Abstract

Fundo

Nós investigamos preditores de 90 dias de mortalidade em uma grande coorte de câncer não-específico de pacientes primários desconhecidos.

Métodos

Os preditores foram identificadas por análise de regressão univariada e logística em uma coorte único centro que compreende 429 pacientes (coorte de desenvolvimento). Foram identificados quatro preditores que produziram um resultado de previsão, que tem sido aplicada a um grupo de multi-institucional independente de 409 pacientes (coorte de validação). A pontuação foi a soma de preditores para cada paciente (0-4).

Resultados

A-mortalidade taxa de 90 dias foi de 33 e 26% em ambos os grupos. A análise multivariada identificou 4 preditores para 90 dias de mortalidade: performance status 1 (OR = 3,03, p = 0,001), pelo menos um co-morbidade requerendo tratamento (OR = 2,68, p = 0,004), LDH 1,5 × limite superior do normal (OR = 2,88, p = 0,007) e os níveis baixos de albumina ou proteína (OR = 3,05, p = 0,007). Na coorte de desenvolvimento, 90 dias de mortalidade a taxas foram de 12,5%, 32% e 64% quando o escore era [0-1], 2 e [3] – [4], respectivamente. Na coorte de validação, os riscos eram 13%, 25% e 62% de acordo com os mesmos valores de pontuação.

Conclusões

Temos validada uma pontuação que é facilmente calculado no lado que estima a 90 dias a taxa de mortalidade em doentes CUP não-específicos. Isto pode ser útil para identificar os pacientes que seriam melhor servidos com cuidados paliativos, em vez de quimioterapia agressiva

Citation:. Penel N, Négrier S, Ray-Coquard I, Ferte C, Devos P, Hollebecque A, et al . (2009) Desenvolvimento e Validação de uma pontuação de cabeceira para prever a morte precoce do câncer de desconhecido Pacientes Primários. PLoS ONE 4 (8): e6483. doi: 10.1371 /journal.pone.0006483

editor: Ewout W. Steyerberg, University Medical Center Rotterdam, Holanda

Recebido: 27 de fevereiro de 2009; Aceito: 17 de junho de 2009; Publicação: 03 de agosto de 2009

Direitos de autor: © 2009 Penel et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi financiado pelo Oscar Lambret Cancer Center. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro de local desconhecido primário (CUP) representa cerca de 2% de todos os cânceres invasivos diagnosticados em adultos (em 2006, 27.860 de 1.399.790 novos casos de câncer em os EUA) [1]. COPO é definido como um cancro metastático sem origem identificáveis ​​no momento do diagnóstico [2]. CUP é um câncer agressivo, com resultados geralmente pobres; sobrevivência global varia de 4 a 12 meses em grandes séries [2] – [8]. No entanto, o reconhecimento de determinados entidades clínico-patológico e os tratamentos específicos a esses pacientes melhorou significativamente a gestão COPO [8]. Mais recentemente, o progresso na imunoquímica [2] – [9], bem como perfil genético [10] – [11] deu um passo para a frente para um melhor diagnóstico CUP. No entanto, essas ferramentas promissoras carecem de provas em fazer impacto no resultado do paciente e são de pouca utilidade na prática diária

Mas, 80% da CUP não caia em subconjuntos favoráveis ​​[2] – [4].. tratamento específico não-CUP permanece discutível, porque o seu prognóstico continua a ser muito difícil de estimar. Vários estudos anteriores analisaram fatores prognósticos em tal população [4] – [7]. No entanto, estes factores de prognóstico não são utilizados na prática de rotina, porque eles não são convenientes para utilizar na cabeceira [8]. Do ponto de vista de um médico é de grande importância para discriminar os pacientes que se beneficiariam com a quimioterapia de combinação daqueles que não iria e seria melhor servido por cuidados paliativos.

Devido à falta de ferramentas confiáveis ​​para estimar a vida expectativa, temos realizado uma nova análise de prognóstico, a fim de delinear e validar um score de cabeceira facilmente derivada que prevê risco de morte prematura em pacientes CUP.

