. Essa discrepância pode ser parcialmente explicado pelos achados de Xu et al., Que encontraram acúmulo de UA e MAP quinase ativação (proteína ativada por mitógeno), resultando em aumento da expressão MICA /B após a quimioterapia [32]. Em relação aos achados de Xu et ai., É imaginável, que por causa de elevados níveis de AI que resultam de se submeter as células tumorais (hipoxia, tumor microambiente acidose) ou razões não tumorais para hiperuricemia pré-tratamento (a gota, Síndrome Metabólica) reacção inflamatória anti-tumoral é mais fraca. Isso iria junto com achados de Fini et al., Que poderia mostrar hiperuricemia a ser associado com a incidência de tumor elevada e mortalidade [33]. Shin et ai. demonstrada, que os níveis UA alta de soro foram significativamente e independentemente associados com o tempo de sobrevida curta em pacientes com câncer em estado terminal [34]. No entanto, poderíamos, em vez especular sobre o fundo fisiopatológico subjacente a estas conclusões prognósticos de nível UA no momento do diagnóstico, pois os dados disponíveis são conflitantes.
Dhankhar et al. encontrado UA, bem como a adenosina-desaminase elevados em pacientes com carcinoma da cabeça e do pescoço e os níveis foram observados a subir em fases mais elevadas [35]. Vendo UA como um marcador simplesmente reflectindo a proliferação celular, o aumento do volume de células e, assim, o catabolismo da purina, o nível UA mostrou estar associado com maior grau ou estágio. De fato, em nosso estudo não pudemos observar isso. Não obstante, podemos mostrar que um nível elevado UA vai junto com um tempo de sobrevivência significativamente mais curto do cancro.
Com base nas nossas conclusões, a medição não invasiva do nível UA no momento do diagnóstico PC parece ser um novo marcador para a avaliação de risco do paciente individual. Em comparação com outras entidades tumorais o valor prognóstico na prática clínica diária do ácido úrico é claramente limitada pela sua proporção relativamente baixa de perigo e, como resultado de mau prognóstico de PC em geral. No entanto, pode haver alguns cenários clínicos, onde parâmetros prognósticos adicionais são úteis na estratificação de risco refinado. Uma variável de avaliação de risco adicional pode ajudar para uma melhor aconselhamento pacientes individual. Em segundo lugar, como novos regimes mais eficazes se tornam disponíveis para os pacientes de PC, incluindo regime folfirinox ou gemcitabina /nab-paclitaxel, um marcador de prognóstico adicional pode ajudar a decidir qual o paciente deve receber um tratamento mais agressivo, mas também mais tóxico [36], [37]. Além disso, a estratificação dos pacientes de acordo com novos factores de prognóstico pode ajudar a evitar o viés de seleção em ensaios clínicos, onde desequilíbrio no (ainda desconhecidas) variáveis de prognóstico podem levar a erros de interpretação dos resultados do tratamento.
A força deste estudo é a grande tamanho da amostra e do longo período de seguimento. Além disso, o nível UA proporciona um baixo biomarcador facilmente e geralmente disponíveis, preço. No entanto, por causa do caráter retrospectivo do estudo, não podemos excluir completamente um viés de seleção em nossa coorte estudo. O nosso estudo indicam pela primeira vez que um elevado nível UA é um marcador de prognóstico negativo em pacientes PC.