Abstract

Fundo

A eficácia de tratamentos anticancerígenos atuais está longe de ser satisfatória e muitos pacientes ainda morrem de sua doença. Um acordo geral existe na urgência de desenvolver terapias molecularmente direcionados, embora a sua aplicação na prática clínica está em sua infância. Na verdade, apesar da riqueza de estudos pré-clínicos que abordam estas questões, a dificuldade de testar cada hipótese terapia-alvo na arena clínica representa um obstáculo intrínseco. Como consequência, estamos a assistir a uma situação paradoxal onde a maioria das hipóteses sobre a biologia molecular e celular de câncer de permanecer clinicamente testados e, portanto, não se traduzem em um benefício terapêutico para os pacientes.

Objectivo

Para apresentar um método computacional destinado a explorar de forma abrangente o conhecimento científico, a fim de fomentar o desenvolvimento do tratamento do câncer personalizado, combinando perfil molecular do paciente com as evidências disponíveis sobre terapia-alvo.

Métodos

para este objectivo que incidiu sobre o melanoma, uma doença maligna diagnosticada cada vez para o qual a necessidade de novas abordagens terapêuticas é paradigmático uma vez que nenhum tratamento eficaz está disponível na configuração avançada. Dados relevantes foram extraídas manualmente a partir de texto completo de artigos originais revisados ​​por pares descrevendo qualquer tipo de terapia anti-melanoma alvo testado em qualquer tipo de modelo experimental ou clínica. Para este fim, Medline, Embase, CANCERLIT e as bases de dados Cochrane foram pesquisados.

Resultados e Conclusões

Nós criamos um banco de dados anotados manualmente (Targeted banco de dados Therapy, TTD), onde os dados relevantes estão reunidos numa representação formal que podem ser analisados ​​computacionalmente. algoritmos dedicados foram criadas para a identificação das hipóteses terapêuticas prevalentes com base nas provas disponíveis e para o ranking tratamentos baseados no perfil molecular de pacientes individuais. Neste ensaio, descrever os princípios e algoritmos computacionais de um método original desenvolvido para explorar plenamente o conhecimento disponível sobre a biologia do câncer com o objetivo final de frutuosamente condução tanto a pesquisa pré-clínica e clínica em terapia antineoplásica direcionada. À luz da sua natureza teórica, o desempenho de previsão deste modelo deve ser validado antes que ele possa ser implementado no contexto clínico

Citation:. Mocellin S, Shrager J, Scolyer R, Pasquali S, Verdi D, Marincola FM, et ai. (2010) Banco de dados terapia-alvo (TTD): Um Modelo para combinar perfil molecular do paciente com o conhecimento atual sobre Biologia do Câncer. PLoS ONE 5 (8): e11965. doi: 10.1371 /journal.pone.0011965

Edição: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasil

Recebido: 06 de junho de 2010; Aceito: 08 de julho de 2010; Publicação: 10 de agosto de 2010

Direitos de autor: © 2010 Mocellin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

terapia-alvo em Medicina cancro

Cancro representa a terceira principal causa de morte no mundo ea segunda em países ocidentais [1], [2]. O diagnóstico precoce continua a oferecer a melhor chance de cura para a maioria dos tipos de tumor. A eficácia dos tratamentos anti-cancro actualmente disponíveis estão longe de ser satisfatória no ambiente avançado /metastático, onde a maioria dos pacientes sucumbem à sua doença. existe uma concordância geral sobre a urgência de desenvolver terapias direcionadas molecularmente, a sua aplicação na prática clínica estar em sua infância [3], [4], [5], [6], [7], [8].

o termo “terapia-alvo” inclui todas as abordagens que visam adaptar a terapia para o paciente (ou coorte de pacientes) com base em características moleculares específicos da doença- e /ou paciente [3], [7], [9 ], [10], [11], [12], [13], [14]. O objectivo final é, obviamente, para maximizar a eficácia terapêutica enquanto minimizam a toxicidade, isto é, aumentando o “índice terapêutico”. Na medicina câncer, distúrbios moleculares específicas do tumor (por exemplo, mutação genética ou overactivation proteína), são os alvos ideais para estratégias terapêuticas destinadas a matar as células malignas, poupando as células normais. Além disso, as características moleculares específicos do paciente, tais como os polimorfismos de desintoxicar enzimas podem afectar o metabolismo de drogas anticancro e, assim, podem desempenhar um papel em ambos os perfis de eficácia e de toxicidade. De acordo com estes princípios, terapia direcionada personalizado inclui não só o desenvolvimento e a aplicação clínica de drogas “inteligentes” (ou seja, agentes que têm como alvo desarranjos moleculares específicos de tumor), mas também a identificação do perfil molecular paciente que maximiza o índice terapêutico de ” “quimioterápicos

