Abstract

Objectivos

Para testar a hipótese de que a exposição cumulativa à insulina e de longa duração análogos de insulina pode estar associado a mortalidade por câncer em pacientes com diabetes.

Métodos

Todos os pacientes com diabetes consecutivos com idade superior a 40 anos, residente em uma grande área urbana foram selecionados em sua primeira visita diabetes ambulatorial entre 01/01 /2001-12 /31/2008 (n = 79869). Os critérios de exclusão foram tratamento com insulina na seleção, nenhum tratamento insulina, até 12/31/2008, a menos de 6 meses de tratamento de redução de glicose sozinho antes do início da insulina, prescrição de insulina glargina antes tornou-se disponível, idade 40 /≥80 anos na primeira insulina prescrição, e 6 meses de exposição à insulina. Um total de 4990 indivíduos foram acompanhados por morte com base no atestado de óbito, até 12/31/2011. competindo a análise de regressão de risco dependente do tempo ajustado, com atualizações diárias de modalidades de tratamento foi realizada. Os resultados são expressos para cada 10.000 UI de dose cumulativa ou um ano de tempo de exposição cumulativa à insulina.

resultados

Idade média basal foi de 62 ± 9 anos, e follow-up 4,7 ± 1,9 anos . dose cumulativa glargina foi associado com um menor risco de mortalidade por câncer (relação subhazard, SHR: 0,94 (IC 95% ,89-,99, p = 0,033)). exposição cumulativa limitado ao conseguido um ano antes da morte revelou SHRs mais baixos para o tempo acumulado (0,94 (IC de 95% 0,89-0,99, p = 0,018)) e dose cumulativa de insulina glargina (CI 0,92 (95% 0,86-0,98, p = 0,014 )). tempo acumulado glargina e dose cumulativa foram preditores significativos para pâncreas e câncer de mama menor mortalidade, mas não para as mortes de pulmão, colo-rectal, genital feminina, fígado e câncer do trato urinário. Nenhum aumento de riscos foram encontrados para quaisquer outros subtipos de insulinas.

Conclusões

A exposição dose cumulativa à insulina glargina foi associado com um menor risco de mortalidade por câncer em geral, e da mama e cancro do pâncreas em particular. Esse efeito permaneceu mesmo após análises adicionais “fixo” coorte ou propensão pontuação

Citation:. Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Fica S, Roden M (2014) Cancer mortalidade específica em tratados com insulina Tipo 2 pacientes com diabetes. PLoS ONE 9 (3): e93132. doi: 10.1371 /journal.pone.0093132

editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japão

Recebido: 04 de dezembro de 2013; Aceito: 02 de março de 2014; Publicação: 25 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Ioacara et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

deficiência de insulina

é a anormalidade fundamental em ambos tipo 1. e diabetes tipo 2. A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, eventualmente, necessitam de tratamento com insulina se a sobrevivência é longo o suficiente. A necessidade de se alcançar concentrações adequadas de insulina em jejum, levou ao desenvolvimento dos chamados insulinas basais ou de acção prolongada análogos de insulina. Enquanto o basais análogos de insulina disponível atualmente, glargina e detemir, oferecem melhores propriedades farmacocinéticas, pesquisas anteriores apresentaram dados conflitantes sobre a incidência de câncer, pelo menos, durante o tratamento com altas doses e insulina glargina [1] – [3]. Estes achados recebeu ampla atenção, porque mesmo a insulina humana é capaz de estimular as vias que contribuem para o crescimento e proliferação celulares [4]. Recentemente, o julgamento ORIGEM não encontrou nenhuma evidência de uma maior incidência de câncer ou mortalidade em pacientes com o metabolismo da glicose prejudicada ou tipo início de diabetes tipo 2 [5]. No entanto, este estudo utilizou os pacientes nas fases iniciais de diabetes, um número significativo de serem classificados na gama pré-diabetes. Ainda não se sabe se iniciar insulina em pacientes com uma história mais longa da terapia de droga oral sozinho faz associados com o aumento da incidência de câncer e mortalidade por câncer.

O objetivo do estudo foi investigar a hipótese de que a exposição cumulativa à insulina e longa ação análogos de insulina em pacientes com diabetes previamente orais tratados tipo 2 pode estar associado com o aumento da mortalidade por câncer.

