Abstract

Fundo e Objective

câncer esofágico é uma das mais comuns e os cancros mais mortais em todo o mundo. O nosso estudo de base populacional anterior relataram uma alta prevalência de cancro esofágico na Chaoshan, província de Guangdong, China. Ancestrais da população Chaoshan migrado da região de Taihang Montanha da centro-norte da China, que é uma outra área de alta incidência de câncer esofágico. O objetivo do presente estudo foi obter provas de susceptibilidade hereditária para cancro esofágico na população Chaoshan, com referência à população Taihang Mountain, com o objetivo eventual de identificação molecular dos genes de doenças.

Métodos

Realizamos correlação familiar, fungibilidade, e análises de segregação complexa de 224 famílias da população Chaoshan e 403 famílias da população Taihang usando o programa FPMM de SAGE versão 5.3.0. Uma segunda análise incidiu sobre famílias específicas que têm um grande número de indivíduos afetados ou início precoce da doença.

Resultados

Para a população em geral, moderada correlação sib-irmãos foi notado por câncer de esôfago. Além disso, a correlação irmão-irmão foi ainda maior. análises de fungibilidade indicou que um modelo de distribuição de três componentes melhores contas para a variação na idade de aparecimento de cancro esofágico, e que um modelo multifatorial fornece o melhor ajuste aos dados gerais da população. Um modo autossômico dominante e um gene dominante ou recessiva com herança poligênica foram encontrados para ser os melhores modelos de susceptibilidade hereditária para cancro esofágico em algumas famílias grandes.

Conclusões

Os resultados atuais fornecem evidências para a susceptibilidade hereditária para cancro esofágico em certos grupos de alto risco na China, e apoiar os esforços para identificar os genes de susceptibilidade

Citation:. Guohong Z, Min S, DuenMei W, Songnian H, Min L, Jinsong L, et ai. (2010) Heterogeneidade genética de cancro esofágico em alta incidência-áreas do sul e norte da China. PLoS ONE 5 (3): e9668. doi: 10.1371 /journal.pone.0009668

editor: Irene Oi Lin Ng, da Universidade de Hong Kong, Hong Kong

Recebido: 01 de julho de 2008; Aceito: 12 de fevereiro de 2010; Publicação: 15 de março de 2010

Direitos de autor: © 2010 Guohong et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi financiada por doações No. 30210103904 da Natural Science Foundation da China e No. A1080203 do Key Natural Science Foundation da província de Guangdong da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A incidência de câncer esofágico varia em mais de 300 vezes em todo o mundo, com as maiores taxas registradas em certas áreas da China e da Ásia Central. [1], [2], [3] Para a maioria das populações chinesas, a grande maioria dos casos de câncer do esôfago são carcinomas de células escamosas. [1], [4], [5] no centro-norte da China, as áreas de alta incidência estão localizados principalmente ao longo das fronteiras do norte de três províncias de Hebei, Henan e Shanxi -abutting o flanco sul das montanhas Taihang. A taxa de mortalidade pode ser tão alta quanto 1100 /100.000, como ocorre na Linxian, província de Henan, e em Yangcheng, província de Shanxi. [6], [7], [8] Ao longo das últimas duas décadas, Wu e seus colegas [9 ] têm procurado evidências epidemiológicas de susceptibilidade genética no desenvolvimento do cancro esofágico, bem como formas eficazes de rastreio de indivíduos que são altamente suscetíveis à doença. agregação familiar de câncer esofágico foi encontrado nesta área de alta incidência. [10] Além disso, os resultados dos estudos de segregação por Wu et al. [7], [11] em 221 famílias nucleares de alto risco de Linxian, todos com filhos ≥ 40 anos de idade, e 225 famílias de alto risco coletados de Yangquan Cidade sugeriu um modo de herança autossômico recessivo de câncer esofágico nestes dois locais de alto risco

no sul da China, na região litorânea do Chaoshan dois mil. quilómetros das montanhas Taihang, existe uma outra área de alta incidência de cancro esofágico, nomeadamente Nanao Island. [4] de acordo com o nosso estudo anterior, as taxas de incidência padronizadas por idade de câncer esofágico em machos e fêmeas foram 72-150 /100.000 e 26-64 /100.000, respectivamente, de 1995 a 2004, em Nanao Island. cancro esofágico e cancro cardíaca foram as neoplasias mais prevalentes, compreendendo 52% do total de casos de tumores malignos, e com cancro esofágico mostrando uma tendência ascendente. [12]