Assim, as duas principais correntes da investigação no campo da terapia anticancro alvo pode ser resumida da seguinte forma.:

para desenvolver novos agentes terapêuticos com base na molecular” convencionais calcanhar de Aquiles ‘( s) “de células malignas, o que geralmente implica a selecção de pacientes portadores de um câncer que abriga que desarranjo molecular específico;

para identificar biomarcadores (s) de previsão da capacidade de resposta do tumor com base nas características moleculares, tanto do paciente e o tumor; esta abordagem, em última instância, levaria a administrar medicamentos convencionais e /ou direcionados apenas para os pacientes com maior probabilidade de responder e menos probabilidade de sofrer de efeitos colaterais.

A investigação sobre terapia-alvo anticâncer fez vários avanços; uma série de abordagens “inteligentes” já atingiram a fase clínica de experimentação e alguns deles foram aprovados para o tratamento de rotina de pacientes afetados por tipos específicos de câncer [5], [8], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. No entanto, há um consenso geral de que a maioria dos trabalhos ainda está a ser feito antes que possamos afirmar que a terapia-alvo é o padrão de tratamento para o câncer. A este respeito, os obstáculos mais importantes aparecem as seguintes: 1) a elucidação das vias moleculares que regulam o desenvolvimento da doença e progressão forneceu aos investigadores numerosos potenciais novos alvos terapêuticos, mas tem ao mesmo tempo aumentado exponencialmente o número de variáveis ​​que devem ser tidas em conta na concepção de novas drogas e ensaios; 2) a quantidade cada vez maior de informações geradas pela comunidade científica está em contraste marcante com a falta paralelo de ferramentas de bioinformática publicamente disponíveis capazes de integrar dados e conhecimentos de uma forma racionalmente organizado, biologicamente informativo e orientada terapeuticamente, que maximizar a probabilidade de encontrar o caminho mais curto para tratamentos de câncer eficazes; 3) terapia de personalização requer o estudo dos perfis moleculares em regime de um único paciente, o que exige a disponibilidade de enormes bancos de dados biológicos computáveis; um formidável problema corolário é que a partilha de dados implica a compatibilidade das diferentes plataformas tecnológicas utilizadas em todo o mundo por diferentes investigadores (como exemplificado pelo projeto caBIG, https://cabig.nci.nih.gov); 4) os custos para o desenvolvimento ea produção de drogas “inteligentes” podem representar problemas de despesas que não podem ser sustentados por qualquer instituições de pesquisa públicas ou privadas ou mesmo por sistemas nacionais de saúde.

No geral, apesar da riqueza de estudos pré-clínicos que abordam a questão da terapia antineoplásica direcionada, a complexidade de testar cada hipótese pré-clínica na arena clínica representa um obstáculo intrínseco. Como consequência, o fosso está a aumentar entre o ritmo da descoberta no campo da biologia do câncer e as melhorias em benefício terapêutico para os pacientes. Em particular, a comunidade científica tem apenas recentemente reconheceu que a falta de ferramentas para a recolha sistemática e orientada para a terapia dos dados biomédicos pode vir a causar um enorme desperdício e, paradoxalmente, antiético de informações [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32].

a criação de um repositório de acesso aberto para o armazenamento e análise de dados na terapia-alvo é um passo relativamente viável para a plena exploração das informações produzidas pela comunidade científica. Apesar de algumas tentativas têm sido feitas nesse sentido [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], nenhum projecto específica para a doença existe a reunir sistematicamente e explorar científica abrangente dados para o manejo terapêutico dos pacientes.

o objetivo do presente projeto é criar um banco de dados anotados manualmente, onde os dados relevantes estão reunidos em uma representação formal que pode ser computacionalmente analisados ​​para a identificação de hipóteses terapêuticas com base em a evidência disponível e para o ranking tratamentos com base no perfil molecular de pacientes individuais.

para este objectivo estamos focados em melanoma, um tumor maligno cada vez mais diagnosticada para o qual há uma necessidade urgente de desenvolver novas abordagens terapêuticas uma vez que nenhum tratamento eficaz está disponível, especialmente na configuração avançada.

