Abstract
Fundo
Nos últimos anos, o polimorfismo rs2274223 PLCE1 tem sido extensivamente investigada como um potencial fator de risco para cancros do tracto gastrointestinal superior, incluindo carcinoma de células escamosas (CCEE) e câncer gástrico. No entanto, os resultados destes estudos têm sido inconsistentes.
Métodos
Uma meta-análise de 13 estudos de caso-controle foi realizado, incluindo mais de 11.000 indivíduos com genotipados polimorfismos rs2274223 PLCE1. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a associação do polimorfismo rs2274223 PLCE1 com uma susceptibilidade a ESCC ou câncer gástrico.
Resultados
Um aumento estatisticamente significativo no risco de CICAc foi associada com o polimorfismo rs2274223 PLCE1. Isto incluiu o modelo homozigoto genética (OR = 1,46), modelo genético heterozigotos (OR = 1,25) e modelo genético de alelos (OR = 1,23). Resultados semelhantes foram consistentemente encontrado para câncer gástrico. Em uma análise de subgrupo, o rs2274223 polimorfismo PLCE1 foi encontrado para ser um marcador muito sensível para o câncer de cárdia, como mostrado pelo modelo homozigoto genética (OR = 2,23), modelo genético heterozigotos (OR = 1,59) e modelo genético de alelos (OR = 1,47 ). As associações de risco de todos os modelos de câncer de cárdia gástrico foram estatisticamente significativas. Em contraste, nenhum dos modelos genéticos para câncer gástrico não-cárdia foram significativas.
Conclusões
Nesta meta-análise, o rs2274223 polimorfismo PLCE1 foi confirmado para ter uma associação estatisticamente significativa com uma aumento do risco de ESCC e câncer gástrico. O aumento do risco foi especialmente observado para o câncer de cárdia
Citation:. Hao N-B, Ele Y-F, Zhang D, Luo G, Chen B-J, Zhang Y, et al. (2013) PLCE1 Polimorfismo e Gastrointestinal Superior Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (6): e67229. doi: 10.1371 /journal.pone.0067229
editor: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 17 Março, 2013; Aceito: 16 de maio de 2013; Publicação: 24 de junho de 2013
Direitos de autor: © 2013 Hao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do Fundo de Ciência Chongqing para Distintos Jovens Pesquisadores (CSTC, 2009BA5045). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro é a principal causa de morte em ambos os países desenvolvidos e em desenvolvimento. Uma pesquisa recente estimou que cerca de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer têm ocorrido em todo o mundo. Entre estes, 738,000 e 406,800 mortes foram causadas por câncer de esôfago e gástrico, respectivamente. Assim, câncer de esôfago corresponde à segunda causa líder e câncer gástrico corresponde à sexta maior causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1]. As taxas de incidência de esôfago e câncer gástrico variam internacionalmente. As maiores taxas de câncer de esôfago são encontrados na África Austral e Oriental e da Ásia Oriental. Nessas áreas, 90% dos casos são carcinomas de células escamosas do esôfago (ESCCs) [2]. Principais fatores de risco de câncer de esôfago são pensados para incluir mau estado nutricional, baixa ingestão de frutas e vegetais, eo consumo de bebidas de alta temperatura [3-5]. As maiores taxas de incidência de câncer gástrico estão no leste da Ásia, Europa Oriental e América do Sul [1].
Helicobacter pylori
é considerado o principal fator etiológico em todas as populações, embora a maioria das pessoas infectadas não desenvolvem câncer [6]. No entanto, a natureza deste mecanismo não é completamente compreendido. Nos últimos anos, a predisposição genética tem sido considerado como sendo um factor de influência combinada. Gene estudos de associação (GWAS) desempenham um papel importante na identificação de potenciais candidatos para polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs).