Métodos

estudo da População

o estudo foi aprovado pelo “N . Paulescu “Instituto Nacional de comissão de ética do Diabetes, Nutrição e doenças metabólicas. O consentimento informado não foi obtida a partir de participantes do estudo como este é um não-intervencionista, o estudo puramente observacional, retrospectivo dos padrões locais de atendimento. Este é um estudo conduzido base de dados, com base em uma versão anônima do “N. Paulescu “banco de dados de mortalidade. desenho do estudo foi discutido com o Comitê de Ética, e nenhuma renúncia foi lançado para a falta de consentimento informado, porque este é o procedimento local padrão para este tipo de estudo conduzido base de dados, e não uma exceção. Um segundo documento foi lançado reconhecendo a aprovação para uso do banco de dados.

Como parte do maior estudo Mortalidade Bucareste Diabetes, todos os pacientes com diabetes consecutivos que receberam uma glucose oral diminuindo droga (OGLD) ou prescrição de insulina a partir de dois grandes regionais ambulatórios de 01 de janeiro de 2001 a 31 de Dezembro de 2008, foram selecionados [6]. Durante os primeiros seis anos de período de inclusão, esses dois centros foram os únicos locais que distribuem OGLD e insulina gratuitamente na região de Bucareste (Roménia). Isso garante que o maior acesso possível a população diabetes na área. A data de triagem foi considerada a data da primeira prescrição diabetes. indivíduos rastreados eram uma mistura de indivíduos com diabetes diagnosticada recentemente descoberto e anterior, atendendo a sua consulta regular diabetes.

recrutamento dos pacientes é descrito na Figura 1. Os pacientes que receberam insulina antes de 17 de abril de 2003 foram excluídos porque a insulina de acção prolongada análogos não estavam disponíveis antes dessa data. Os doentes que receberam OGLD para menos de 6 meses foram igualmente excluídos, a fim de obter um conjunto de pacientes tratados com verdadeiramente OGLD. Um mínimo de 6 meses de follow-up (e tratamento com insulina) após a primeira prescrição de insulina foi considerada obrigatória para evitar o viés protopático. A coorte de estudo final retido casos de diabetes de usuários incidente de insulina, tendo sua primeira prescrição de insulina glargina depois estava disponível. Não houve indicações de prescrição especiais para qualquer tipo de insulina, incluindo a insulina glargina. Todas as insulinas estavam disponíveis gratuitamente. Apesar de todas as precauções possíveis foram tomadas a fim de assegurar uma coorte de pacientes com diabetes tipo 2, a inclusão de alguns casos com tipo 1 de diabetes, diabetes auto-imune, talvez latente em adultos não pode ser totalmente evitada.

ponto Inception foi definido em seis meses após a primeira prescrição insulina. Todos os pacientes foram acompanhados por status vital até 31 de Dezembro de 2011 por ligação cruzada com a base de dados nacional de mortalidade. Todos os dados são retrospectivos. As causas de morte foram baseados nos dados do certificado de morte, usando a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde 10

(CID-10; www.who.int/classifications/icd/en/).

Tempo de exposição

as várias opções de tratamento do diabetes foram codificados de acordo com as seguintes classes não mutuamente exclusivas: normal (de acção rápida) de insulina, de ação rápida análogos, a insulina humana pré-misturada, análogo de insulina pré-misturada, a longo e intermediária insulina humana – principalmente Neutra protamina Hagedorn (NPH), glargina, detemir, a metformina, glimepirida, gliclazida-MR, glipizida, glibenclamida, repaglinida, pioglitazona e rosiglitazona. Para cada paciente, o número acumulado de dia e a dose cumulativa foram calculados para cada opção de tratamento. prescrições diabetes não estavam disponíveis depois de 31 de dezembro de 2008, para que a última observação foi transportada até a morte ou o fim de follow-up em 31 de dezembro de 2011. Isso reduz significativamente o nexo de causalidade reversa introduzido por uma mudança no tratamento devido a um (não diagnosticada) cancro, por volta do final do seguimento. Reconhecemos o trade-off para alguns erros de classificação tratamento durante este período.