o caso de melanoma

Apesar de melanoma maligno cutâneo é a forma menos comum de câncer de pele, é responsável por 75% das mortes por câncer de pele [2] [40], [41], [42], [43]. Durante a maior parte do século XX, a incidência de melanoma em populações de origem europeia subiu mais rápido do que qualquer outro câncer sólido, barrando o cancro do pulmão. Estima-se que 160.000 novos casos e 41.000 mortes foram relatadas em todo o mundo em 2002. Nos Estados Unidos, a American Cancer Society relatou aproximadamente 60.000 novos casos de melanoma (com um risco estimado de vida de 1 em 49 para homens e 1 em 73 para as mulheres), levando a uma expectativa de 8.110 mortes em 2007. em comparação, a incidência em 2001 foi de cerca de 47.700 novos casos. Isso ressalta que o melanoma é um importante e crescente problema de saúde pública.

A abordagem terapêutica do melanoma cutâneo é uma das questões mais desafiadoras para os oncologistas [40], [41], [42]. Uma vez que o melanoma é uma das doenças malignas mais sólidos refractários ao tratamento médico, o diagnóstico precoce juntamente com a remoção cirúrgica do tumor primário é praticamente a única abordagem curativa actualmente disponíveis. Para melanoma metastático, nenhuma droga alvo convencional ou molecularmente é melhor do que dacarbazina (DTIC); no entanto, não há nenhuma evidência convincente de que DTIC é melhor do que melhor cuidado de suporte [44], [45], [46].

Em pacientes com melanoma de alto risco, ou seja, com o Comité Misto Americana do Cancro ( AJCC) estágio TNM II (T2-4 N0 M0) e III (Tany N + M0) doença a taxa de recorrência da doença varia entre 20% a 60%, com 5 anos de sobrevida global (oS) que varia entre 45% e 70% [ ,,,0],47]. O único agente atualmente aprovado tratamento para esses pacientes após a cirurgia aparentemente radical (ou seja, adjuvante) é interferon (IFN) alfa [48]: de acordo com o mais recente meta-análise publicada sobre este assunto, o uso de IFN-alpha reduz o risco de morte em cerca de 10% [49].

no geral, é evidente a urgência de acelerar o ritmo em que novela, opções terapêuticas eficazes podem ser oferecidos aos pacientes afetados com melanoma.

de uma perspectiva de translação, uma maneira de maximizar a utilidade prática das evidências científicas disponíveis seria para compartilhar o conhecimento e organizá-lo de uma forma orientada computacionalmente: em última análise, isso permitiria que para utilizar de forma abrangente tanto a informação clínica e pré-clínica em terapia direcionada para o manejo terapêutico dos pacientes.

em 2007 nós começamos uma iniciativa nesse sentido ao lançar o melanoma Molecular Mapa de Projetos (MMMP, https://www.mmmp.org), um site de acesso aberto dedicada à recolha sistemática de informações científicas sobre biologia melanoma e tratamento [50]. O site MMMP, que atualmente reúne mais de 4.000 registros distribuídos em sete bases de dados interligadas, atualmente ocupa o primeiro lugar como “banco de dados de melanoma” no motor de busca Google.

Este ensaio descreve as principais características de um banco de dados MMMP recentemente implementado chamada Banco de Dados de terapia-alvo (TTD), que incide especificamente sobre a informação científica disponível que pode ser explorada para promover o desenvolvimento de tratamentos personalizados para os pacientes afetados com melanoma.

Métodos

o banco de dados terapia-alvo

o Banco de Dados terapia-alvo (TTD) é uma coleção sistemática do conhecimento científico sobre o desenvolvimento da terapia alvo de melanoma. Uma cópia do banco de dados está disponível como um arquivo de acesso livre no site do MMMP (https://www.mmmp.org).

Esta base de dados tem a intenção de reunir de forma padronizada e orientada computacionalmente a publicada evidências sobre as características moleculares que até agora têm sido investigados para desenvolver terapias específicas de melanoma

O TTD pode ser consultado para as seguintes finalidades:.

para fornecer ambos os pesquisadores básicos e investigadores clínicos com um sinopse sem precedentes da literatura científica disponível sobre a terapia-alvo de melanoma;

Para obter um resumo da evidência atual sobre a relação entre moléculas individuais (ou conjunto de moléculas) ea eficácia (ou toxicidade) de uma determinada terapêutica agente (ou conjunto de agentes terapêuticos); resumos sobre as sinergias entre as drogas (medicamentos convencionais e /ou específicas) também pode ser obtido;

Para coincidir com o doente (câncer) perfil molecular, com a evidência científica disponível sobre a terapia-alvo de melanoma, desenvolvendo assim uma droga sistema de classificação para o tratamento personalizado do melanoma.