A fosfolipase C epsilon 1 (PLCE1), que está localizado no cromossomo 10q23, codifica uma fosfolipase que hidrolisa fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato de 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trisfosfato [7]. Este fosfolipase foi relatado para ser associado com a sinalização intracelular, através da regulação de uma variedade de proteínas, tais como as isozimas proteína quinase C (PKC) e as ras proto-oncogene [8,9]. Já em 2006, a Hinkes et al. encontrado que as variantes do gene PLCE1 provocar uma síndrome nefrótica aparecimento precoce nos seres humanos [10]. Depois disso, foi demonstrado que PLCE1 também está associada com a carcinogénese, incluindo cancros do intestino, bexiga, pele, cólon, recto, cabeça e pescoço [11-15]. Em 2010, dois em larga escala GWASs simultaneamente informou que um novo locus de susceptibilidade (rs2274223: A5780G), localizada no exão 26 do PLCE1, foi fortemente associado com o risco de ESCC e câncer gástrico em populações chinesas [16,17]. No entanto, estudos recentes nesta área têm produzido resultados inconsistentes. Ambos Plamer et ai. e Dura et al. descobriram que o polimorfismo rs2274223 em PLCE1 foi associado com um risco reduzido de CICAc. Além disso, nenhuma associação com câncer gástrico foi encontrado em qualquer um polaco ou um estudo norte-americano [18,19]
Neste estudo, uma revisão sistemática e meta-análise foram realizadas para esclarecer essas inconsistências e estabelecer um abrangente imagem da relação entre variantes genéticas PLCE1 eo risco de ESCC e câncer gástrico. Além disso, estudos recentes relataram que uma série de mutações genéticas, tais como ribosiltransferase difosfato de adenosina (ADPRT) e reparação de raios-X transversal complementar 1 (XRCC1), metaloproteinases da matriz 2 (MMP-2), e ciclo-oxigenase-2 (COX-2 ) só foram associados ao câncer de cárdia [20-22]. Assim, neste artigo nós também fez uma análise estratificada e descobriram que o polimorfismo PLCE1 está significativamente associado com câncer de cárdia, mas não com câncer não-cárdia gástrica.
Materiais e Métodos
fontes de literatura e pesquisa estratégias
Esta meta-análise foram realizadas através de pesquisa PubMed, MEDLINE, EMBASE, web of Science, Biblioteca Cochrane e o banco de dados chinesa Biomedical Literatura (CBM) (atualizado até dezembro de 2012). Não há restrição de linguagem foi definida. A combinação de palavras-chave foi a seguinte: ‘PLCE1 polimorfismo’, ‘rs2274223’, ‘carcinoma epidermóide de esôfago’ ou ‘CICAc “e” câncer gástrico “. Todos os artigos elegíveis foram selecionados e suas referências foram verificadas por outros estudos relevantes. Nosso estudo foi conduzido de acordo com o padrão de meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia
critérios
inclusão e exclusão
Os estudos foram selecionados com base nos seguintes critérios de inclusão:.. 1) o estudos avaliou o polimorfismo PLCE1 e o risco de CICAc ou cancro gástrico; 2) todos os pacientes foram histo-patológico diagnosticado como CICAc primário ou câncer gástrico; 3) os estudos eram desenho caso-controle; 4) as distribuições genotípicas para ambos os casos e os controles estavam disponíveis para estimar odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (CI); e 5) os estudos preencheram os pressupostos de Hardy-Weinberg (HWE). Além disso, foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: 1) os estudos não forneceu dados detalhados, como a apresentada em resumos, encontrando relatórios e comentários; 2) a freqüência do genótipo não foi relatada; 3) os estudos foram repetidos ou outras publicações sobrepostos; e 4) os controles não cumprem os pressupostos para HWE.
