Sumário

Muitos esforços para reduzir o antígeno sobrediagnóstico (PSA) específico da próstata e overtreatment foram feitas. Para este objectivo, Índice de Saúde da Próstata (Phi) e câncer de próstata Antígeno 3 (PCA3) têm sido propostos como novos biomarcadores mais específicos. Foi avaliada a capacidade de PCA3 phi e para identificar o cancro da próstata (CaP) a biópsia da próstata inicial em homens com PSA total gama de 2-10 ng /ml. O desempenho de phi e PCA3 foram avaliados em 300 pacientes submetidos a biópsia da próstata primeiro. As análises ROC curva testaram a precisão (AUC) da phi e PCA3 na previsão de CaP. análises decisão curva (DCA) foram usados ​​para comparar o benefício clínico dos dois biomarcadores. Descobrimos que o valor de AUC de phi (0,77) foi comparável aos de% p2PSA (0,76) e PCA3 (0,73), sem diferenças significativas em relação aos pares (% p2PSA vs phi p = 0,673,% p2PSA vs. PCA3 p = 0,417 e Phi vs PCA3 p = 0,247). Estes três biomarcadores superou significativamente o f PSA (AUC = 0,60), fPSA% (AUC = 0,62) e p2PSA (AUC = 0,63). Na DCA, phi e PCA3 exibiu um perfil de benefício líquido muito próximo até que a probabilidade limiar de 25%, então o índice phi apresentaram maior benefício líquido de PCA3. A análise multivariada mostrou que a adição de phi e PCA3 para o modelo básico de múltiplas variáveis ​​(idade, PSA,% fPSA, DRE, o volume da próstata) aumentou a precisão da previsão, enquanto que nenhum modelo melhor desempenho biomarcador único. Finalmente, mostrou que indivíduos com vigilância ativa (AS) câncer compatível tinham valores phi e PCA3 significativamente inferiores (p 0,001 e p = 0,01, respectivamente). Em conclusão, tanto phi e PCA3 comparativamente aumentar a precisão na previsão da presença de CaP na faixa total de PSA 2-10 ng /ml na biópsia inicial, superando% actualmente utilizado fPSA

Citation:. Ferro M, Bruzzese D , perdona S, Marino A, Mazzarella C, Perruolo L, et ai. Índice de Saúde (2013) Próstata (Phi) e câncer de próstata Antígeno 3 (PCA3) Significativamente melhorar a detecção do cancro da próstata na biópsia inicial em um PSA total Faixa de 2-10 ng /ml. PLoS ONE 8 (7): e67687. doi: 10.1371 /journal.pone.0067687

editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria

Recebido: 21 de março, 2013; Aceito: 19 de maio de 2013; Publicação: 04 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ferro et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Acesso Hybritech reagentes p2PSA ([-2] proPSA) e Access 2 sistema de imunoensaio foram fornecidos pela Beckman Coulter Itália. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes. Os autores receberam financiamento de uma fonte comercial (Beckman Coulter Itália). Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O uso generalizado do teste de PSA e biópsia da próstata protocolos estendidos aumentou fortemente a incidência de CaP e a detecção de tumores de baixo risco que pode não clinicamente progresso durante a vida. No entanto, as ferramentas pré-operatórios (tais como PSA e DRE) carecem de precisão para evitar muitas biópsias negativas e prever confinados CaP na prostatectomia radical (RP) [1].

Assim, vários estudos investigaram a capacidade de novos biomarcadores para melhorar o diagnóstico CaP reduzir biópsias desnecessárias e para discriminar entre cancros agressivos e de crescimento lento, evitando overtreatment. Recentemente, antígeno prostático do cancro de 3 (PCA3) e phi (índice de saúde da próstata) têm sido propostos como ferramentas úteis na assistência ao paciente de câncer de próstata [2] – [8].

Em 2012 PCA3 foi aprovado pela Food US and Drug Administration (FDA) para o uso em homens agendados para repetição da biópsia e [-2] proPSA para as decisões de biópsia inicial em homens com concentrações de PSA na faixa de 4-10 DRE ng /mL e negativo.

recentemente, Stephan et al [9] em comparação PCA3 urinária, protease transmembranar, serina 2 (

TMPRSS2

): v-ets eritroblastose vírus E26 homólogo oncogene (aviária) (

ERG

) fusão de genes ( T2: ERG), eo phi soro para predizer os resultados de biópsia em um estudo multicêntrico, incluindo homens com valores de PSA entre 0-20 ng /ml submetidos a primeira e repetir biópsia

Além disso, Scattoni et al [10]. em um estudo de dois centros relataram que phi desempenho melhor do que PCA3 como preditor de resultados tanto na biópsia inicial e repetida.