Como tal, a informação recolhida no TTD irá fornecer uma visão global dos dados produzidos pela comunidade científica em relação aos anti-melanoma terapia-alvo, que se encontram actualmente dispersos em milhares de artigos individuais publicados em centenas de revistas muitas vezes não open-acesso. Ainda mais importante, a análise computacional dos dados TTD pode ser útil para promover tanto o desenvolvimento pré-clínico e clínico de terapia adaptada-paciente baseada na utilização abrangente (em vez de por partes) da evidência disponível.

A coleta de dados

as fontes de entrada de informações no TTD são as bases de dados PubMed, Medline, Embase, CANCERLIT e Cochrane. A nossa busca de literatura tem como objetivo identificar as evidências científicas sobre a relação entre:

qualquer molécula (cada um em um determinado estado, como mutado, overxpressed, fosforilada e assim por diante) e a eficácia anti-melanoma de um agente terapêutico a ser usada ou ser investigados para o tratamento de melanoma (isto é, a relação de sensibilidade /resistência);

qualquer molécula e a toxicidade de qualquer agente terapêutico a ser utilizado ou a ser investigados para o tratamento de melanoma (isto é, a relação de toxicidade);

qualquer molécula que – depois da modulação do seu estado funcional por um “modificador” (por exemplo, a inibição por uma droga) – podem aumentar (ou diminuir) a eficácia de um agente terapêutico a ser utilizado ou a ser investigado por o tratamento do melanoma (isto é, a relação de sinergismo /antagonismo).

Apenas artigos completos originais são levados em consideração, de modo a garantir que os dados recolhidos na TTD são apoiadas por trabalhos de pesquisa cuja métodos, resultados e conclusões são totalmente relatado em um manuscrito que passou por um processo de revisão padrão.

no momento da escrita, mais de 1.200 registros (ou seja, linhas de dados) foram criadas, que cobrem mais de 50% da literatura relevante publicada entre janeiro de 2000 e janeiro de 2010, enquanto que para os anos anteriores a cobertura é actualmente inferior a 50%. Nosso compromisso é para completar a pesquisa bibliográfica de volta a janeiro 1990 ao longo dos próximos 12 meses.

A nossa busca é sistemática, isto é, nenhuma palavra-chave diferente de “melanoma” é utilizado, a única restrição é a língua Inglês . Consequentemente, qualquer tipo de estudo (ou seja, pré-clínico /clínica, humano /animal, in vitro /in vivo) em relação a qualquer tipo de melanoma (isto é, cutânea, mucosa, uveal) é permitido para contribuir para o conteúdo da base de dados.

organização de dados

a informação é extraída de cada artigo recuperado de acordo com o seguinte princípio motriz: os autores de cada artigo descrevem suas descobertas e praticamente sempre chegar a uma conclusão principal, seja “positiva” (por exemplo, uma molécula de um estado específico pode favorecer a resposta do tumor para um dado tratamento), “negativo” (por exemplo, uma molécula de um estado específico pode opor-se a resposta do tumor) ou “nulo” (por exemplo, a resposta do tumor não é afectado por uma dada molécula numa estado específico). Em outras palavras, cada estudo sustenta um alvo hipótese de terapia, seja ela positiva (a relação entre a molécula e de drogas é favorável para o paciente), negativo (desfavoráveis) ou nulo (sem importância, não influente).

Os dados são organizados em linhas e colunas usando um arquivo do Microsoft Excel. Cada linha contém os principais dados representando a hipótese de terapia direcionada feito pelos autores de um determinado artigo. Cada coluna contém um tipo de dados de acordo com um formato padronizado

As 15 colunas seguintes compor o banco de dados:.

