Abstract

Fundo

O excesso de peso corporal medida como índice de massa corporal ( IMC) tem uma associação positiva com o risco de cânceres comuns. No entanto, anteriores meta-análises relacionados ao IMC e câncer de fígado tiveram resultados inconsistentes. O objetivo do presente estudo é estabelecer uma relação dose-resposta linear entre o IMC eo risco de incidência de câncer de fígado.

Métodos

Uma busca sistemática da literatura para artigos relevantes publicados entre 1966 a novembro de 2011 foi realizada no PubMed e EMBASE bancos de dados digitais. Artigos adicionais foram pesquisados ​​manualmente usando as listas de referência dos artigos identificados. Restrito splines cúbicos e generalizada mínimos quadrados métodos de regressão foram utilizadas para modelar um potencial relação curvilínea e fazer uma meta-análise dose-resposta. A análise estratificada, análise de sensibilidade e avaliação de viés foram realizadas em nossa meta-análise.

Resultados

8 artigos, incluindo 1,779,471 indivíduos da coorte foram trazidos para a meta-análise. Uma associação de dose-resposta não-linear entre o IMC eo risco de câncer de fígado foi visualmente significativa (

P Compra de não-linearidade 0,001), além disso, o valor do ponto de IMC também melhorou os resultados quantitativamente, onde os riscos relativos foram 1,02 (IC 95% = 1,02-1,03), (IC95% = 1,24-1,47) 1,35 e 2,22 vezes (IC 95% = 1,74-2,83) quando o IMC era no ponto de 25, 30 e 35 kg /m

2, em comparação com o de referência (o valor da mediana da categoria mais baixa), respectivamente. A etnia da população foi encontrado como a principal fonte de heterogeneidade. Na análise estratificada posterior, nenhuma evidência de heterogeneidade foi mostrado em populações asiáticas e branco (

P Compra de heterogeneidade 0,1)., E todo o valor do IMC apresentou ainda aumento significativo do risco de câncer de

Conclusões

os resultados de meta-análise, desde que o excesso de IMC tinha aumentado associação significativa com o risco de câncer de fígado, embora os mecanismos biológicos subjacentes a ligação obesidade câncer ainda precisam ser esclarecidos

Citation.: Rui R, Lou J, Zou L, Zhong R, Wang J, D Xia, et ai. (2012) Índice de Massa Corporal e excesso de risco de câncer hepático: A não-linear dose-resposta meta-análise de estudos prospectivos. PLoS ONE 7 (9): e44522. doi: 10.1371 /journal.pone.0044522

editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 26 de maio de 2012; Aceito: 08 de agosto de 2012; Publicação: 18 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Rui et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por fundos de pesquisa fundamentais para Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia (HUST: NÃO 2011TS019.). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de fígado primário é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo, com uma incidência estimada de 564 mil por ano [1]. Como a maioria dos pacientes no início de câncer de fígado não apresentam sintomas óbvios, cancro do fígado é geralmente diagnosticado nos estágios mais avançados e tem um prognóstico sombrio, com uma taxa de sobrevivência média de 5 anos de 6-11%, tornando-se a terceira principal causa de mortalidade por câncer em todo o mundo [2]. Dado que não existem métodos de rastreio estabelecidos para a detecção precoce e há melhores tratamentos para prolongar o tempo de sobrevivência, a identificação de fatores de risco modificáveis ​​para a prevenção primária contra o câncer de fígado é de considerável importância para a saúde pública.

Os estudos epidemiológicos têm identificado a hepatite crônica B ou C viral infecção (HCV HBV ou), consumo de álcool, tabagismo e exposição a aflatoxinas como importantes fatores de risco para câncer de fígado [2] – [4]. Enquanto isso, outros fatores de risco suspeitos, tais como obesidade, dieta, resistência à insulina, uso de contraceptivos orais, e sobrecarga de ferro, ainda precisam ser esclarecidos [5], dos quais, a obesidade [índice de massa corporal (IMC) ≥30 kg /m

2], foi levantada pelo evidências acumuladas para ser associado com o aumento do risco de cancro do fígado [6], [7]. No contexto da cirrose, a obesidade tem sido um factor de risco independente para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular [4]; Além disso, a diabetes, como um factor estreitamente correlacionada com a obesidade na composição da síndrome metabólica, tem sido sugerido para ser factor de risco independente de cancro do fígado [8]. Todas estas evidências sugeriram um papel fundamental da obesidade associado ao câncer de fígado.