Métodos

coorte Desenvolvimento

foram analisados ​​retrospectivamente prontuários de 429 pacientes consecutivos admitidos principalmente ao Cancer Centre Oscar Lambret de novembro de 1993 a fevereiro de 2007. a população do estudo consistiu de pacientes que foram diagnosticados como tendo CUP não específica. Os critérios de inclusão foram: prova histológica de malignidade, cancro epitelial metastático, ausência de local primário identificado no momento da primeira pré-tratamento de diagnóstico e de trabalho-up. Além disso, as seguintes entidades foram excluídos da análise: adenocarcinoma em um linfonodo axilar em mulheres, carcinoma primário papilar serosa peritoneal, carcinoma indiferenciado do mediastino e retroperitônio em homens jovens (síndrome linha do meio), linfonodos cervicais contendo carcinoma de células escamosas. Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação básica consiste na história clínica, exame físico completo, biópsia e exame histopatológico da lesão mais facilmente acessível, a mamografia para as mulheres, os níveis de PSA para homens, torácica, abdominal e tomografia computadorizada da pelve (TC) -Scan, e, no contexto de carcinoma indiferenciado dos α-feto-proteína e p-humano níveis gonadotrofina coriónica para ambos os sexos [2].

Validação coorte

Este estudo incluiu não específica COPO o referido Instituto cruz Câncer, Edmonton, Canadá a partir de Janeiro de 1998 a Dezembro de 2004 (308 casos), ao Centro Léon Bérard e hospícios Civils de Lyon, França, de Janeiro de 2000 a Dezembro de 2004 (79 casos) e Hospital da Universidade de Lille a partir de janeiro de 2004 a novembro 2007 (22 casos) Lille, França.

endpoint primário

O endpoint primário foi a mortalidade de 90 dias. Este limiar é acreditado para ser relevante na tomada de decisões para pacientes com câncer avançado em quem a escolha de se tratar com quimioterapia ou cuidados paliativos primária precisam ser discutidas [12] – [15]

Desenvolvimento da pontuação prever a mortalidade

de 90 dias

Esta análise foi realizada na coorte de desenvolvimento. Temos identificado pela primeira vez as variáveis ​​que predizem a mortalidade de 90 dias usando o teste t de Student. As variáveis ​​contínuas foram analisadas pelo teste t de Student. Variáveis ​​que predizem a mortalidade de 90 dias foram, então, dicotomizado em variáveis ​​binárias usando curvas receptor-operador que estimaram o cut-off otimizar tanto a sensibilidade e especificidade. preditores de identificação de 90 dias de mortalidade entre as variáveis ​​categóricas foi baseada em testes qui-quadrado e cálculo de odds ratio e seus intervalos de confiança de 95% (95% -CI).

As variáveis ​​significativamente associada com o 90- do dia-a mortalidade na análise univariada foram então introduzidas em um modelo de regressão logística [16]. Com base nessas análises, desenvolvemos um escore prognóstico. Esta pontuação foi calculada como a soma dos preditores observados para cada paciente (de 0 a 4). Três categorias de pacientes foram definidos: pacientes com alto risco de morte precoce, os pacientes com risco intermediário e pacientes com baixo risco de acordo com as taxas de mortalidade observadas em cada valor da partitura. Seu desempenho foi estimada utilizando especificidade (Se), especificidade (SP), valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (NPV) e precisão (taxa de bem classificado) tabulado a partir de uma tabela clássica 2 × 2.

a validação do modelo que prevê 90 dias de mortalidade

Esta pontuação foi então aplicado ao conjunto de dados de validação e seu desempenho foi estimada utilizando a tabela clássica 2 × 2.

consideração ética

Este estudo foi realizado de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Administração do Centro de Câncer Oscar Lambret Institutional Review.

O processamento de dados e análise de

Os dados coletados foram inseridos no computador e analisados ​​usando SPSS versão 13.0 do software estatístico.

os autores também tinha obtido a aprovação do Conselho de Conselho do Câncer de Alberta (ETH-21853, fevereiro de 2006) Ética em Pesquisa e da aprovação dos franceses “Comission Nationale Informatique et Liberté” (data de aprovação Junho de 2006) “.

resultados

população do estudo

O desenvolvimento ea validação são descritas na tabela 1. sobrevivências média geral foram, respectivamente, 189 dias (intervalo 1-4,801) e 215 dias variam 1-3,842 ). Os 90 dias e mortalidade-taxas foram, respectivamente, 142/429 (33%) e 109/409 (26%).