Resultados

O desfecho primário foi morte por câncer com base em códigos CID-10 que vão C00-D09. desfecho secundário foi morte por cancro site-specific com base em códigos CID-10. Foram avaliadas locais com pelo menos dez mortes registradas: colorectal (C18-C20), fígado (C22), pâncreas (C25), pulmão (C34), mama (C50), genital feminina (C51-C59), e do trato urinário (C64 -C68).

os fatores de confusão

o tempo entre a data de triagem e data da primeira prescrição de insulina foi usada para, pelo menos parcialmente, corrigir a duração da doença indisponíveis. A dose diária definida representa a dose diária prescrita média para um determinado fármaco [7]. A dose de cada OGLD feita antes de se iniciar a insulina foi dividida pela dose diária definida correspondente de cada uma das drogas. A soma de todos estes resultados gera uma nova variável, chamado aqui de nível de intensidade de tratamento (TIL), como uma medida da gravidade da doença. Idade no início de coorte e sexo foram incluídos como possíveis fatores de confusão. Como nosso foco é dirigido para os perigos de insulina associada, vale a pena lembrar que os resultados também são ajustados para o uso concomitante de vários medicamentos orais para diabetes.

Análise Estatística

Análise estatística utilizada paramétricos e não paramétricos testes de acordo com o conjunto de dados. O teste do qui-quadrado foi utilizado para avaliar as diferenças de percentagens ou taxas. relevância estatística foi considerada para p 0,05. As taxas de mortalidade bruta (CMR) foram calculados por 1000 pessoas-ano. A relação entre o uso de insulina e mortalidade por câncer foram analisados ​​utilizando a regressão competindo-riscos pelo método de multa e Gray [8]. eventos de risco concorrentes prevenir o resultado de interesse ocorra, ao contrário de censura, que o impedem de ser observada. Na presença de eventos concorrentes significativos, a análise de regressão de Cox padrão é menos confiável para estimar os riscos associados com a co-variáveis ​​de interesse. Neste estudo, todas as outras mortes do que o resultado definido foram considerados eventos competindo. Os resultados da análise competindo-riscos são rácios subhazard (SHR), que são interpretadas semelhante a taxas de risco a partir da análise de regressão de Cox clássico. A exposição, dose, a exposição cumulativa, e dose cumulativa de todas as modalidades de tratamento estavam disponíveis como variáveis ​​dependentes do tempo. O modelo de regressão de risco competindo usados ​​simultaneamente tanto a exposição cumulativa ea variável já expostos categórica descrever as opções de tratamento disponíveis. Este método foi desenvolvido para resolver o ‘fragilidade’ inerente dos dados resultantes da falta de randomização [9]. foi anteriormente demonstrado que a inclusão de exposição sempre dependente do tempo, como aqui feita, conduz a estimativas de risco para as variáveis ​​cumulativas, que não são influenciadas pelo viés da distribuição [9]. Os resultados já expostas não são de interesse, como eles entraram no modelo apenas por razões de ajuste [9].

O risco associado a dose cumulativa foi calculada para cada 10.000 incremento em unidades padrão de medição correspondente, ou seja, para cada 10000 UI dose cumulativa de uma preparação de insulina. exposição detemir não foi levado em conta, pois não estava disponível no início do estudo, mas só depois de maio de 2007. Ele pode ser algebricamente mostrado que o método de Kaplan-Meier constantemente fornece resultados superestimados na presença de eventos concorrentes. Os verdadeiros estimativas podem ser calculados e visualmente exibidos usando as funções de incidência cumulativa de risco concorrentes, como usado neste estudo. Os concorrentes-riscos modelo estatístico foi construído de forma semelhante quando tudo câncer ou mortes por câncer site-specific foram usados ​​como resultado definido. Além do “que trata” análise, uma análise “-coorte fixo” foi realizada utilizando a primeira categoria de insulina prescrita, que foi, em seguida, “fixa” (isto é, não-dependente do tempo) para a todo o seguimento. Além disso, a análise da exposição cumulativa, até um ano antes da morte ou fim de follow-up foi realizado para abordar mais uma vez o potencial viés de causalidade reversa. análise de propensão-score foi realizado para minimizar o viés de confusão residual. escores de propensão foram calculados a partir dos valores de variáveis ​​de linha de base. Finalmente, a análise de regressão de Cox dependente do tempo padrão foi realizada para avaliar o impacto de eventos concorrentes nos resultados. Todos os cálculos foram realizados utilizando software STATA 13 (www.stata.com).