No entanto, os relatórios sobre a associação entre obesidade e risco de câncer de fígado ainda são controversos. Por exemplo, um grande escala na Ásia-Pacífico [9] não mostraram associações claras entre o IMC eo risco de câncer de fígado, bem como outros três estudos [10] – [12] na Austrália, Japão e o Estado Unite, respectivamente. Mesmo os três meta-análises até agora realizadas em obesidade e risco de câncer de fígado também produziu resultados inconsistentes. Nas duas meta-análises sobre incidência e mortalidade por câncer de fígado sugeriu que o IMC foi associado com um risco aumentado de câncer de fígado em homens e mulheres [13], [14]; enquanto a terceira meta-análise de incidência de câncer de fígado, Renehan et al. não encontrou associação significativa [15]. Os resultados divergentes entre estes meta-análises podem devido à associação não-linear entre o IMC com o risco de câncer de fígado e a heterogeneidade através da fusão de mortalidade por câncer de fígado e incidência juntos. Embora a hipótese de que o excesso de IMC pode aumentar o risco do cancro do fígado, nenhum dos meta-análises anteriores examinaram a forma da relação dose-resposta através da realização de resposta à dose não lineares análises. Considerando a evidência recente mostrou uma relação linear entre o IMC eo câncer de pâncreas, temos a hipótese de uma associação não-linear também existia no IMC eo risco de câncer de fígado [16]. Como resultado, nós resumiu os estudos prospectivos publicados sobre o risco de incidência de câncer de fígado para atualizar a meta-análise anterior e realizaram uma meta-análise dose-resposta, como descrito por Larsson et al. [17] para investigar uma associação não-linear de potencial entre o IMC eo risco de câncer de fígado.

Materiais e Métodos

critérios

estratégia de procura e selecção

Uma busca sistemática da literatura para artigos relevantes sobre índice de massa corporal (IMC) em humanos e risco de câncer de fígado publicada de 1966 a novembro de 2011 foi realizada nas bases de dados PubMed e EMBASE com uma estratégia de pesquisa que combinaram palavras do texto: “a obesidade, peso, excesso de peso, índice de massa corporal, IMC ou o tamanho do corpo “e” câncer de fígado, tumor no fígado ou carcinoma hepatocelular “sem linguagem restrição. Além disso, procurou manualmente as listas de referências dos artigos recuperados para identificar artigos adicionais

Estudos foram elegíveis para inclusão nesta meta-análise se satisfeitos os seguintes critérios:. 1) o estudo prospectivo avaliou a relação entre o IMC eo risco de câncer de fígado; 2) o resultado foi a incidência de câncer de fígado; 3) a exposição de interesse foi o IMC para 3 ou mais quantitativa nível categorizadas; 4) o estudo relatou riscos relativos com intervalos de confiança de 95% (IC) para cada categoria de IMC. Foram excluídos os estudos sobre câncer de vesícula biliar, adenomas e outros subtipos de câncer de fígado. Quando vários estudos compartilhou a mesma população, apenas o um com a informação mais detalhada do resultado ou o maior tamanho da amostra foi incluído.

Os dados de extração

Os dados foram extraídos de forma independente e em duplicado, por 2 revisores (RUI e LOU). Para cada estudo, os seguintes dados foram extraídos do artigo publicado: primeiro nome do autor, ano de publicação, local de estudo, a etnia da população, anos de seguimento, idade, método de medida de IMC, tamanho da amostra do género, categorias de IMC e estimativa de risco para cada categoria de IMC, e co-variáveis ​​ajustadas para análise multivariada. A menos que indicado de outra forma, a etnia foi assumido para corresponder à localização geográfica onde foram selecionados sujeitos. Foram extraídos os riscos relativos com a sua 95% IC, que refletia o maior grau de ajuste para possíveis fatores de confusão.