Apesar da separação geográfica, poderia haver uma etiologia comum para o cancro esofágico nessas duas áreas? Os registros históricos, apoiados por recentes dados genéticos, na forma de polimorfismos de tanto o cromossomo Y e do mtDNA, indicam que os ancestrais do povo Chaoshan migrado da região de Taihang Mountain. Análise dos haplogrupos do DNA mitocondrial mostrou que um fundo genético maternal compartilhada é associado com as populações de alto risco nas duas áreas. [13]

Os estudos epidemiológicos têm demonstrado que certos factores de risco ambientais também estão associados com cancro esofágico na área de Chaoshan, incluindo molho fermentado de peixe, hábitos alimentares, consumo de álcool, tabagismo e consumo de chá Kongfu. [ ,,,0],6], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22] no entanto, o agrupamento familiar de cancro esofágico foi documentado no Chaoshan população de alta incidência, proporcionando uma pista importante para a etiologia genética. [23] por outro lado, a existência de duas populações de alto risco-Chaoshan e Taihang-em dois ambientes, obviamente, diferentes, mas que estão relacionados através de um ancestral comum, indica que a susceptibilidade genética pode desempenhar um papel importante no risco de desenvolver cancro esofágico. Portanto, é essencial para explorar se os fatores genéticos são, de facto envolvidos na etiologia do cancro esofágico na área de alta incidência da Chaoshan.

O objetivo do presente estudo foi o de obter provas de um modelo específico de susceptibilidade hereditária ao câncer esofágico nas populações de alto risco Chaoshan e Taihang Montanha que apoiariam mais estudos para localizar genes de susceptibilidade no cancro esofágico familiar. Um total de 224 pedigrees de base populacional da área de Chaoshan e 403 pedigrees baseados em hospitais da área de Taihang Montanha foram coletadas e estudou para correlação familiar, fungibilidade e segregação complexa usando o programa de análise estatística para Epidemiologia Genética (SAGE).

Materiais e Métodos

os sujeitos do estudo e coleta de dados

os indivíduos de duas populações estudadas foram: indivíduos com base na população de Chaoshan no sul da China, e temas baseados em hospitais da Taihang Montanha região no norte da China. A área Chaoshan, com uma população de aproximadamente 10 milhões, é uma área litorânea na parte oriental da província de Guangdong. Suas principais cidades são Shantou, Chaozhou e Jieyang. Diretamente para o leste é Província de Fujian e para o sul é o Mar do Sul da China. residentes Chaoshan compreendem uma população relativamente isolada e mantiveram a antiga língua chinesa (Chaoshan dialeto) e os costumes tradicionais. Nanao Island, com uma população de aproximadamente 70.000, é um condado ligado a Shantou, em frente Taiwan. Os moradores de Nanao Ilha são participantes de um estudo de longo prazo de cancro esofágico e um registro de câncer para Nanao Ilha tem vindo a operar em cooperação com o Departamento de Patologia da Universidade de Shantou Medical College e da Mesa de Nanao Ilha de Saúde desde 1995. A sistema é uma grande rede de base populacional cobrindo clínicas de aldeia, bem como hospitais municipais e do condado. As informações gravadas inclui dados demográficos do paciente e origem nativa, idade de início, raios-X e confirmação patológica do diagnóstico e estágio da doença para cada caso de esofágico e cancro cardíaca. Guiada pelos registros e após obtenção do consentimento informado, foram entrevistados todos os novos temas em suas casas, acompanhados por funcionários do Conselho de Saúde de Nanao Island. Um questionário estruturado foi administrado aos pacientes, que foram convidados a dar respostas verbais. Registramos as informações, incluindo hábitos de vida (por exemplo, fumo de tabaco e beber álcool) e dieta, bem como a história familiar de quatro gerações sucessivas. Sempre que um proband tinha certeza de uma resposta, entrevistamos membros adicionais da família ou vizinhos mais velhos para garantir a precisão das informações. Devido dificuldade em engolir é um sintoma clínico importante, que foi utilizado no diagnóstico da doença; antes dos anos 1980, quando as más condições médicas prevaleceu, os pacientes com câncer esofágico mais velhos que foram diagnosticadas por médicos aldeia ou suspeitas de terem morrido de CE tinha sido determinada por este método. A partir desta população, um total de 224 cancerosas e cancerosas cardíaca pedigrees esofágicas foram inscritos a partir de dados de registro recolhidos em 2003 – 2005.