Os dados de extração
Os dados foram obtidos de acordo com um protocolo padrão. Todos os estudos incluídos nesta meta-análise de cumprir os critérios de inclusão e exclusão. A precisão das informações extraídas foi assegurado pela extração dos dados brutos por dois pesquisadores independentes (Hao e HE). conflitos de avaliação foram resolvidos por uma discussão entre todos os investigadores. Os dados coletados compreendeu o nome do primeiro autor, ano de publicação, as regiões onde os estudos foram realizados, o número total de casos e controles, o número de genótipos analisados, os resultados de genotipagem, os critérios de correspondência e da HWE. analisa
estatística
na meta-análise atual, homozigoto (GG
vs
AA), heterozigotos (GA
vs
AA) e alélicas (G vs A) foram utilizados modelos. Todas as análises foram realizadas com STATA 11 (Stata Corp LP, College Station, TX). As RUP e os seus correspondentes de 95% CIs foram usadas para avaliar a associação entre os polimorfismos PLCE1 eo risco de ESCC ou câncer gástrico. A estatística signi fi cado do resumo OU foi determinada pelo teste Z, e um valor de P inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A heterogeneidade foi determinada pela Q-teste baseada-Chi quadrado com o nível de significância de um valor P inferior a 0,10. Se houve heterogeneidade, as RUP foram calculados com o modelo de efeitos aleatórios [23]. Caso contrário, os cálculos foram realizados com o modelo de efeitos fixos [24]. HWE foi acessado por meio do teste exato de Fisher com a significância de um valor P inferior a 0.05.A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. viés de publicação foi analisada pelo uso do teste de Begg e teste de Egger [25,26].
Resultados
inclusão Estudo e características
A busca combinada rendeu 93 referências. O processo de seleção do estudo é mostrado na Figura 1. Um total de treze estudos de nove artigos foram finalmente incluídos; isso resultou na análise de 10.353 pacientes e 13,902 controles [16-19,27-31]. Oito estudos estavam disponíveis para CICAc, e isto inclui um total de 5.226 casos e controlos 8.111. Cinco estudos, com 5.127 casos e 5,791 controles, preencheram os critérios de inclusão /exclusão para o câncer gástrico. Todos os estudos incluídos na meta-análise foram consistentes com HWE nas populações de controlo. As características detalhadas dos estudos incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela 1. Há quatro estudos de caucasianos, sete estudos de chineses, um estudo de preto e um de ascendência mista.
Estudo
anos
Etnia
No. de Case /Controle
critérios de correspondência
Fonte Controle
Genotipagem
HWE
de esôfago de células escamosas carcinomaAbnet2010Chinese1898 /2100Sex, Idade, PBTaqManYesPalmer2012Caucasian (US) 52 /410Sex, Idade, PBPCRYesWang2010Chinese1077 /1733Sex, AgeHBTaqManYesHu2012Chinese1061 /1211Sex, AgeHBTaqManYesGu2012Chinese380 /380Sex, AgeHBMALDI-TOF-MSYesBye2012Black418 /850Sex, AgePBTaqManYesBye2012Mixed Ancestry254 /847Sex, AgePBTaqManYesDura2012Caucasian86 /580Sex, AgePBPCRYesGastric cancerAbnet2010Chinese1625 /2100Sex, Idade, PBTaqManYesZhang2011Chinese1848 /1665Sex, AgePBPCRYesPalmer2012Caucasian (polonês) 289 /376Sex, Idade, PBPCRYesPalmer2012Caucasian (US) 306 /420Sex, Idade, PBPCRYesWang2012Chinese1059 /1240Sex, Idade, PBTaqManYesTable 1. Características dos estudos incluídos na meta-análise
nA:. não disponível; PB: de base populacional; hospitalar HB base; MALDI-TOF-MS: laser assistida por matriz dessorção /ionização tempo-de- voo de espectrometria de massa CSV Baixar CSV
Pooled analisa
Foram incluídos oito estudos que examinam CICAc para a avaliação da associação com as rs2274223 PLCE1 polimorfismo. Uma vez que a heterogeneidade foi quase óbvia (todos os valores de p 0,05), foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Um aumento significativo do risco CICAc foi encontrada em todos os modelos genéticos, incluindo o modelo genético homozigótico (GG