Preditores de 90 dias a mortalidade

Esta análise foi realizada na coorte desenvolvimento. Três variáveis ​​contínuas não são indicadores de 90 dias de mortalidade: idade (p = 0,090), contagem de linfócitos (p = 0,2206) e contagem de plaquetas (p = 0,7535). Cinco variáveis ​​contínuas foram preditivos de mortalidade de 90 dias e, em seguida, foram dicotomizadas em variáveis ​​binárias usando o valor de cut-off que otimizado tanto sensibilidade e especificidade em curvas ROC: número de sítios metastáticos com um ponto de corte fixada em 2 locais, o nível de LDH com um ponto de corte fixada em 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), os níveis de fosfatase alcalina com um cut-off fixado em LSN, os níveis de hemoglobina com um cut-off fixa a 12 g /dl, hypoproteinemia com um de corte fixa a 70 g /l e hipoalbuminemia com um cut-off fixa a 35 g /l. Em uma análise mais aprofundada, os pacientes com baixos níveis de proteína ou albumina foram combinados em um único grupo

De acordo com análise univariada, treze variáveis ​​categóricas foram preditivos para 90 dias de mortalidade:. Status de Desempenho (PS) 1, pelo menos um co-morbidade que requer tratamento, a presença de pulmão, fígado, osso, supra-renal, cérebro ou metástases raras, a presença de mais de 2 sítios metastáticos, LDH 1,5 x ULN, a fosfatase alcalina LSN, hemoglobina inferior a 12 g /dl e albumina ou proteína níveis baixos (Tabela 2). Essas variáveis ​​foram então introduzidas em um modelo de regressão logística que identificou 4 preditores independentes de morte precoce: PS 1, pelo menos um co-morbidade que necessitam de tratamento, LDH 1,5 x LSN e baixa proteína ou albumina níveis

Score e desempenho

na coorte de desenvolvimento, 274 pacientes foram totalmente avaliável para os quatro fatores preditivos e o objectivo primário. A fim de desenvolver um modelo simples e cabeceira, os pacientes com pontuação [0-1], 2 e [3] – [4] pontos foram, respectivamente, considerada de baixo risco, risco intermediário e alto risco de mortalidade de 90 dias. Taxas de 90 dias de mortalidade foram de 12,5% para “pacientes de baixo risco”, 32% para “pacientes de risco intermediário” e 64% para “pacientes de alto risco”. Os intervalos de confiança de 95% (IC) de estas três taxas de não se sobrepõem (Tabela 3 e Figura 1). Desempenho deste escore para a previsão de 90 dias de mortalidade foram calculadas na Tabela 3; precisão e especificidade foram superiores a 75%, com um limiar fixado em score≥3 (isto é, quando se considera os pacientes com alto risco de mortalidade 90 dias)

LR-dev:. Pacientes de baixo risco entre os developpement coorte (pontuação = [0-1]). LR-Val: Pacientes de baixo risco entre a coorte de validação (pontuação = [0-1]). IR-Dev: pacientes de risco intermediário entre a coorte de Développement (pontuação = 2). IR-Val: pacientes de risco intermediário entre a coorte de validação (pontuação = 2). HR-Dev: pacientes de alto risco entre a coorte de Développement (pontuação = [3-4]). HR-Val: pacientes de alto risco entre a coorte de validação (pontuação = [3-4])

Validação da pontuação

Esta pontuação foi então aplicado. coorte de validação. Apenas 174 pacientes foram totalmente avaliável para os quatro fatores preditivos e o objectivo primário. A separação dos pacientes para os três grupos foi semelhante ao do grupo de desenvolvimento (Tabela 3 e Figura 1). Na coorte de validação, 90 dias e mortalidade-taxas foram de 13%, 25% e 62% de acordo com a pontuação (Figura 1).