Ainda assim, uma comparação direta de phi e PCA3 em um único centro estudo em indivíduos submetidos a primeira biópsia com PSA valores compreendidos no “cinza” zona de 2-10 ng /ml não foi disponíveis até agora.

Portanto, o objetivo do presente estudo foi comparar a capacidade de diagnóstico de PCA3 e phi em homens que tiveram submetidos a biópsias iniciais. Além disso, nós estratificada risco do paciente antes do tratamento, de acordo com critérios PRIAS [11], assim nós avaliamos não só a capacidade dos dois biomarcadores para detectar CaP, mas também a sua correlação com a vigilância ativa (AS) ELEGIBILIDADE.

materiais e Métodos

estudo da População

Antes de biópsia da próstata (mínimo 16 núcleos), 332 indivíduos foram incluídos em um estudo observacional, prospectivo, aprovado pela comissão de ética do hospital. As amostras de sangue e urina foram colhidas de acordo com o procedimento operacional padrão pré-determinado [12]. Os participantes forneceram consentimento por escrito aprovado. A aprovação ética para este estudo foi dada pelo Comitê Institucional de Ética do IRCCS Fondazione G. Pascale, Napoli, Itália (M2 /33)

Entre estes, 300 preencheram os critérios de elegibilidade para este estudo:. idade acima de 50 anos , nenhuma cirurgia antes da próstata e biópsia, não prostatite aguda ou crónica bacteriana, sem o uso de inibidores da redutase 5-ct, os valores de PSA incluída entre 2 e 10 ng /ml, a disponibilidade de amostras de soro e os correspondentes dados clínicos e realização de, pelo menos, um 16 biópsia modelo de núcleo após a inscrição. O estudo de coorte final incluiu 108 pacientes CaP (36%) e 192 (64%), sem evidência de malignidade (NEM).

Métodos

Os participantes fizeram exames de sangue antes DRE em cada visita. O sangue total foi deixada a coagular antes soro foi separado por centrifugação. alíquotas de soro foram armazenadas a -80 ° C até as amostras foram processadas de acordo com Semjonow et al [13]. As amostras foram analisadas em forma cega para a PSA, fPSA e p2PSA pelo analisador Access2 Immunoassay System (Beckman Coulter, Brea, CA, EUA) calibrado contra o padrão da OMS para PSA e fPSA. O desempenho analítico das medidas avaliadas com materiais de controlo (Beckman Coulter) apresentaram valores dentro dos limites recomendados permitidos.

Depois de uma DRE com 3 golpes por lobo como descrito anteriormente [14], as amostras de urina foram coletadas (PCA3 PROGENSA kit de urina amostra coleção, Gen-Probe), e o ensaio PROGENSA PCA3 (Gen-Probe, San Diego, CA, EUA) foi realizada retrospectivamente em todas as amostras

a pontuação PCA3 foi calculada como:. (mRNA PCA3 ) /(mRNA PSA) X 1000. transretal ultra-sonografia foi utilizada para determinar o volume da próstata.

Os pacientes foram submetidos à biópsia da próstata de acordo com um esquema de saturação institucional padronizado, que consistia em núcleos de biópsia de agulha, pelo menos, 16 obtidos em transretal por ultra-som (USTR) orientação. escore de Gleason primário e secundário foram designados por um único patologista geniturinário cego aos valores biomarcadores, de acordo com a conferência de consenso de 2005, da Sociedade Internacional de Patologia definições urológicos [15].

Análise Estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas em R (R Development core Team, 2012).

