Abstract

Aumento do metabolismo é um requisito para a proliferação de células tumorais. Para compreender a dependência de células tumorais no metabolismo dos ácidos gordos, foram avaliados vários nós da via de síntese dos ácidos gordos. Usando ARNi nós demonstramos que a depleção da via de síntese dos ácidos gordos enzimas de SCD1, FASN, ou ACC1 em HCT116 células cancerígenas do cólon resulta em citotoxicidade que é reversível por adição de ácidos gordos exógenos. Este fenótipo condicional é mais pronunciado quando SCD1 está esgotada. Utilizou-se esta estratégia de resgate de ácidos gordos para caracterizar várias pequenas moléculas inibidoras de síntese de ácidos gordos, incluindo a identificação de TOFA como um inibidor potente de SCD1, o que representa uma actividade não descrita anteriormente para este composto. inibidores de referência FASN e ACC mostram citotoxicidade que é menos pronunciada do que a de TOFA e perfis de resgate de ácidos graxos consistente com suas enzimas-alvo propostos. Dois inibidores de SCD1 de referência mostram baixa nanomolar citotoxicidade que é compensada por, pelo menos, duas ordens de grandeza por oleato exógeno. Um desses inibidores retarda o crescimento de tumores de xenoenxerto de HCT116. Nossos dados delinear uma estratégia eficaz para interrogatório de potência on-mecanismo e caminho-node-especificidade dos inibidores da síntese de ácidos graxos, estabelecer uma relação inequívoca entre a síntese de ácidos graxos e sobrevivência da célula cancerosa, e apontar para SCD1 como um alvo chave nesta via.

Citation: Mason P, Liang B, Li L, Fremgen T, Murphy E, Quinn A, et al. (2012) SCD1 inibição provoca o cancro morte celular por Depleting Mono-ácidos graxos insaturados. PLoS ONE 7 (3): e33823. doi: 10.1371 /journal.pone.0033823

editor: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., Estados Unidos da América

Recebido: 13 de outubro de 2011; Aceito: 17 de fevereiro de 2012; Publicado: 22 Março 2012