A área Taihang Mountain tem a maior incidência de cancro do esófago no norte da China. Para esta região que escolheu um estudo transversal de uma população de base hospitalar. Nós investigamos os prontuários de todos os pacientes com cancro esofágico que apresentaram em quatro hospitais-Linzhou (Linxian) Hospital tumor, Linzhou Pessoas Hospital, Anyang Centro Hospitalar e Anyang Tumor Hospital-nos meses de junho a agosto de 2005. Depois de receber o consentimento dos pacientes e seus médicos, foram entrevistados os pacientes. Famílias foram apurados através de probandos individuais, com o membro da família afetada mais recente a ser selecionado como o proband. A ocorrência familiar de câncer esofágico foi investigada em entrevistas face-a-face. Data no momento do diagnóstico foi gravada para o probando e para todos os familiares afetados. Um total de 7379 indivíduos em 403 famílias apurado através de probandos foram incluídos no estudo

Para explorar a heterogeneidade da idade de início foram utilizados os seguintes critérios para a selecção de grandes pedigrees:. Pacientes esofágicas do cancer em três gerações sucessivas, e idade de início diminuiu progressivamente de geração em geração. Finalmente, obtivemos duas famílias de início precoce de 224 pedigrees em Chaoshan, e quatro famílias de início precoce e um único pedigree estendida (seis gerações de profundidade) com 32 de 293 indivíduos afectados com cancro esofágico nas montanhas Taihang.

documentos de consentimento informado foi assinado por cada participante antes de entrar no projeto. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Shantou

correlação familiar e análise estatística

análise de correlação familiar foi realizada utilizando FCOR.; Versão 5.3.0 do S.A.G.E. FCOR foi usada para estimar os valores de correlação em traço entre pares de parentes. Aqui, o estado do cancro esofágico foi fixado como um traço; correlações de pares foram estimados e concentrou-se nos seguintes tipos de relação: pais e filhos, irmãos, paternal e primos. Além disso, estatísticas e valores P Qui-quadrado foram calculados para testar a homogeneidade de correlação entre os subtipos dentro de cada tipo principal.

fungibilidade análise

A estrutura de covariância foi analisada utilizando o Fungibilidade programa de segregação, a versão 5.3.0 do SAGE. Na definição de parâmetros, um, dois, e distribuições de três componentes foram estimados, separadamente. Para cada distribuição, nenhuma transmissão foi especificada. Os outros parâmetros para cada um significativo componente foram estimados pelo método da máxima probabilidade, em que todos os métodos numéricos começar a partir de um determinado conjunto de valores iniciais dos parâmetros desconhecidos, e em seguida começam atravessando a superfície da probabilidade, até um limite de for satisfeita, uma máxima local tem foi encontrado, ou dificuldades numéricas são encontrados.

segregação complexa análise

foi realizada uma análise de segregação complexa sobre as famílias para modelar suscetibilidade genética para e idade de início do cancro esofágico usando a classe finita modelo misto poligênica (FPMM), que é a única opção atualmente disponível para traços binários com variável idade de início no âmbito de um sistema operacional Linux 3.0, a versão 5.3.0 do SAGE

Este modelo leva a uma probabilidade de que pode ser calculada usando algoritmos eficientes para os modelos desenvolvidos oligogênicas. Os perfis para FPMM eram mais próximos dos perfis para o modelo misto de costume, com cálculos exatos. [24], [25], [26] A teoria básica de análise de segregação complexa é que um subconjunto de indivíduos na população é assumido como sendo susceptíveis ao cancro esofágico e, portanto, ter uma idade de aparecimento de cancro esofágico, desde que viver o tempo suficiente, ao passo que a distribuição de idade de início pode depender dos possíveis genes segregantes. Se existe transmissão mendeliana, presume-se que seja através de um único lócus autossômico com dois alelos, A e B, sendo A o alelo da doença hipotética. As frequências de alelos A e B são q denotado