Median [min-max] foram utilizados para descrever as variáveis ​​contínuas, enquanto as variáveis ​​categóricas foram relatados como número de ocorrências e porcentagens. O teste de Mann-Whytney e qui-quadrado foram utilizados para avaliar diferenças entre os APC e assuntos Nem. A precisão da previsão dos marcadores individuais foi medida pela área sob a curva ROC (AUC). Diferenças no desempenho de diagnóstico foram avaliados utilizando o método de De Long. Devido ao grande número de comparações de pares entre os marcadores e para controlar a taxa de erro da família-sábio no nível α = 0,05, o significado das estatísticas de teste DeLong foi avaliada usando o procedimento de Bonferroni adaptativa [16]. Sensibilidades e especificidades no cutoff diferente (alta sensibilidade e melhor combinação de sensibilidade e especificidade) foram comparadas pelo teste de Mc Nemar para proporções emparelhados. A análise de regressão logística multivariada foi realizada para avaliar se a adição de qualquer PCA3 ou phi aumentou a precisão da previsão de um conjunto básico de indicadores rotineiramente utilizados como ferramenta de triagem para a detecção de câncer de próstata. Finalmente, a análise de decisão da curva [17] foi usado para comparar o benefício líquido (calculado subtraindo-se as proporções de falsos positivos a partir da proporção de verdadeiros positivos, sendo a primeira ponderados pelos danos relativos de resultados falsos positivos e falsos negativos) de usar Phi e PCA3 na orientação decisão inicial biópsia. A significância estatística foi estabelecido em p . 0.05 (a menos que em comparações de pares AUC como acima indicado)

Resultados

As características demográficas e clínicas da população estudada (n = 300) estão listadas na Tabela 1.

A média de idade (± DP) de todos os indivíduos incluídos neste estudo foi de 60,4 ± 6,0 anos. biópsia positiva para CaP foi encontrado em 108 (36%) pacientes. Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os pacientes com NEM e aqueles com PCA para PSA, volume da próstata e PSA densidade, (p = 0,580, 0,413 e 0,266, respectivamente). Idade (p 0,001), fPSA (p 0,003),% f PSA (p 0,001), p2PSA ( 0,001),% p2PSA ( 0,001), Phi ( 0,001), de PCA3 ( 0,001), percentagem da DRE positiva (p 0,001) e história familiar positiva (p = 0,01) diferiu significativamente entre os pacientes APC e NEM

análise univariada

na tabela 2 e na Figura 1, os resultados de. ROC análise da curva para todos os marcadores são mostrados. O maior AUC do foram obtidos com phi (0,77; 95% CI ,72-,83),% p2PSA (0,76 com IC 95% 0,71-0,82) e PCA3 (0,73 com 95% CI 0,68-0,79), sem diferenças significativas em relação aos pares ( p = 0,673 comparando% p2PSA vs phi, p = 0,417 comparando% p2PSA vs PCA3 e p = 0,247 comparando phi vs PCA3). Todos eles superaram fPSA e% fPSA mesmo após a correcção de Bonferroni para comparações múltiplas (p 0,05 método DeLong; dados não mostrados). Phi,% p2PSA PCA3 e também mostrou níveis comparáveis ​​de especificidade no nível elevado (90%) de sensibilidade (p 0,05, teste de Mac-Nemar; dados não mostrados). Ao considerar o corte alcançar a melhor combinação de sensibilidade e especificidade, tanto% p2PSA e Phi mostraram uma melhoria significativa na sensibilidade em relação ao PCA3 (CI 0,14, 95% [0,04-0,24], p = 0,01 e 0,19, IC 95% [ ,,,0],0,08 a 0,30], p . 0,01, respectivamente) sem diferença significativa na especificidade

análise multivariada

Ambos phi e PCA3 agiu como preditores independentes de CaP quando adicionado a um conjunto básico de indicadores, incluindo idade, PSA,% fPSA, EDR e volume da próstata (Tabela 3). A precisão do diagnóstico do modelo multivariável base foi significativamente melhorada pela presença de phi (0,72, vs 0,82, p 0,001), de PCA3 (0,72 vs 0,77 p = 0,015) e a combinação de ambos os marcadores (0,72 vs 0,83 p 0,001) . No entanto, os modelos multivariados não melhorou a AUC sobre ambos phi e PCA3, comprovados por análise univariável. (P 0,05, o método de De Long, dados não mostrados)