vs AA: OR = CI 1,46, 95%: 1,14-1,86, P = 0,002), o heterozigoto genética modelo (GA
vs
AA: OR = 1,25, 95% CI: 1,11-1,42, p = 0,000) eo modelo genético de alelos (G
vs
a: OR = 1,23, 95% CI:. 1,11-1,37, p = 0,000) (Figura 2)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
Cinco estudos com câncer gástrico foram analisados utilizando o modelo de efeitos aleatórios, pois a heterogeneidade era óbvio. Associações estatisticamente significantes foram encontradas entre a ocorrência do polimorfismo rs2274223 e aumento do risco de câncer gástrico sob o modelo genético homozigoto (GG
vs
AA:. OR IC = 1,52, 95%: 1,12-2,06, p = 0,007) (. GA
vs
AA: OR = 1,29, 95% CI: 1,16-1,44, p = 0,000), eo modelo genético heterozigoto. No entanto, uma associação estatisticamente significativa não foi encontrado sob o modelo genético alélico. (G
vs
A:. OR = 1,14, 95% CI: 0,94-1,38, p = 0,193) (Figura 3)
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
Além disso, três estudos divididos câncer gástrico para o câncer de cárdia gástrica e os não-cárdia subtipos de câncer gástrico. Consequentemente, as análises foram realizadas examinar a associação entre o polimorfismo rs2274223 eo risco de o câncer cárdia e câncer gástrico não-cárdia. Para o câncer de cárdia, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. Um aumento estatisticamente significativo no risco de cancro da cárdia foi encontrada em todos os modelos genéticos. Isso inclui o modelo homozigoto genético (GG
vs
AA:. OR = 2,23, 95% CI: 1,40-3,56, p = 0,001), o modelo genético heterozigotos (GA
vs
AA. : OR = 1,59, 95% CI:. 1,42-1,78, p = 0,000) eo modelo genético de alelos (G
vs
a: OR = 1,47, 95% CI: 1,17-1,83, p = 0,001) . A avaliação do cancro gástrico não-cárdia utilizados modelos de efeitos fixos. Os resultados do resultado meta-análise mostrou que o polimorfismo do genótipo rs2274223 pode ter uma associação com uma diminuição do risco do cancro gástrico não-cárdia. Isto incluiu o modelo homozigoto genético (GG
vs
AA:. OR = 1,17, 95% CI: 0,99-1,39, p = 0,001)., O modelo genético heterozigotos (GA
vs
AA : OR = 0,96, 95% CI:. 0,81-1,15, p = 0,676) eo modelo genético de alelos (G
vs
a: OR = 1,06, 95% CI: 0,95-1,18, p = 0,320) (Figura 4).
(A) GG
vs
AA, (B) GA
vs
AA, (C) G
vs
A.
as análises de sensibilidade e viés de publicação
as análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a influência de cada estudo individual sobre as RUP agrupados pela omissão sistemática dos estudos individuais das análises. As RUP agrupados correspondentes não foram materialmente alterado para todos os sujeitos e subgrupos exames de genótipos PLCE1 (dados não mostrados). gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos. A forma das parcelas funil foi simétrico para os dois polimorfismos (dados não mostrados). Os resultados estatísticos não mostraram um viés de publicação nesses estudos.
Discussão
PLCE1 é um membro da fosfolipase C família de proteínas. Ele difere de outros membros da família e podem interagir com exclusividade com o proto-oncogene Ras. PLCE1 também actua como um efector de trifosfatases guanosina (Ras, Rap2 RAP1 e), as quais estão envolvidas na regulação do crescimento celular, diferenciação, apoptose e angiogese [9,15,32]. Porque as mutações no gene família RAS estão associados com aproximadamente 30% de todos os cânceres humanos, vários estudos têm investigado o possível papel das mutações PLCE1 no desenvolvimento e progressão de cancro [12-15,33]. PLCE1 tem sido relatada a ter vários pontos de mutação, como rs2274223, rs11187870 e rs3765524 [17,19,28]. Todos estes estudos discutiu a relação entre o gene variante rs2274223 e o CICAc ou o risco de cancro gástrico. No entanto, as variantes do gene rs11187870 e rs3765524 foram estudados menos. Esta meta-análise só examina a associação entre o gene variante rs2274223 ea ESCC eo risco de câncer gástrico.