Para cada estudo, o ponto médio dos limites superior e inferior de cada categoria foi atribuído como IMC médio para cada um correspondendo risco relativo. Se o limite superior para a categoria mais elevada não foi relatada (tais como o IMC ≥30 kg /m

2), a gama de alta limite foi definido como a mesma amplitude como a categoria adjacente [17]. As categorias de IMC 18,5 foram excluídos como uma forma conveniente para avaliar a associação entre IMC excessivo e câncer de fígado e, em seguida, o ponto médio da categoria mais baixa foi considerado como um nível de referência

A análise estatística

.

uma meta-análise dose-resposta foi realizada para examinar uma potencial relação não linear entre IMC e câncer de fígado. Usamos restrito estrias cúbicos com 3 nós no fixo 5%, 50% e 95% para modelar um potencial relação curvilínea [18] e, em seguida, uma dose-resposta de meta-análise foi realizada usando generalizada mínimos quadrados de regressão, tendo em conta a tendência estimativa de dados resumidos em vários estudos como descrito por Orsini et al [19]. O método requer a distribuição de caso e pessoas-anos e nível médio de IMC em cada categoria para o risco relativo correspondente para cada estudo (os riscos relativos com estimativas de pelo menos 3 categorias de exposição quantitativos são conhecidos). Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada pelo teste estatístico

Q

. A heterogeneidade foi considerado significativo quando

P Art 0,1 para o

Q

estatística [20]. DerSimonian e Laird modelos de efeitos aleatórios [21] foram aplicadas quando a heterogeneidade foi significativa; Caso contrário, foi aplicado um modelo de efeitos fixos. Os riscos relativos agrupados para valores de exposição específicos foram finalmente estimado (por 0,5 kg /m

2 aumento do IMC = 18,5 a 35 kg /m

2) usando um procedimento descrito por Orsini e Greenland em comparação com o valor de exposição menor de IMC [22]. Um teste para uma relação de não linearidade entre IMC e cancro do fígado foi calculada fazendo a segunda ranhura igual a zero [17]. Para testar e verificar o modelo não-linear, em análises separadas, que reuniram os riscos relativos para categorias de IMC, em comparação com a categoria mais baixa no método linear comum, classificando o IMC em 3 grupos: 18.5-25 kg /m

2 (referência), 25-30 kg /m

2, e ≥30 kg /m

2. Para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos, análises ainda mais estratificados, se possível, foram realizadas por sexo (masculino, feminino ou combinados masculino e feminino), a etnia da população (Asian ou branco), métodos de medição para o IMC (medido ou auto relataram IMC), separadamente. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada por omitindo cada artigo, por sua vez para determinar a influência de cada estudo sobre a estimativa geral [23]. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Egger [24]. Todas as análises estatísticas foram realizadas no software STATA (versão 10.1), e um 2-sided

valor P

inferior a 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

características Estudos

Como mostrado na Figura S1, 35 de 1.372 artigos iniciais foram identificados para revisão de texto completo. Os relatórios por Jee et al. e Oh et ai. compartilhado as amostras que se sobrepõem, e o relatório do Jee et al. foi seleccionado com informações concluída [25], [26]. Cinco artigos de mortalidade [12], [27] – [30] e mais quatro artigos [31] – [34] incluídos na meta-análises anteriores foram excluídos por dados insuficientes de categoria de IMC. Finalmente, um total de 8 artigos com 12 estudos preencheram os critérios de inclusão para ser incluído em nossa meta-análise [10], [11], [26], [35] – [39].