A e (1- q

A), respectivamente. A segregação de um possível locus principal é permitido para deixando um ou mais parâmetros dependem de um (latente) fator qualitativo não observada u = AA, AB ou BB. Chamamos u tipo de um indivíduo. Neste contexto, tipo é melhor definida em termos da distribuição esperada de descendentes de um indivíduo. Assim, usamos o termo tipo para permitir a muitos tipos de transmissão discreta, seja mendeliana ou não. A distribuição de tipos diferentes na população é assumida para estar em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os indivíduos de cada tipo são assumidos para transmitir alelo A para a sua prole com probabilidades de transmissão τ

AA, τ

AB, e τ

BB, respectivamente. . Deixando β ser um parâmetro de linha de base e ct o coeficiente de idade

Neste estudo, idade, estado esofágico do cancro, e sexo foram incluídos para melhorar o modelo da montagem; status de câncer foi considerado binário primário, isto é, 0 para nenhuma cancro esofágico e 1 para o câncer, e sexo-código foi instalado como uma co-variável a um traço primário, isto é, 0 para o sexo masculino e 1 para o sexo feminino. Sob FPMM de análise de segregação, quatro principais modelos de genes mendeliana (dominante, recessivo, codominantes, descendente), modelos poligenéticos (poligenéticos pura, gene principal e polygenetic) e três modelos não-genéticos (nenhum tipo de grande, puro ambientais e gerais) são executados nos dados para estimar qual o modelo é mais consistente com os dados observados. Há nove modelos hipotéticos são os seguintes:

modelos mendeliana: transmissão mendeliana de um gene principal é assumido neste modelo (τ

AA = 1, τ

AB = 0,5, τ

BB = 0). Na

dominante

modelo, genótipo AA é equivalente ao genótipo AB, como refletido pelos parâmetros basais p

AA = β

AB. Na

recessivo modelo

, o genótipo BB é o mesmo que o genótipo AB, como refletido pelos parâmetros basais p

BB = β

AB. Na

codominante

modelo, o genótipo AB é intermediária para genótipos AA e BB, como refletido pelos parâmetros da linha de base β

AB = 1/2 (β

AA + β

BB). Na

descendente

modelo, β genótipo

AA≥β

AB≥β

BB

modelos não genéticos:. Um modelo ambiental também é razoável que inclui um tipo importante efeito que não é transmitida de pais para filhos: Um modelo de efeito ambiental nontransmitted, em que cada uma das probabilidades de transmissão é considerada como sendo igual à frequência do alelo a, ou seja, τAA τAB = = = τBB qA. No outro modelo ambiental, que permite a possível heterogeneidade dos níveis de exposição entre as gerações, as probabilidades de transmissão são levados para ser igual, ou seja, τAA = τAB = τBB; Nenhum grande modelo tipo, nenhuma transmissão e sem grandes efeitos de genes e do tipo ambiente; modelo geral (multifatorial), um modelo completo com probabilidades de transmissão arbitrárias, em que todos os parâmetros foram irrestrito e permitido para ajustar os dados

poligenética ou gene principal e modelos poligenéticos:. opção da idade de início ou susceptibilidade tem um componente poligênico especificado sob o bloco FPMM. No programa, as frequências de tipo, foram estimados parâmetros basais (P), e as probabilidades de transmissão. O modelo com o menor valor de Akaike critérios de informação (AIC) foi considerado o melhor modelo, apoiada por testes de razão de verossimilhança.

Para explorar o viés de averiguação e um único ou de uma apuração multiponto, o modelo probabilidade -livre de cada pedigree foi condicionada à proband pela idade de início e estima. O programa de análise de segregação de fungibilidade pode ser usado para ajustar as misturas de dois ou três distribuições normais, aplicando simultaneamente uma transformação de energia para os dados e também permitindo tanto para apuração e correlações familiares residuais. [27]

Para comparar com o resultados do primeiro estudo sob um modelo de classe D, geramos as seguintes co-variáveis ​​que representam os efeitos familiares residuais como descrito por Carter et al. [11] em resumo, estes são F1 (efeito pai afetado), M1 (efeito mãe afectada), S1 ( número de irmãos mais velhos afetadas); F1, M1 e S1 foram codificadas 1 se o pai, a mãe ou irmãos foram afetados, respectivamente, e 0 se não afetados ou em falta.

