Abstract

Purpose

anormalmente ativados de sinalização /β-catenina Wnt é importante no carcinoma hepatocelular (HCC) de desenvolvimento. expressão dos genes a jusante envolvendo a /β-catenina em cascata Wnt ocorrer através de proteínas de fator de células T (TCF). Aqui, mostramos o potencial oncogénico dos humanos TCF-4 isoformas com base na expressão de um único motivo conservado SxxSS.

Métodos

Foi investigada a par isoforma TCF-4J K e caracterizado pela presença (K) ou na ausência (J) do motivo SxxSS. Os perfis de expressão de ARNm foram examinados em 47 pares de HCC humana e tecidos do fígado não-cancerosas adjacentes por RT-PCR. Proliferação, ensaios de esfera e análise de immunoblot foram realizadas em condições normóxia e hipóxia. A capacidade das células de carcinoma hepatocelular superexpressão TCF-4J (células J) e K (células K) a crescer como tumores sólidos em ratos pelados foi explorada.

Resultados

expressão TCF-4J foi significativamente upregulated HCC em tumores em comparação com peritumoral e fígado normal correspondente e foi expressa em HCC preferencialmente pouco diferenciados. Em contraste, TCF-4K foi regulada negativamente nos mesmos tumores HCC. TCF-4J-superexpressão células de carcinoma hepatocelular (células J) revelou uma vantagem de sobrevivência em condições de hipóxia, alta taxa de proliferação e formação de agregados /esferas comparação com superexpressão de TCF-4K (células K). As células hipóxicas J tinham níveis elevados de expressão de HIF-2α e EGFR como possíveis mecanismos para promover a tumorigénese. O aumento da estabilidade do HIF-2α sob hipoxia em células J foi associada com uma diminuição do nível de proteína de von Hippel-Lindau (VHL), uma ligase E3 conhecido por HIF-aS. Em um modelo de xenoenxerto, as células desenvolveram-se rapidamente J tumores em comparação com as células K. Os tecidos tumorais derivadas de células J exibiram elevados níveis de expressão de HIF-2α e EGFR em comparação com o desenvolvimento lento e tumores derivados de células K pequenas.

Conclusões

Os nossos resultados sugerem que o TCF-4J específica isoforma, que não tem um motivo SxxSS reguladora, tem um potencial de iniciação do tumor sólido sob condições hipóxicas

citação:. Koga H, Tsedensodnom O, Y Tomimaru, Walker EJ, Lee HC, Kim KM, et ai. (2012) Perda do SxxSS Motif em um T-Cell Human Fator-4 isoformas confere resistência a hipóxia para o cancro do fígado: um interruptor Oncogênicos na sinalização Wnt. PLoS ONE 7 (6): e39981. doi: 10.1371 /journal.pone.0039981

editor: Vincenzo Coppola, Ohio State University Comprehensive Cancer Cente, Estados Unidos da América

Recebido: 30 Janeiro, 2012; Aceito: 30 de maio de 2012; Publicado: 29 Junho 2012