Análise DCA

os resultados da análise DCA são relatados na figura 2. Phi e PCA3 exibiu um perfil de benefício líquido muito próximo até que a probabilidade limite de 25% após esse índice phi tinha um benefício líquido aumentou contra o PCA3 que perdura para o intervalo definido de clinicamente plausível probabilidades de limiar (10-40%) [18]. Por exemplo, a um limiar de probabilidade de 30%, o benefício líquido associado ao índice de phi e PCA3 foram iguais a 17,6% e 13,4%, respectivamente. Isto significa que, usando o índice de phi como ferramenta de diagnóstico conduziu a uma redução de 21% no número de biópsias desnecessárias, sem aumentar a proporção de CaP que adequadamente foi submetida a biópsia, em comparação com a redução de 11% conseguida pelo uso de PCA3.

o benefício líquido (calculado subtraindo-se as proporções de falso positivo da proporção de verdadeiros positivos, sendo a primeira ponderada pelos danos relativos de resultados falsos positivos e falsos negativos) de ambos phi e PCA3 é apresentada contra a probabilidade limiar (a probabilidade do CaP em que os benefícios de optar por biópsia ou sem biópsia são considerados iguais). As linhas contínuas representam o benefício líquido associado às estratégias de benchmarking de biopsying tudo ou não os homens, independentemente de qualquer ferramenta de diagnóstico.

análise univariada e Preditores de vigilância activa

Na figura 3 que relatou o resultados da análise univariável testando a capacidade de qualquer phi ou PCA3 em discriminar favorável do CaP desfavorável de acordo com critérios PRIAS (biópsia Gleason score ≤6, número de núcleos positivos ≤ 2 e densidade de PSA ≤20%,). Indivíduos com câncer de próstata compatível com AS tinham significativamente mais baixos valores de phi e PCA3 do que aqueles que não encontrou critérios PRIAS (p 0,001 e p = 0,01, respectivamente). Ambos phi e PCA3 exibiu um perfil significativamente diferentes entre os grupos no que diz respeito marcar e o número de núcleos positivos Gleason, enquanto que nenhum dos dois biomarcadores foram associados a densidade de PSA dicotomizados no valor de 20%.

Box gráfico mostra o distribuição de valores PCA3 (painel superior) e valores de phi (painel inferior) em pacientes com biópsia comprovada CaP classificados de acordo com os critérios PRIAS de vigilância activa. Os dados são apresentados como mediana (linha horizontal na caixa) e Q1 e Q3 (fronteiras da box). Bigodes representam o menor e os maiores valores que não são discrepantes (isto é, pontos de dados abaixo Q1-1.5x IQR ou acima Q3 + 1.5x IQR) ou valores extremos (ou seja, pontos de dados abaixo Q1-3xIQR ou acima Q3 + 3xIQR). Os pontos representam valores discrepantes e asteriscos representam valores extremos. Q1 = percentil 25; Q3 = percentil 75; IQR (intervalo interquartil) = Q3-Q1.

Discussão

É geralmente aceite que a PSA deixa muito a desejar como teste de primeira linha de diagnóstico e como indicador de prognóstico preditivo. Para complementar as informações a partir de análise de PSA vários biomarcadores têm sido propostas tais como índice de phi e pontuação PCA3 [2] – [7]

Recentemente, relatou [8] que PCA3 e phi executar comparativamente em 160 homens submetidos a primeira. biópsia da próstata com os valores de PSA entre 0 e 20 ng /ml. Assim, Stephan et al [9] descobriram que a capacidade de detectar PCA do PCA3 e phi não foram significativamente diferentes em uma coorte multicêntrico de 246 homens submetidos a primeira e repetir biópsias com valores de PSA entre 0 e 20 ng /ml. No mesmo relatório, os autores mostraram que, apesar de PCA3 teve o maior AUC na coorte de repetição biópsia, na ml grupo gama 2-10 ng /tPSA com DRE negativo e na coorte de biópsia inicial os dois biomarcadores são igualmente capazes de detectar CaP. Por outro lado, a análise univariável e multivariável realizada por Scattoni et al [10] mostrou que phi foi um pouco mais preciso do que PCA3 tanto no primeiro e repetiu configuração biópsia.