ID

: este é um número único que identifica cada registro ( ou seja, cada linha do banco de dados)

Origem e:. indica o tipo de tecido /célula onde a molécula sob investigação (ver próxima coluna) é expressa /presente. Por exemplo: as mutações somáticas de BRAF são investigados em espécimes de melanoma, polimorfismos de genes envolvidos no metabolismo da droga pode ser estudado em qualquer célula nucleada do paciente, e a expressão de receptores de citocina pode ser avaliada em células do sistema imunológico

. molécula

: este é o nome da molécula sob investigação como um alvo específico de tumor, ou como um biomarcador de sensibilidade /toxicidade de melanoma /paciente para agentes terapêuticos. O nome da molécula é geralmente relatado pelos autores do artigo correspondente

Alias ​​(molécula)

:. desde moléculas muitas vezes têm vários nomes, aliases são reportados nesta coluna, a fim de esclarecer as moléculas “identidade. Aliases são escolhidos com base em bancos de dados internacionais, como HUGO (https://www.genenames.org) e UniProt (https://www.uniprot.org).

Estado (molécula)

: esta refere-se ao estado (por exemplo, mutados, sobre-expressos, fosforilado) sob o qual a molécula exerce a actividade biológica relacionada com a hipótese de terapia direcionada relatado no artigo. Por exemplo, a expressão “Mut V600E” para a proteína BRAF refere-se à sua mutação V600E (em oposição à proteína de tipo selvagem ou qualquer outro estado mutacional)

Modificador

:. Este refere-se a qualquer método fármaco ou composto de fármaco ou de tipo laboratorial que pode modular a função biológica de uma molécula de interesse de modo a interferir com a eficácia de um agente terapêutico. Por exemplo, um inibidor de molécula pequena pode diminuir a actividade de uma molécula-alvo, o que pode em última análise afectar a eficácia de um fármaco anti-cancro; Da mesma forma, a tecnologia baseada na interferência de ARN (por exemplo, pequeno ARN interferente) podem regular negativamente a expressão de um gene de interesse que pode em última análise ter impacto na sensibilidade do melanoma para um dado tratamento.

Alias ​​(modificador)

: desde modificadores muitas vezes têm vários nomes, aliases podem ser encontradas nesta coluna, a fim de facilitar a sua identificação

relacionamento

:. esta coluna relata a relação hipotética entre a molécula de interesse e o correspondente tratamento /fármaco (ver coluna “drogas”). Três tipos principais de relação são considerados: A) A eficácia: a molécula sujeita a investigação pode ser associada com qualquer sensibilidade ou resistência a um agente terapêutico; B) Sinergismo: a modulação da actividade de uma molécula por um modificador (ver “modificador” em coluna) pode ser associada a um aumento (sinergismo) ou diminuída (antagonismo) actividade terapêutica de um fármaco administrado /tratamento; C) Toxicidade: a molécula sujeita a investigação pode ser associada com qualquer um aumento ou diminuição da toxicidade de um fármaco administrado /tratamento. Naturalmente, todas estas associações podem ser relatados para estar ausente. Para efeitos de identificação rápida, positiva (ou seja, com efeitos positivos sobre o tratamento anti-melanoma), negativo (ou seja, com efeitos adversos) e associações nulos são destacadas com cores diferentes (verde, laranja e azul, respectivamente).

droga (terapia)

: esta é a droga (ou mais geralmente o tratamento) cuja eficácia pode ser influenciado (positiva, negativa ou não significativamente) pela molécula indicados na coluna “molécula”. O nome da droga geralmente é que o relatado pelos autores do artigo correspondente

Alias ​​(drogas)

:. desde que as drogas muitas vezes têm vários nomes, um alias do fármaco de interesse é frequentemente relatados em esta coluna a fim de esclarecer a sua identidade

modelo

:. esta coluna relata o modelo utilizado pelos autores para gerar a hipótese. Sete modelos diferentes são considerados:

animal, in vitro (por exemplo, linha de células de melanoma murino)

animal, in vivo (por exemplo, singênica modelo de melanoma murino)

humana in vitro (por exemplo, , linha de melanoma humano célula)

xenoenxerto humano (por exemplo, melanoma humano modelo xenogénica)

estudo clínico /não-randomizado ensaio clínico

estudo controlado randomizado

meta-análise de ensaios clínicos /estudos

Esta ordem é ditada pela “distância” do modelo da condição humana-in vivo, ou – por outras palavras – pelo nível de evidência dos dados publicados. Esta ordem vai desempenhar um papel fundamental no “peso” atribuído a cada estudo, como descrito em detalhe mais tarde

H (hipótese)