Resultados

a comparação dos Sempre e Nunca glargina Usuários

Aplicando os critérios de exclusão pré-especificados resultou em 4990 casos (41,8% do sexo masculino) de usuários de insulina incidentes entre 79869 indivíduos inicialmente selecionados em sua primeira prescrição de diabetes entre 1 de Janeiro de 2001 e 31 de dezembro de 2008 (Figura 1). Usuários e não-usuários de insulina glargina diferente no início e durante o acompanhamento. No início do estudo, os pacientes que nunca expostos a glargina eram mais jovens e mais provável para receber um OGLD combinado com insulina em comparação com os usuários nunca glargina (Tabela 1). Durante o seguimento, a dose de insulina diária média e duração do follow-up foram ligeiramente mais baixos em todos os tempos usuários em comparação com não usuárias de insulina glargina. Não houve diferenças significativas na distribuição por sexo e triagem para a primeira insulina intervalo de tempo de prescrição.

Como tratado Análise

O acompanhamento médio foi de 4,65 ± 1,88 anos. Durante 23179 pessoas-anos o tempo de exposição, 887 morreram (CMR 38.27 /1000 pessoas-ano). Houve 160 mortes (18% do total de mortes, CMR 6.90 /1000 pessoas-ano) de câncer e 727 mortes por causas não-cancerosas, incluindo 521 mortes cardiovasculares. tempo de exposição cumulativa à insulina glargina foi associada com uma tendência de mortalidade por câncer inferior (SHR 0,96, 95% CI 0,92-1,01, p = 0,091), sem alcançar significância estatística (Tabela 2). Houve uma redução significativa na mortalidade por câncer (sub) de risco para o tempo de exposição cumulativa ao humana pré-misturada (SHR 0,945, IC 95% 0,918-0,971, p = 0,001) e insulinas análogas (SHR 0,962, IC 95% 0,935-0,990, p = 0,009), e por exposição a dose cumulativa de insulina humana pré-misturada (SHR 0,955, IC de 95% ,926-,985, p = 0,004). Nenhum impacto significativo na mortalidade por câncer foi registrado para basal humana, regular ou de ação rápida análogos no que se refere tanto tempo acumulado ea exposição dose cumulativa.

A avaliação dose cumulativa de exposição à insulina glargina revelou uma modesta proteção efeito de mortalidade por câncer (SHR 0,94, 95% CI 0,89-0,99, p = 0,033). A Figura 2 mostra as funções de incidência cumulativa para morte por câncer, por sexo e exposição seguimento glargina. Se a exposição cumulativa foi limitado ao conseguido um ano antes da morte (minimizando o nexo de causalidade reversa), todas as estimativas pontuais foram semelhantes, ou seja, glargina tempo de exposição cumulativa (IC 95% 0,889-0,989, p = 0,018) SHR 0,938 e dose cumulativa SHR 0,919 (IC 95% 0,859-0,983, p = 0,014)

linha verde, as fêmeas expostas a glargina.; linha marrom, as fêmeas não expostos à glargina; linhas azuis, machos expostos a glargina; linha vermelha, os machos não expostos à glargina

Os principais locais de mortes por câncer (n,% dos cânceres total) foram:. pulmonar (n = 36, 22,5%), colo-rectal (n = 20, 12,5% ), genital feminino (n = 18; 11,2%), fígado (n = 15, 9,4%), do pâncreas (n = 15, 9,4%), mama (n = 13, 8,1%), tracto urinário (n = 11, 6,9%), e outros (n = 32, 20,0%). Usando o mesmo modelo completo como para todos os tipos de câncer, o uso glargina foi associado com o tempo acumulado de exposição e dose cumulativa que foram preditores significativos para menor pâncreas e mortalidade do cancro da mama, sem impacto significativo no pulmão, colorretal, genital feminina, fígado e trato urinário mortes por câncer (Tabela 3).

análises Fixo-coorte e análises de propensão-score

análise Propensão score não mudou os perigos previamente calculados em mais de 5%.