PLCE1 rs2274223 é um SNP não-sinónimo de um A para a transição G no exão 26, o que resulta na substituição de uma histidina por uma arginina. Nesta meta-análise, constatou-se que rs2274223 PLCE1 foi associada com um aumento no risco de CICAc sob todos os modelos genéticos incluindo o modelo homozigótica genética (OR = 1,46), modelo genético heterozigótico (OR = 1,25) e modelo genético alélica ( OU = 1,23). Além disso, também foi demonstrado que rs2274223 PLCE1 era um sinal notável para a susceptibilidade para o cancro gástrico sob o modelo genético homozigótica (OR = 1,52) e o modelo genético heterozigótico (OR = 1,29). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada para o modelo genético de alelos (OR = 1,14). Parece que PLCE1 não pode ser um fator de risco para todos os cancros gástricos. Quando o câncer gástrico foi dividido entre o câncer de cárdia gástrica e os não-cárdia subtipos de câncer gástrico, os resultados mostraram uma associação significativa para o cancro da cárdia em todos os modelos genéticos. Isto incluiu o modelo genético homozigótica (OR = 2,23), o modelo genético heterozigótico (OR = 1,59) e o modelo genético alélica (OR = 1,47). Em contraste, não encontramos nenhuma associação com câncer gástrico não-cárdia para qualquer um dos modelos genéticos.
Esta meta-análise confirmou que rs2274223 PLCE1 foi associada a um aumento dos riscos de ESCC e câncer gástrico, especialmente gástrica câncer de cárdia. Recentemente, outro estudo descobriu que rs2274223 PLCE1 foi associada com a sobrevivência após um diagnóstico de câncer gástrico. Estes investigadores examinaram um total de 938 pacientes com câncer gástrico e descobriram que os indivíduos portadores do genótipo PLCE1 rs2274223 AG /GG tinha uma taxa de sobrevivência maior do que os portadores do genótipo AA. Isto sugere que o alelo G rs2274223 pode ser associada a um melhor prognóstico em pacientes com câncer gástrico [34]. Parece que, embora PLCE1 rs2274223 foi associada a um risco elevado de cancro gástrico, portadores deste genotypealso teve um tempo de sobrevivência. No entanto, a razão para este efeito do polimorfismo do gene rs2274223 PLCE1 ainda não é clara. Wang et al. descobriram que o gene variante rs2274223 foi mais evidente no sexo masculino, não-fumantes, não-bebedores e pacientes com câncer cárdia [30].
Na interpretação dos resultados deste estudo, algumas limitações do meta-análise deve ser endereçado. Em primeiro lugar, uma parte dos comandos possa ter sido exposta a factores desconhecidos polarização. Isso é porque eles foram baseados hospital, o que pode afetar a confiabilidade da meta-análise. No entanto, os controles baseados em hospitais eram usados apenas por um pequeno número de estudos. Em segundo lugar, a falta de dados a nível individual impediu análises suplementares para identificar as interações entre as variações genéticas e as características metabólicas. estudos de terceiros, única publicados foram incluídos nesta meta-análise. Portanto, um viés de publicação pode ter ocorrido, embora tal viés não foi revelado pelo teste estatístico.
Em conclusão, esta meta-análise indicou que o rs2274223 polimorfismo PLCE1 está associada tanto CICAc e susceptibilidade câncer gástrico . Além disso, este polimorfismo pode possivelmente servir como um biomarcador para o risco do cancro. Esta meta-análise descobriu que o gene variante rs2274223 PLCE1 estava ligada a uma maior susceptibilidade para câncer de cárdia gástrica. No entanto, este efeito não foi evidente para o cancro gástrico não-cárdia.
Informações de Apoio
arquivo S1. PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0067229.s001
(DOC)