Resultados

Em Chaoshan, de 7224 indivíduos em 224 pedigrees, 374 (5,18%) (incluindo probands) tinha câncer esofágico (tabela 1). Em Taihang, de 7379 indivíduos em 402 pedigrees, 738 (10,0%) tinha câncer esofágico. Os pedigrees em Chaoshan, com base em dados populacionais, tendem a ser grandes e de várias gerações ( 3 gerações), enquanto que aqueles verificados a partir de dados de base hospitalar em Taihang incluído muitas famílias nucleares de apenas duas ou três gerações. Estas diferenças na estrutura pedigree pode explicar a dupla aparente diferença na taxa de câncer esofágico entre os dois grupos de estudo.

Características descritivas dos pedigrees são apresentados na tabela 1. Mais homens que mulheres foram afetados em ambas as populações. A proporção de pedigrees com múltiplas (≥2) afetou membros foi semelhante entre as duas populações (40,18% em Chaoshan, 43,42% no Taihang,

P Art 0,05). A idade média de início (no momento do diagnóstico) de câncer esofágico na Taihang (61,65 anos) foi ligeiramente superior ao Chaoshan (60,75 anos,

P Art 0,05).

correlações familiares

análise de correlação familiar foi realizada usando FCOR (SAGE versão 5.3) para estimar as correlações de valores das diferentes características dos pares de parentes como descrito nos Materiais e métodos. Verificou-se que todos os valores do coeficiente de correlação para as Chaoshan pares relativos população foram similares àqueles para a população Taihang (tabela 2). No geral, maior irmão-irmão do que as correlações entre pais e filhos foram encontrados, sugerindo agrupamento familiar dos genes, a cada geração, possivelmente, ter um ambiente diferente. A gama de correlações entre irmãos era 0,079-0,149 em Chaoshan e ,102-,171 em Taihang, com o coeficiente de correlação irmão-irmão sendo relativamente alta em comparação com as outras correlações de irmãos-irmãos. Estes resultados indicam o envolvimento de influências genéticas na etiologia do cancro esofágico na população em geral.

Para as famílias grandes, todos os valores dos coeficientes de correlação foram superiores aos da população em geral. Os maiores coeficientes de correlação foram para o irmão-irmão (0,488) e (0,416) pares, indicando um forte efeito genético na susceptibilidade ao câncer esofágico nas grandes famílias de ambas as áreas Chanshan e Taihang (Tabela 2) irmã-irmã.

fungibilidade análise

análise de fungibilidade foi realizada utilizando o programa de segregação a confusão entre os SAGE (Versão 5.3.0) para avaliar se a distribuição da idade média de aparecimento de cancro esofágico nas famílias poderia ser melhor explicada como uma mistura de duas ou mais distribuições em vez de uma única distribuição, e para determinar o número de meios para se encaixam na análise de segregação (ver abaixo). Os resultados da análise são apresentados a confusão na fig. 1.

Painel A: a população geral de Chaoshan, Painel B: a população geral de Taihang. Os histogramas mostram que há uma mistura de distribuições nas duas populações

Uma mistura de duas distribuições encaixa significativamente melhor do que uma única distribuição (Chaoshan:. Χ

2 = 30,09,

P Art 0,001, Taihang: χ

2 = 48,15,

P Art 0,001). Uma mistura de três distribuições com três meios arbitrários tem a maior probabilidade e se ajusta aos dados ligeiramente melhores do que o modelo de dois distribuição na Chaoshan (população em geral χ

2 = 4,1,

P

= 0,04288) e, obviamente, melhor em Taihang (χ

2 = 19,54,

P Art 0,001). Assim, as distribuições de fungibilidade das duas populações são melhor explicados por uma distribuição mista que um único e são compatíveis com um possível efeito gene major (fig. 1).

A análise de segregação

Segregação na população em geral.

Para determinar um possível modo de herança que equipado nove modelos, incluindo quatro modelos mendeliana, um modelo poligênico, um modelo poligênico mais mendeliana, um modelo ambiental, nenhum tipo grande, e um modelo completo com probabilidades de transmissão arbitrárias (geral), conforme descrito em Materiais e métodos. Os parâmetros estimados e os modelos correspondentes utilizados para análises de segregação complexa de câncer esofágico em ambas as populações em geral eram os mesmos, e os resultados são apresentados nas tabelas 3 e 4. Para ambas as populações, todo

P

-Valores eram menos que 0,05, e os valores da AIC foram mais baixas nos modelos gerais (3.870,98 em Chaoshan e 7.562,54 em Taihang mountain). Excluindo-se o modelo geral, descobrimos que o modelo codominante (4036,51) na população Chaoshan eo modelo polygenetic puro (7896,56) na população Taihang apresentaram os menores valores da AIC. Os resultados de ambas as populações gerais apoiar o modelo multifatorial como o melhor modelo.