Quando a natureza dependente do tempo de tratamento foi ignorado e níveis preditivos foram “fixo” em seus valores iniciais, as estimativas pontuais para a iniciação de insulina com insulina glargina foram: todos os cânceres SHR 0,67 (IC 95% 0,31-1,48, p = 0,326), cancro do pulmão SHR 0,52 (IC de 95% 0,10-2,71, p = 0,439), cancro colo-rectal SHR 2,9 (IC 95% 0,50-16,82, p = 0,233), o cancro genital feminina SHR CI 0,23 (95% 0,04-1,42 , p = 0,114), cancro do fígado SHR 0,23 (IC de 95% 0,01-3,98, p = 0,312), cancro do pâncreas SHR 0,40 (IC de 95% 0,03-6,11, p = 0,511), o cancro da mama SHR CI 1,02 (95% 0.14- 7,72, p = 0,980), e câncer do trato urinário SHR 0,47 (IC 95% 0,07-3,23, p = 0,440).

Avaliação de competir Impacto do risco em resultados

Como remover todos os ajustes feitos para riscos competir usando o tempo de análise de regressão de Cox dependente produziu os seguintes todos os cânceres perigos para dose cumulativa: glargina (IC 95% 0,849-0,962, p = 0,002) 0,903, pré-misturada de insulina humana 0,925 (IC 95% ,899-,952, p 0,001 ), pré-misturado análogo de insulina 0,955 (IC 95% 0,931-0,979, p 0,001), e insulina regular 0,966 (IC 95% 0,936-0,997, p = 0,03), sem impacto significativo para qualquer outra opção de tratamento. Da mesma forma, os riscos de exposição tempo acumulado foram: insulina humana pré-misturada 0,886 (IC 95% 0,856-0,917, p 0,001), pré-misturado análogo de insulina 0,899 (IC 95% 0,867-0,932, p 0,001), glargina CI 0,905 (95% 0.859- 0,954, p 0,001), insulina humana basal 0,944 (IC 95% 0,900-0,991, p = 0,019), insulina regular 0,954 (IC 95% 0,915-0,994, p = 0,024), pioglitazona 0,854 (IC 95% 0,743-0,982, p = 0,027), e metformina 0,948 (IC 95% 0,902-0,997, p = 0,039), sem impacto significativo para qualquer outra opção de tratamento.

Conclusões

neste estudo, o acumulado dose de exposição à insulina glargina foi encontrado para ser associado com uma pequena, mas significativamente menor risco de cancro em geral (SHR 0,94, IC de 95% 0,89-0,99, p = 0,033), e de cancro da mama e cancro do pâncreas, em particular. Além disso, o tempo de exposição cumulativa ao glargina mostrou uma tendência para um menor risco de câncer em geral, com uma redução significativa na mama e mortalidade por câncer de pâncreas. Pulmão, colorretal, genital feminina, fígado e mortalidade por câncer do trato urinário não foi significativamente influenciada pela exposição glargina

Os resultados relativos à exposição glargina, especialmente sobre o risco de mortalidade por câncer de mama são contrastantes alguns [1] – [3]., [10], [11], mas nem todos os estudos anteriores [12] – [17]. Semelhante a estudos anteriores, foi realizada uma não-intervencionista estudo fármaco-epidemiológico observacional,,, reconhecendo todos os inconvenientes que vêm com esta abordagem. As discussões começam com uma abordagem crítica sobre a forma como as recomendações anteriormente publicadas para a garantia da qualidade foram integrados. Isso garante qualificação para os chamados estudos de “segunda geração” [18]. Então, abordagens modernas introduzidas neste estudo são avaliadas pelo seu valor acrescentado para a compreensão da complexa relação entre diabetes e câncer.