:. Como acima mencionado, cada artigo pode ser classificado de acordo com as principais conclusões dos autores que sustentam uma hipótese de “positivo” (por exemplo, uma molécula em um estado específico pode favorecer a resposta do tumor a um determinado tratamento), hipótese “negativo” (por exemplo, uma molécula em um estado específico pode opor-se a resposta do tumor ) ou hipótese “nulo” (por exemplo, a resposta do tumor não é afetado por uma determinada molécula em um estado específico). Seguindo este princípio, cada registro (linha) do TTD é atribuído um valor que identifica a hipótese correspondente (+1, -1 ou 0, respectivamente)

Cases

:. Este é o número de casos (por exemplo, pacientes, animais, linhas celulares) examinada. No momento, esta informação está disponível apenas para estudos clínicos /ensaios (ou seja, o número de pacientes)

Referência

:.. A citação da fonte de informação é relatado

Notas

: informações adicionais sobre os resultados do estudo /características podem ser encontradas nesta coluna, a fim de facilitar a interpretação dos dados apresentados nas colunas anteriores. Esta informação pode ajudar os usuários a entender ou não a condição molecular descrito no registro aplica-se a sua pergunta pesquisa /clínica.

As informações encontradas na TTD respeita melanoma cutâneo, exceto para dados de toxicidade de drogas (que são independentes do tipo de tumor). Se a entrada refere-se a melanoma uveal, isso é especificado no início da coluna “Notas” pela expressão em negrito “melanoma uveal”. Portanto, deve estar interessado exclusivamente em terapia direcionada para o melanoma da úvea, os dados devem ser ordenados por coluna “Notas”: desta forma as informações contidas nesta coluna é reorganizada na ordem alfabética e dados sobre melanoma uveal aparecerá no final do banco de dados como uma sequência de linhas marcadas pela expressão “melanoma uveal” escrito na coluna “Notas”.

da mesma forma, as informações sobre subtipos específicos de melanoma (por exemplo, melanoma acrolentiginoso, melanoma da mucosa) pode ser facilmente recuperados usando o mesmo método.

as informações sobre polimorfismos do gene e toxicidade de drogas podem derivar de modelos não-melanoma, conforme especificado nas “Notas” coluna no caráter ousado.

resultados

Sinopse das provas

Como acima mencionado, o objetivo do TTD é permitir que os investigadores a encontrar a informação relacionada com a terapia-alvo organizada de forma padronizada e orientada computacionalmente. Como os dados são coletados em um arquivo do Excel, eles podem ser solicitados por cada uma das 15 colunas e também por qualquer combinação de três colunas é ordem sequencial.

Por exemplo, classificando o banco de dados “Molécula”, ” Estado “e” droga “(por esta ordem), pode-se facilmente obter para cada molécula (e seu estado) a lista de agentes terapêuticos cuja eficácia é influenciado pela referida molécula (em que estado particular), como mostrado na Figura 1.

os dados disponíveis sobre a relação entre um estado molécula (BRAF mutação V600E) e seus efeitos sobre diferentes agentes terapêuticos é mostrado. Devido a considerações de espaço, nem todas as colunas nem todas as linhas são exibidas.

Por outro lado, classificando o banco de dados “Drogas”, “molécula” e “Estado” (nesta ordem), pode-se obter facilmente, para cada agente terapêutico a lista de moléculas (e seu estado) que podem modular a sua eficácia, tal como mostrado na Figura 2.

a evidência disponível sobre a relação entre uma droga (temozolomida) e o molecular determinantes do seu efeito terapêutico é mostrado. Devido a considerações de espaço, nem todas as colunas nem todas as linhas são exibidas.

Da mesma forma, classificando o banco de dados “Drogas”, “Relacionamento” e “modificador” (nesta ordem), pode-se facilmente obter, para cada agente terapêutico a lista de compostos que podem modular a sua eficácia.

Obviamente, muitas outras pesquisas podem ser realizadas por ordenar as colunas sobre a base de um interesse específico (por exemplo, prova apenas a partir de modelos humanos) ou questão de pesquisa (por exemplo, “o que polimorfismos do gene afetam a toxicidade da cisplatina?”).

Resumo da evidência

Um dos objectivos do TTD é permitir que os pesquisadores para resumir convenientemente as evidências disponíveis sobre um determinado assunto. Esta é uma característica importante porque a literatura científica apresenta rotineiramente o problema de múltiplas entradas que muitas vezes não são concordantes (se não em conflito) (às vezes esmagadoramente numerosos).