Segregação em grandes e estendidas pedigrees.

Nas grandes pedigrees de ambas as áreas, a mendeliana modelos de transmissão tiveram as piores pontuações AIC; do qui-quadrado e correspondente

P

-Valores são apresentados nas tabelas 5 e 6. Estes resultados sugerem que um grande modelo de gene subjacente à etiologia do cancro esofágico nessas famílias. Para os dois grande pedigree de Chaoshan, os modelos com os valores menores AIC foram: recessivo, dominante e dominante com um modo poligênico de herança (tabela 5). Para os quatro grandes pedigrees de Taihang, a recessivo com um modo poligênica deu o menor valor de AIC e é considerado o modelo mais adequado para essas grandes famílias (Tabela 6). Nos pedigrees extensos de Taihang Mountain, os modelos dominantes mendeliana (Tabela 7).

Discussão

Um modo multifatorial da herança é o melhor modelo para a susceptibilidade ao câncer esofágico nas duas populações gerais

os resultados da análise FCOR confirmou que o câncer esofágico é moderadamente correlacionadas entre membros da família, e apoiar o envolvimento de um componente genético para a susceptibilidade esofágico do cancro nas duas populações gerais. A correlação irmã-irmã moderada encontrada neste estudo indica que a descendência teve efeitos influentes de seus pais. Os nossos resultados são consistentes com os de estudos anteriores que mostram correlação familiar e agregação de cancro esofágico em famílias nas duas populações. [10], [23]

O modelo mais satisfatório a partir da análise a confusão para as duas populações gerais é composto por uma mistura de três distribuições, o que indica que mais do que um componente é necessária para explicar a distribuição de cancro esofágico. Os nossos resultados são consistentes com os de correlação familiar anterior e os estudos de fungibilidade, o que indicou que um factor (es) de risco genético pode ser muito importante nas áreas de elevada incidência da China. [9] A descoberta de várias distribuições é compatível com uma grande hipótese de genes; No entanto, entrelaçamento também pode surgir através de outras causas. Assim, a análise de segregação foi utilizado para determinar se esses grandes efeitos segregados em famílias de acordo com as expectativas mendeliana.

O desenvolvimento de métodos avançados de análise de segregação e estudar amostras adicionais de outras áreas de alto risco pode ser de grande ajuda na melhor compreensão a etiologia do câncer esofágico. [7] na área de Taihang mountain, uma análise de segregação anterior foi realizada utilizando o programa REGTL sob um modelo regressivo classe D, e um recessivo importante gene autossômico foi sugerido [7]. No entanto, até agora, uma análise a segregação formal semelhante não tinha sido realizada sobre a população Chaoshan. No presente estudo, foi realizada uma análise de segregação complexa usando o programa SEGREG sob o modelo FPMM. As recentes melhorias para SEGREG dar-lhe vantagens significativas sobre os programas REGC, Regd e REGTL do S.A.G.E. anterior versões; e FPMM, que é a única opção actualmente disponíveis para as características binários com a idade de início variável, é mais eficaz do que a classe A modelo regressiva para os dados de doença esofágica como uma característica principal e idade de início como uma característica censurado. [28]

Quando nós modelamos idade de início, todos os modelos mendeliana, o modelo polygene pura, e o modelo ambiental pura foram rejeitadas, enquanto que o modelo geral foi aceite a nível da população nas duas áreas de alta incidência . Embora nós não encontramos provas que sustentam o envolvimento de um gene principal na etiologia do cancro esofágico em qualquer uma das populações, os nossos resultados de herança multifatorial sugerem que uma variedade de poligenes e fatores ambientais contribuem para a doença. Além disso, na população em geral, o modelo ambiental teve o menor valor de AIC ao lado do modelo geral, sugerindo que há um papel importante para os factores ambientais no desenvolvimento do cancro esofágico

.