Além de câncer de todo o tipo, local e cânceres específicos de gênero também foram avaliados. A coorte foi projetado para incluir usuários incidentes de insulina. Anterior OGLD único tratamento para um mínimo de seis meses garante uma homogeneidade melhor no que diz respeito tanto a deficiência de insulina e sensibilidade entre os participantes, também excluindo quase todos os casos de diabetes tipo 1. A gravidade da doença no início de insulina foi ainda avaliada por tratamento nível de intensidade, que provou ser um importante preditor de mortalidade por câncer (tabela 2). Alguns co-variáveis ​​importantes, como idade, sexo e dose média de insulina acompanhamento diário estavam disponíveis, mas muitos outros como o tabagismo, duração do diabetes, HbA1c e índice de massa corporal não foram. Como esperado, idade e sexo masculino foram preditores altamente significativos de mortalidade por câncer. Tabagismo e índice de massa corporal tiveram uma influência bastante baixo na mortalidade por câncer em estudos anteriores [1], [3]. É muito improvável que, na prática diária, a decisão de usar um tipo de insulina versus outro seria influenciado por estas duas variáveis. Além disso, o risco de mortalidade por câncer de pulmão, que está associada com tabagismo, não foi aumentado pela exposição glargina em nosso estudo. Nós reconhecemos o potencial para relacionada estilo de vida de confusão, mas nós também estimam um impacto menor em resultados, tendo em conta os constrangimentos de protocolo e a abordagem estatística. Estudos anteriores, incluindo um grande ensaio randomizado controlado não encontrou relação entre HbA1c (controle de glicose) eo risco de câncer [19], [20]. Duração muito curta diabetes indiretamente aumenta o risco de câncer por causa do viés de detecção, associada ao aumento rastreio do cancro após o diagnóstico de diabetes. Depois, duração do diabetes não agrega valor ao câncer de avaliação de riscos [21], [22]. Em nosso estudo, todos os pacientes tiveram, pelo menos, 12 meses de duração do diabetes porque o protocolo necessário, pelo menos, 6 meses de OGLD e, em seguida, mais 6 meses de tratamento com insulina. duração do diabetes foi realmente muito maior para a maioria dos indivíduos, porque o tempo médio entre ficar sob observação e primeira insulina prescrição foi de 4 ± 2 anos. viés de detecção e causalidade reversa em torno do diagnóstico de diabetes e iniciação de insulina foram abordados por estas medidas impulsionado protocolo. Por conseguinte, a duração do diabetes não mensurável, se em tudo, teve um efeito mínimo sobre os resultados. Há uma preocupação razoável que, após a publicação no verão de 2009 dos quatro famosos artigos sobre glargina associado risco de câncer, a prescrição de insulina glargina em pacientes percebidos pelo estado em risco elevado de câncer havia mudado em vários graus [1] – [3 ], [12]. Em nosso estudo, todos os pacientes foram incluídos antes de 2009, e nenhuma nova diabetes prescrição foi levado em conta depois de 1 de janeiro de 2009 (última observação foi levado adiante). A fim de aumentar a viabilidade biológica do período de tempo entre a exposição de insulina e caso do cancro, uma análise separada foi realizada utilizando o tempo acumulado de exposição e dose até um ano antes do evento do cancro ou no final do seguimento. Essa abordagem também aborda o preconceito causalidade reversa decorrentes de um câncer não detectado alterar os requisitos de tratamento. Sem grandes mudanças foram registradas em estimativas de risco, além de aumento da significância estatística. Apesar de causalidade reversa durante os primeiros seis meses de tratamento com insulina e o último ano de follow-up foi confiantemente minimizado pelas medidas de protocolo e análise de dados acima, ainda há uma janela descoberta entre estes dois períodos. A análise tratamento “fixo”, com alocação do tratamento “fixo” como aqueles no início do estudo foi realizado para resolver esta questão. Foi tranquilizador que nenhum dano potencial foi detectada usando esta técnica. Embora muito útil para a finalidade de minimizar o impacto de causalidade reversa, esta técnica sofre de muitos fluxos de, na sua maioria derivados de a sua incapacidade de medir correctamente os parâmetros de exposição. Estas diferenças explicam as diferenças encontradas em estimativas pontuais entre a análise “, como tratado” “fixo” e. No entanto, apenas o último pode estimar corretamente a magnitude do risco associado com as co-variáveis ​​disponíveis. As pessoas que nunca expostos ao glargina diferiram significativamente dos não expostos (tabela 1). análise de escore de propensão foi realizado a fim de endereço complementar esta questão, mas sem grandes alterações nas estimativas de risco foram encontrados. viés imortal tempo foi corrigido usando a abordagem “criação de coorte”, incluindo informações de antes da primeira exposição à insulina, desconsiderando os pacientes que receberam insulina glargina antes estava disponível no mercado local e, finalmente, usando a abordagem variável no tempo na análise de dados. Usando variáveis ​​variáveis ​​no tempo em todas as situações possíveis também assegurou a melhor medida disponível dos parâmetros de exposição. Usando mortalidade por câncer e diagnóstico atestado de óbito é uma desvantagem significativa em comparação com a incidência de câncer combinados com diagnóstico histológico. Além disso, o tempo de seguimento ainda é bastante limitado em termos das escalas de longa data para a carcinogênese. Apesar de todos os avanços no tratamento do câncer, a mortalidade por cancro do local ainda é muito elevado, principalmente devido ao diagnóstico de câncer em seus estágios tardios. Por conseguinte, ainda há uma boa correlação entre incidência de câncer e mortalidade por câncer. Outro ponto a ser considerado seria a de que o resultado foi igualmente medido para cada opção de tratamento do diabetes disponíveis.