Todos os artigos foram publicados em Inglês e mais de metade dos artigos (6/8) foram publicados após o ano de 2006. as análises de riscos relativos para o IMC foram realizadas separadamente para machos e fêmeas em 2 artigos [10], foram considerados [26] e, portanto, estudos independentes. As populações população em geral, baseados no VHB-VHC com base e no artigo de Chen et al. Também foram considerados separadamente [35]. No total, esta meta-análise incluiu 12 estudos prospectivos independentes de 1, 779, 471 indivíduos de coorte, as durações de acompanhamento variou de 3,6 anos a 19 anos através dos estudos incluídos (Tabela 1). 8 estudos foram realizados para asiática, e 4 estudos eram para a população branca. 10 estudos recolhidos medidos IMC, e 2 estudo coletou dados auto-relatados. A maioria dos estudos forneceram estimativas de risco relativo que foram ajustadas por idade (n = 12), tabagismo (n = 10), e consumo de álcool (n = 5). Além disso, 3 estudos de coorte foram realizados em pessoas com cirrose [36], [37], [39].

associação geral dose-resposta entre o IMC eo risco de câncer de fígado

heterogeneidade significativa foi observada entre os estudos (

P Compra de heterogeneidade 0,001), e, portanto, o modelo de efeitos aleatórios foi aplicado. Houve uma associação não-linear significativa dose-resposta visualmente entre o IMC eo risco de câncer de fígado (

P Compra de não-linear 0,001, Figura 1), com um aumento significativo da tendência do risco relativo de acordo com 0.5 kg /m

2 aumento do IMC. Vários valor ponto representativo reforçada a associação: a estimativa de ponto de IMC aos 25 kg /m

2 tinham um risco aumentado modesta de câncer de fígado 1,02 (IC 95% = 1,02-1,03), enquanto que 30 kg /m

2 e 35 kg /m

2 ambos conferidos aumentou significativamente os riscos de câncer relativos de 1,35 (95% CI = 1.24-1.47) e 2,22 (IC 95% = 1,74-2,83), indicando um risco significativo e evolutiva de câncer de fígado, juntamente com IMC crescente. O teste de Egger mostrou um viés de publicação modesta, com um

valor P

de 0,03 (Figura 2)

(

P

-heterogeneity = 0,001;.

P

non-linear. 0,001)

Quando agrupados os riscos relativos para categorias de IMC em uma análise separada sob modelo linear, os riscos relativos de câncer de fígado foram 1,13 (95 % CI = 1,05-1,21) para o IMC = 25-30 kg /m

CI 2 e 2,09 (95% = 1,72-2,45) para o IMC ≥30 kg /m

2, sugerindo o método linear apresentar o semelhante tendência que nossos resultados não lineares.

Depois de excluir os 3 artigos de coorte cirrose, uma relação significativa dose-resposta não-linear foi ainda encontrada entre IMC e risco de câncer de fígado (

P Compra de não-linear 0,001), os riscos relativos foram de 1,01 (IC 95% = 1,00-1,02), 1,27 (IC 95% = 1,17-1,38) e 2,10 (IC 95% = 1,61-2,74) a 25, 30 e 35 kg /m

2, respectivamente

as análises de subgrupos entre o IMC eo risco de câncer de fígado

os dados específicos para a associação entre IMC e câncer de fígado foram estratificados com base no sexo em 2 subgrupos: estudos nos machos (n = 6) e fêmeas (n = 2). No sexo masculino, entre os estudos heterogeneidade ainda existia (

P Compra de heterogeneidade 0,001). Foi observado um efeito significativo dose-resposta para o IMC com o risco de câncer de fígado em homens (

P Compra de não-linear 0,001; Figura S2), e o valor do ponto de IMC de 30 e 35 kg /m

2 produziram riscos relativos significativos de 1,51 (IC 95% = 1,35-1,70) e 2,57 (IC 95% = 1,95-3,38). No entanto, houve insuficiência de amostras de mulheres para formar estrias cúbicos restritas para estabelecer modelo não-linear, de modo que a análise estratificada em fêmeas falhou.