Os nossos resultados são consistentes com e apoio o parecer do Garavello et al. [7], [29], que uma história familiar de cancro em combinação com fumar e beber aumentar o risco de cancro esofágico. modelos genéticos adicionais precisam ser considerados, incluindo uma interação de genes de susceptibilidade e fatores de risco ambiental a nível da população.

A análise de segregação é tipicamente sensível ao viés de averiguação e falsas suposições sobre apuração poderia invalidar as estimativas obtidas através de segregação análise. Uma correção de apuração foi aplicado por condicionado a probabilidade nas probands na população Taihang.

Um componente importante mendeliana confere susceptibilidade ao câncer esofágico em grandes famílias

Depois de analisar as duas populações gerais, a nossa segunda abordagem foi a de se concentrar em famílias que têm uma história de cancro esofágico, incluindo famílias com um grande número de pessoas afectadas ou idade de início precoce. De Taihang avaliamos a parentes de 293 indivíduos com 32 membros afetados, bem como quatro outros pedigrees grandes; de Chaoshan estudamos dois grandes pedigrees cuja idade média de início foi de 49,25 anos.

A correlação familiar e mescla as análises demonstraram que mais de um componente é necessária para explicar as distribuições, com suporte para um componente genético. Em particular, as correlações alta sib-sib (r = 0,2610 e 0.2982) encontrados nas famílias numerosas indica um papel importante para fatores parentais em influenciar traços dos descendentes.

Por análise de segregação complexa de um grande pedigree de Taihang e dois grandes pedigrees de Chaoshan, ambos os modelos poligênicos ambientais e puras puras foram rejeitadas; autossômica dominante e dominante com modelos poligênicos foram os padrões de melhor ajuste. Para os outros quatro pedigrees de Taihang, a recessiva com modelo poligênico foi o melhor modelo.

Os resultados suportam a existência de um importante locus de susceptibilidade com herança mendeliana em algumas famílias grandes.

Heterogeneidade genética de câncer esofágico nas duas áreas de alta incidência

em um estudo realizado por Wu et al [7], para explorar heterogeneidade na idade de início do cancro esofágico, os autores separados famílias em dois grupos, um com probands cuja idade de início era 60 anos e outro com probands cuja idade de início era 60 anos; eles não encontraram nenhuma evidência de heterogeneidade significativa entre estes dois subconjuntos. Identificação de subconjuntos de famílias com diferentes etiologias prováveis ​​genéticos para câncer de oesophogeal é tomado como evidência de heterogeneidade genética. Neste estudo, não só a idade dos sujeitos, mas também os números alterados de pessoas, as gerações com os indivíduos afetados, e variância idade, são levados em conta na escolhendo os subconjuntos para análise. Nossos dados indicam um modo de não-mendeliana de herança na população em geral e um modo dominante aparente de herança em determinadas famílias grandes. Estes achados sugerem que o cancro esofágico tem heterogeneidade genética significativa, especificamente herança multi-factorial na população e herança autossômica dominante global em alguns subgrupos da população. Além disso, resultados de estudos anteriores sugeriram o envolvimento de um importante gene recessivo no cancro esofágico em Yangquan, província de Shanxi e Linxian, província de Henan. [7], [11] Há também evidências de uma região esofágica familiar gene de suscetibilidade ao câncer no cromossomo 13q. [30], [31], [32], [33] Além disso, os tumores de pacientes com uma exposição positiva história familiar de perda mais freqüente de heterozigosidade (LOH) para este cromossomo do que aqueles de pacientes sem história familiar. [34]

Quanto a outros tipos de câncer, um modo dominante de herança de câncer oesoaphageal evidente em algumas famílias muito grandes sugere o envolvimento de genes de susceptibilidade comuns. Em outros casos familiares de cancro esofágico e em casos esporádicos, uma etiologia poligênica /multifatorial pode ser postulado através da partilha de alelos em muitos loci, cada uma contribuindo para um pequeno aumento no risco de câncer. [35] Por exemplo, apenas um subconjunto de mama familiar cancro é claramente hereditária, principalmente devido a mutações de um único gene. Informações sobre a heterogeneidade genética no cancro esofágico é importante ser capaz de identificar os diferentes subgrupos e, eventualmente, revelar o loci doença.

Mais estudos de ligação genética e susceptibilidade genética de localização

Combinados análise genética molecular e epidemiologia genética pode revelar a base subjacente da predisposição genética para o cancro esofágico.