Neste estudo verificou-se que PCA3 e Phi realizada comparavelmente em uma população de estudo incluindo 300 indivíduos submetidos à primeira biópsia com valores de PSA incluídos na zona “cinzenta” 2-10 ng /ml. Diferentemente dos dois estudos anteriores [8], [9], a combinação dos dois biomarcadores fornecida nenhuma melhoria adicional da alimentação de diagnóstico no nosso coorte. Este resultado pode ser explicado com base no estudo da população seleccionadas por diversos critérios de inclusão particularmente DRE, história familiar e valores de PSA gama utilizada no presente estudo.

análise múltipla mostrou que a adição de phi e a um PCA3 modelo básico incluindo indicadores CaP atualmente usados ​​aumenta significativamente a precisão da previsão, de acordo com Scattoni et al [10]. No entanto, a utilidade dos modelos multivariados precisa ser mais e amplamente investigado, pois nenhum modelo melhorou o desempenho de um único biomarcador, como já relatado em nosso estudo anterior [5].

Nossas descobertas discussão aberta sobre se phi ou PCA3 pode ser recomendado como o melhor parâmetro único, além de PSA valores “cinza” como teste de diagnóstico primeira linha para a detecção de CaP.

recentemente [7], [19], dois estudos multicêntricos prospectivos diferentes sugeriu que phi e% p2PSA fornecida significativamente melhor desempenho clínico do que outros PSA ensaios formas moleculares na detecção de CaP em 2-10 ml gama ng /tPSA. Hansen et al [20] demonstraram que PCA3 alcançou o status de preditor independente de CaP em indivíduos submetidos a biópsia de próstata primeiro. Em estudos que compararam phi e desempenho PCA3 na biópsia mista grupo de pacientes [19], pontuação PCA3 foi mais preciso do que phi na definição de repetição biópsia.

Ambos os biomarcadores são superiores ao tratar toda a estratégia de biopsying cada paciente apenas em uma parte (20-40%) do intervalo definido de interesse para o cancro da próstata intervalo limiar de probabilidade [18]. Além disso, phi definitivamente supera PCA3 para probabilidades limiar acima de 25%.

Portanto, devido à sua tecnologia mais fácil e mais barato, o seu desconforto menor para os pacientes e sua melhor capacidade de reduzir biópsias desnecessárias (como mostrado pela DCA), phi deve ser provavelmente recomendado como o melhor ensaio para além de PSA como teste de diagnóstico primeira linha para a detecção de CaP.

em conjunto, os dados da literatura sugeriu que PCA3 poderia ser reservada para os pacientes submetidos a biópsias repetidas, para quem é um bem estabelecida biomarcador [2]. Por outro lado, phi emerge como um ensaio mais barato do que PCA3, que uma promessa para ajudar urologista para planejar a tomar ou não a primeira biópsia, especialmente se as investigações futuras ainda mais a estabilidade teste confirmam phi e reprodutibilidade [7].

Além disso, neste estudo, em primeiro lugar, avaliou a correlação da phi e PCA3 com o resultado da biópsia prognóstico, como soma Gleason e os números de núcleo positivos e com a densidade de PSA. Nós descobrimos que os dois biomarcadores correlação significativa com a soma Gleason maior que 6 e número de núcleos positivos superiores a 2 e inversamente com a compatibilidade critérios. relatórios publicados anteriormente investigado o valor de phi ou PCA3 para prever reclassificação biópsia durante AS [21] – [23] e patológicos funcionalidades prostatectomia radical [24], [25]. Nossos resultados encorajadores pode ajudar a melhorar a seleção dos pacientes elegíveis para a vigilância ativa de acordo com critérios PRIAS ou cirurgia conservadora feixe neurovascular. São necessários estudos futuros sobre multinstitutional população maior de verificar se a combinação dos phi e PCA3 pode melhorar a reclassificação biópsia em pacientes inscritos em um programa de AS.

O reforço do nosso estudo reside em um único conjunto de dados centro, incluindo assuntos a primeira biópsia permitindo-nos avaliar o benefício clínico líquido de um marcador sobre o outro e para definir pontos de corte calculado sobre uma grande população. Infelizmente, o PCA número de pacientes não é suficiente para avaliar a capacidade de phi e PCA3 sozinho ou em combinação para prever câncer clinicamente localizado compatível com a espera vigilante.

Conclusões

Em pacientes com um tPSA entre 2 e 10 ng /ml, phi e PCA3 são os preditores mais fortes de CaP e são significativamente mais preciso do que os testes atualmente utilizados na detecção de CaP. Além disso, os dois biomarcadores estão fortemente correlacionadas com os resultados da biópsia, sugerindo um papel potencial na selecção pacientes como.