Após estratificar por etnia (Figura 3 e Figura 4), a heterogeneidade foi totalmente removido por asiáticos e subgrupo branco, e uma relação dose-resposta não linear significativa entre o IMC eo risco de câncer de fígado foi observada em ambos etnia (

P Compra de não-linear 0,001;

P Compra de heterogeneidade = 0,470 e 0,119 , receptivo).

de acordo com os métodos de obtenção de IMC, a análise foi realizada somente no subgrupo de comunicação medidos IMC. Apesar da relação não linear existiu (

P Compra de não-linear 0,001), não há diferença estatística significativa entre o IMC eo câncer de fígado sob medida subgrupo IMC com a heterogeneidade significativa (

P Compra de heterogeneidade = 0,032) ( Figura S3).

análise de sensibilidade

Tendo em vista a apresentação de heterogeneidade, análise de sensibilidade foi realizada através da exclusão de cada relatório por sua vez. Antes e após a remoção de cada relatório, uma relação dose-resposta não linear significativa entre o IMC eo risco de câncer de fígado ainda permaneceu ea estimativa ponto de IMC aos 25, 30 e 35 kg /m

2 não se alterou substancialmente (Tabela 2), sugerindo uma alta estabilidade para o resultado atual.

Discussão

Anteriormente, para resumir as publicações sobre IMC excessivo eo risco de câncer de fígado, duas meta-análises têm sido realizados , tanto com base nos dados que avaliam a incidência do cancro do fígado e mortalidade, e outra meta-análise incidiu sobre a incidência de câncer de fígado incluídos cinco artigos. No presente trabalho, foram incluídos 12 estudos prospectivos sobre a incidência de câncer de fígado. Em seguida, uma meta-análise dose-resposta foi aplicado por aumentando a cada 0,5 kg /m

2 a partir do valor do IMC = 18,5 para caber uma relação precisa com risco de câncer de fígado. Portanto, os achados atuais produziram uma conclusão persuasiva compreender que uma associação dose-resposta não-linear existiu entre o IMC eo risco de incidência de câncer de fígado: quanto maior for aumentado pelo valor do IMC, o risco mais elevado produzido por câncer de fígado. Vários valor ponto representativo reforçada a associação: não só foi o ponto de IMC em 35 kg /m

2 associado ao câncer de fígado, com o maior risco 2,22 vezes maior (IC 95% = 1,74-2,83), mas também IMC igual 30 kg /m2, ainda rendeu um 1,35 vezes maior (IC 95% = 1,24-1,47) maior risco em comparação com referência IMC (o valor médio de categoria mais baixa).

heterogeneidade significativa existiu em nossa meta-análise, esperado. Foram examinados mais detalhadamente quais os fatores que contribuíram para a significativa heterogeneidade pela sensibilidade e análise estratificada. A origem étnica parecia ser as fontes críticas de heterogeneidade. A obesidade tem aumentado em muitas populações norte-americanas e europeias sobre as últimas três décadas; mais de 21,9% de adultos nos Estados Unidos e no Reino Unido eram obesos, e as taxas para a população asiática em geral ficado aquém [40]. Em nossa meta-análise, a população branca teve maior risco do que asiática no mesmo ponto do IMC. A possível explicação pode ser que a White teve uma maior percentagem de gordura corporal por categoria de IMC do que os indivíduos de asiático. Mesmo no mesmo grupo étnico, associação-BMI-gordura corporal mostrou heterogeneidade [41]. Esta foi uma consideração importante, dado que a correlação entre o IMC eo risco de câncer de fígado pode diferir entre as diversas etnias.

A meta-análises anteriores tudo indicava que os machos eram em maior risco de desenvolver câncer de fígado do que as mulheres, no entanto , devido a amostras de mulheres insuficientes para formar estrias cúbicos restritas para estabelecer modelo não-linear, só encontramos a associação significativa entre o IMC com câncer de fígado em homens. Os resultados dos homens chegou a uma estimativa semelhante ao SC Larsson: riscos relativos foram 2,42 (95% CI = 1,83-3,20) e 2,46 (IC 95% = 1,91-3,18), respectivamente. A possível razão refletiu a diferença entre os sexos pode se relacionar com as diferenças de hormona. Estudos epidemiológicos e em animais sugeriram que os homens têm uma maior incidência de câncer de fígado do que as mulheres pode ser devido aos efeitos estimulantes de andrógeno e os efeitos protetores do estrogênio [42]. Uma meta-análise constatou que a concentração de testosterona estavam associados a um menor risco de diabetes em masculino, mas um risco maior no sexo feminino [43]. Diabetes, como um factor estreitamente correlacionada com a obesidade na síndrome metabólico, tem sido sugerido para ser factor de risco independente de cancro do fígado. Assim, o efeito da hormona pode ser a razão para a associação mais forte da obesidade com câncer de fígado em homens do que em mulheres. As causas reais para a diferença de gênero ainda precisa ser explorado.