A análise de regressão Cox dependente do tempo executa mal na presença de uma quantidade elevada de competir risco. Neste estudo, o número de eventos de risco concorrentes foi mais de quatro vezes superior do que as mortes de cancro (Tabela 2). rendimentos de sites específicos de mortalidade por câncer de análise de 20-70 vezes maior do que os resultados de eventos de interesse (tabela 3) concorrentes. Embora presente em todos os estudos relevantes publicados anteriormente, esta questão não foi abordada, principalmente devido a problemas computacionais resultantes da complexidade dos dados. Neste estudo, a análise de risco competindo dependente do tempo foi utilizada em todos os cálculos, assegurando o melhor método disponível para a estimativa do risco. Foi avaliado o impacto dos ajustes de risco concorrentes em resultados através da realização de uma análise de regressão Cox dependente do tempo padrão, com todas as outras condições estatísticas são iguais. Ajustamentos para riscos competindo reduziu as estimativas globais de risco em termos de amplitude e significado estatístico. Outra diferença metodológica significativa comparando com estudos anteriores sobre o risco de câncer em diabetes é o uso concomitante de ambos sempre exposta e cumulativos da exposição em função do tempo para as opções de tratamento disponíveis. Como muito bem mostrado em outra parte em outro tema importante, esta abordagem aumenta significativamente a precisão das estimativas de risco, minimizando efetivamente a confusão residual resultante da falta de randomização [9]. A precisão da medição também é reforçada por subtipagem cuidadosamente ambas as insulinas e modalidades OGLD. Embora os resultados OGLD devem ser “interpretado”, principalmente como ajustes, é de grande interesse notar que nenhum tipo de insulina foi associado a qualquer possível dano no que se refere a mortalidade por câncer. Enquanto a questão da segurança câncer do uso de insulina em fases precoces de diabetes foi conclusivamente abrangidos pelo julgamento a origem, nossos dados sugerem que no longa data tipo 2 pacientes com diabetes que necessitam e receber insulina para o controle metabólico, a exposição à insulina está associada a um efeito protetor significativo na mortalidade por câncer, ou pelo menos uma tendência para este resultado importante.

em conclusão, neste estudo de usuários de incidente de insulina, a exposição à insulina e insulina glargina, em particular, não foi associada a qualquer efeito deletério sobre global e local mortalidade por câncer específico. Como a informação de alta qualidade sobre este tema é muito necessária, mas difícil de obter, recomendamos o uso de análise de dados abrangente, incluindo tempo e técnicas de consumo computacionais como análise de competição entre riscos dependente do tempo, com o uso concomitante de ambas as medidas já expostos e cumulativos de exposição. O debate está longe de um fechamento, mas a associação dose-efeito inverso de insulinas e exposição a insulina glargina, em particular, é um argumento para sua natureza benigna nas vertentes do risco de mortalidade por câncer.