A maneira padrão de fazer uma avaliação quantitativa do disponíveis científica conhecimento está realizando uma meta-análise, que é considerado o mais alto nível de evidência em medicina, particularmente quando com base em ensaios clínicos randomizados [51], [52], [53], [54], [55], [56]. A idéia básica por trás de uma meta-análise é calcular a média ponderada dos resultados relatados por diferentes estudos sobre um determinado assunto; para este objectivo, devem ser tomadas as seguintes etapas principais: 1) uma medida de efeito (por exemplo, odds ratio, razão de risco, risco relativo, diferença de risco, médio, a taxa) comum a todos os estudos devem ser identificados; 2) o tamanho do efeito (e sua variância) tem de ser extraído (ou calculada) a partir de cada estudo; e, em seguida, 3) a média ponderada dos tamanhos de efeito (efeito global) pode ser calculado. A partir de uma perspectiva terapêutica, o efeito global quantifica o benefício (ou o dano) de um determinado tratamento, e o intervalo de confiança (IC) representa a medida da incerteza sobre a sua estimativa (que por sua vez determina a significância estatística em termos de erro tipo I , com base no nível de alfa predefinido de significância).

à luz destas considerações, pode-se ver que meta-análise é

não

adequada para resumir as informações contidas na TTD. Na verdade, as diferentes medidas de efeito adotada pelos autores para descrever os resultados obtidos em diferentes modelos (que variam de animal em modelos in vitro para ensaios clínicos randomizados) não podem ser agrupados. Além disso, mesmo que as medidas de efeito foram os mesmos modelos experimentais, diferentes não podem ser considerados igualmente informativo e confiável: obviamente, modelos humanos e in vivo proporcionar um maior nível de evidência em relação à sanidade animal e modelos in vitro (desde que cada estudo é igualmente bem concebido, realizado e analisado).

Portanto, o TTD não pode ser explorada para calcular um tamanho de efeito global para uma determinada abordagem terapêutica, que é por isso que não registra os tamanhos de efeito dos estudos individuais.

o que então se entende por “resumo das provas” dentro do TTD

como acima mencionado, cada estudo (que é representado por uma linha do banco de dados) pode ser encarado como uma hipótese de trabalho sobre uma terapia dirigida contra o melanoma. Quando mais de um registro (ou seja, uma linha do banco de dados) existe para uma dada hipótese (por exemplo, BRAF mutação V600E modula a eficácia do sorafenib inibidor de molécula pequena), propomos uma abordagem baseado em pontuação para fazer um resumo da evidência disponível . Com este método, pretendemos identificar a hipótese “prevalente”, um processo tendo os seguintes passos (ver também Figura 3):

1) Conforme relatado na coluna “H (hipótese)”, cada registro (ou seja, cada fila da base de dados) é atribuído um dos números inteiros “um”, “1” ou “0”, com base no facto de que ela representa uma parte de evidência em apoio de um dos três hipóteses possíveis (como expresso pelos autores do manuscrito correspondente):

relação positiva

(cor verde na coluna “relação”): o estudo suporta a hipótese de que a molécula (por exemplo BRAF) em um determinado estado (por exemplo, mutação V600E) está associada com o aumento da eficácia de um fármaco, o sinergismo entre as drogas ou menor toxicidade de um fármaco. No terreno prático, um paciente portador desta molécula (neste estado específico) se beneficiaria do tratamento dado;

relação negativa

(cor laranja): o estudo suporta a hipótese de que a molécula pode opor-se à eficácia do fármaco; um paciente (tumor) transportando esta molécula (neste estado específico) seria refratária ao tratamento dado

nulo relação

(cor azul) se o estudo suporta a hipótese de que a molécula não faz alterar a eficácia da droga; sabendo que um paciente (tumor) realiza esta molécula (neste estado específico) seria uninformative em termos de capacidade de resposta ao tratamento.

2) Conforme relatado na coluna “Modelo”, cada ficha é também atribuída uma pontuação (pontuação modelo), com base no modelo experimental /clínica usado para gerar a hipótese de terapia direcionada. Claramente, a evidência proveniente de um estudo in vitro realizados com linhas celulares de melanoma de murídeo não podem ter o mesmo “peso” como a evidência derivados – por exemplo, – a partir de um estudo realizado num modelo de ensaio em humanos.