Houve também várias limitações que podem afetar a interpretação dos resultados de nossa meta-análise. Em primeiro lugar, as ranhuras cúbicos restritas necessários dados suficientes para formar modelos polinomiais dentro de cada categoria de IMC. Infelizmente, não havia dados suficientes para permitir uma relação dose-resposta em, diferentes subgrupos etnia e medida fêmea Método, afetando o poder das estatísticas. Em segundo lugar, alguns fatores de confusão importantes não foram medidos com precisão suficiente. Só algum artigo tinha considerado o consumo de álcool, tabagismo, estado de infecção da hepatite, fatores alimentares e atividade física. A falta de ajuste para esses fatores de risco importantes limita a capacidade de generalizar entre obesidade e câncer de fígado. Finalmente, o IMC foi o não, mas o melhor índice mais comumente relatados para avaliar a adiposidade corporal; outros métodos de medidas antropométricas, como a relação cintura-quadril e circunferência da cintura [44] têm sido sugeridos para ser preditores de doença mais pertinentes e sensíveis do que o IMC [45] No entanto, alguns estudos forneceram tais informações para permitir uma análise abrangente de associações entre os estudos.

evidências consideráveis ​​acumulou para suportar ligações entre obesidade e aumento do risco de vários tipos de câncer: de mama na pós-menopausa, endométrio, rim, cólon, pâncreas, vesícula biliar e câncer de esôfago [46], mas os mecanismos que ligam obesidade e estes cancros comuns ainda não são totalmente compreendidos. Estudos recentes têm sugerido que a inflamação pode ser o mecanismo primário potencial ligando obesidade com cancro do fígado. evidência biológica indicaram que níveis elevados de interleucina 6 e o ​​factor de necrose de tumor, que estão associados com a obesidade, transformou células saudáveis ​​em tumores malignos através de inflamação crónica de baixo grau do fígado [47]. Além disso, a inflamação foi apenas uma possível ligação entre obesidade e câncer. Além disso, o consumo de álcool, os vírus da hepatite e de muitos outros factores também provavelmente afectada estas células [48]. Diabetes como um fator de risco independente de câncer de fígado [8] foi estreitamente relacionado com a obesidade. Diabetes e obesidade contribuem para a síndrome metabólica [49]. Algumas hipóteses têm indicado que a obesidade está envolvido em distúrbios metabólicos [50], em que os factores de crescimento de insulina e semelhantes a insulina pode distorcer o equilíbrio normal entre determinantes da proliferação celular, a diferenciação e a apoptose, e assim pode promover a carcinogénese [51]. Portanto, os mecanismos biológicos subjacentes a ligação obesidade câncer ainda precisam ser esclarecidos.

Conclusões

Os resultados de meta-análise apresentada descrição precisa do papel do IMC com câncer de fígado, sugerindo que índice de massa corporal em excesso foram associados com risco de câncer de fígado. Além disso, a correlação pode diferir entre as diversas etnias.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico

Fluxo de seleção de estudo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0044522.s001

(TIF)

Figura S2.

A curva de índice de massa corporal eo risco de câncer de fígado para o sexo masculino (

P

-heterogeneity = 0,005;

P

non-linear 0,001).

doi: 10.1371 /journal.pone.0044522.s002

(TIF)

Figura S3.

A curva de índice de massa corporal eo risco de câncer de fígado para medir diretamente o IMC (

P

-heterogeneity = 0,032;

P

non-linear 0,001).

doi: 10.1371 /journal.pone.0044522.s003

(TIF)