Discussão

Esta análise retrospectiva foi conduzida em um grande banco de dados de pacientes com CUP não específica. Este estudo gerou um à cabeceira pontuação obtida facilmente que estimar o risco de 90 dias de mortalidade em tal população. Nossa análise multivariada identificou quatro fatores independentes preditivos: PS 1, a presença de pelo menos um subjacente co-morbidade que exige tratamento, LDH elevado e níveis baixos de albumina ou proteína. A taxa de 90 dias de mortalidade em pacientes que têm, pelo menos, 3 factores foi de cerca de 62-64% (ver Figura 1). Este grupo de pacientes de mau prognóstico foi bem identificados; -CI a 95% da taxa de não se sobrepõem a 95% -CI de outras categorias (ver Figura 1). Esta é uma orientação confiável para estimar o risco de morte prematura e de decisão racional fazendo compartilhada com o paciente. Características de

pacientes foram consistentes com a literatura em pacientes CUP. A mortalidade de 90 dias foi de 26% (120/350) em série Van der Gaast [5] e 33% (134/401) em série do Culine [6]. Culine

et al.

Mostrou que os níveis de HDL e PS constituem dois principais fatores prognósticos para a Copa [6]. Van de Gaast

et al.

Também identificou PS como importante fator prognóstico para a Copa [5]. Seve

et al.

Tem mostrado anteriormente que a co-morbidade foi também um importante fator prognóstico [17].

No presente estudo, LDH aparece como um dos preditores independentes para 90 dias mortalidade. Embora LDH está relacionado com a carga tumoral, LDH é igualmente elevada em doenças do fígado, em hemólise e em outras situações com células destruição maciça. Apesar da sua falta de especificidade, LDH continua a ser um factor de prognóstico bem estabelecida para muitas doenças metastáticas [6], [18] – [21]

e níveis baixos de albumina de proteína estão associadas com a perda de peso e a indução de. resposta inflamatória sistêmica. Estes elementos estão interligados na presença de metástases, e hipoalbuminemia é um sinal biológico frequente de doença avançada. A albumina do soro é um marcador bem estabelecido do estado nutricional e do estado geral do paciente [18], [21], [23] – [24]. O valor prognóstico desse parâmetro também está bem estabelecida [12], [18], [21].

Apesar de sua natureza subjetiva, a estimativa do estado geral pelo PS continua a ser um dos mais poderosos fatores prognósticos em CUP pacientes [5] – [6]. marcadores biológicos (LDH, albumina), que constituem variáveis ​​mais objetivas não superar PS em nosso modelo e em uns publicados anteriormente [5] – [6]

Como relatado anteriormente [17] – [18]., co -morbidity necessitando de tratamento constitui a quarta preditor de mortalidade de 90 dias. Esta relação acreditamos que se relaciona com a nossa capacidade de tratar o paciente. Vale ressaltar que, no presente estudo e em uns publicados anteriormente que a idade não é um fator de prognóstico em pacientes CUP. No entanto, doenças subjacentes graves limitar a nossa capacidade de administrar de forma otimizada quimioterapia. Avaliação de co-morbidades poderia ser feito usando a pontuação ACE-27; ACE-27 2 representava o corte utilizado no presente estudo [17]

Este estudo apresenta várias limitações, devido à sua natureza retrospectiva.. Em primeiro lugar, os dados em falta não permitem a análise de todo o coortes [7]. análise imunohistoquímica extensa e perfil genético não estavam disponíveis. Vários estudos recentes têm demonstrado a importância da experiência molecular e histológica neste campo, avaliação histológica do caso deve ser discutido [25-27]. Mas, apesar dessas investigações modernas, a grande maioria dos CUP permanece sem primário subjacente identificável ou altamente suspeita. Por último, os tratamentos foram heterogêneos através de períodos de estudo e locais de estudo. No entanto, não há consenso sobre o tratamento da CUP não específica.

Para concluir, temos desenvolvido e validado uma pontuação que é facilmente obtida na cabeceira que ajuda os médicos a tratar pacientes com o copo não específico de uma forma mais racional caminho. Mais estudos são necessários para combinar este resultado com mais parâmetros biológicos atuais (como o perfil genético). Uso de grande banco de dados multi-institucional poderia ser útil para outros intervalos de confiança de 95% estreitas de cada preditor e aperfeiçoar seus papéis na pontuação final. Em uma análise mais aprofundada pretendemos comparar este resultado com os outros ferramentas de previsão publicados [4] – [7]. Um estudo randomizado comparando benefícios da quimioterapia paliativa contra melhores cuidados de suporte em pacientes com 3 ou 4 preditores para início de morte deve ser realizada.