Abstract
Nós avaliamos os resultados de irradiação usando tridimensional terapia de radiação (3D-RT ) ou radioterapia de intensidade modulada (IMRT) para o recorrente e cancro cervical metastático. Entre 2007 e 2010, 50 pacientes com recidiva e câncer cervical metastático foram tratados usando o 3D-RT ou IMRT. O intervalo de tempo médio entre o tratamento inicial e o início da irradiação foi de 12 (6-51) meses. A cirurgia de resgate foi realizada antes da irradiação em 5 pacientes, e 38 pacientes receberam quimioterapia concomitante. Dezesseis pacientes foram submetidos a 3D-RT, e 34 pacientes receberam IMRT. Mediana de seguimento para todos os pacientes foi de 18,3 meses. sobrevivência de três anos em geral e controle loco-regional foram 56,1% e 59,7%, respectivamente. Três anos de sobrevida livre de progressão ea sobrevida livre de doença foram 65,3% e 64,3%, respectivamente. Nove pacientes desenvolveram leucopenia de grau 3. Grau 5 toxicidade aguda não foi observada em qualquer dos pacientes; No entanto, 2 doentes desenvolveram toxicidade de Grau 3 tarde. 3D-RT ou IMRT é eficaz para o tratamento de episódios recorrentes e cancro cervical metastático, com a 3 anos de sobrevivência global de 56,1%, e as suas complicações são aceitáveis. Longo prazo follow-up e mais estudos são necessários para confirmar o papel de 3D-RT ou IMRT na gestão multimodalidade da doença
Citation:. Liu SP, Huang X, Ke GH, Huang XW (2012 ) 3D radioterapia ou Intensidade Modulada Radioterapia para Recurrent e metastático cancro do colo do útero: A Experiência Hospital de Câncer de Xangai. PLoS ONE 7 (6): e40299. doi: 10.1371 /journal.pone.0040299
editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 30 Janeiro, 2012; Aceito: 05 de junho de 2012; Publicado: 29 Junho 2012 |
Direitos de autor: © 2012 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Apesar das melhorias nos resultados da modalidade simples ou combinados tratamento para alcançar maior controle local do câncer cervical, recidiva loco-regional ou metástase distante após o tratamento inicial (cirurgia ou radioterapia) continuam a ser um grande desafio terapêutico. A taxa de recorrência de 10-20% foi relatada após a cirurgia primária ou radioterapia em mulheres com estágio tumores cervicais IB-IIA. Além disso, se metástases em linfonodos estão presentes no momento do diagnóstico ou se o tumor está em um estágio avançado localmente, a taxa de recorrência local aumenta a ≥70% [1], [2], [3].
Embora a quimioterapia continua a ser a principal modalidade de tratamento na gestão de doentes com cancro do colo do útero recorrente e metastático, a sua eficácia é relativa baixa em comparação com outras doenças malignas ginecológicas. Rompimento de vasos sanguíneos por operação ou altas doses de radiação podem levar a menor perfusão do câncer reincidente. Embora vários esquemas têm sido utilizados em vários estudos de um, as taxas de resposta são baixas e as toxicidades são graves. Cisplatina surgiu como o único agente mais ativo, com taxas de resposta global de 19% [4]. ensaio de fase III recente documentou as taxas de resposta de 29,1%, 25,9%, 22,3% e 23,4% quando a cisplatina foi combinado com paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina e topotecano, respectivamente [5]. Apesar destes resultados encorajadores, no entanto, a maioria das respostas são parciais e de curta duração.
Em cânceres ginecológicos, temos sempre utilizado EBRT convencional, que utiliza pontos ósseos para definir o volume de destino para a radioterapia pélvica. O tratamento é tanto com anterior e posterior campos oposição ou com uma técnica de caixa de 4-campo. Existe o risco de uma “miss marginal” usando EBRT convencional se o tumor está fora dos limites de campo tradicionais estabelecidos por pontos ósseos.
Nos últimos anos, o desenvolvimento de tridimensional terapia de radiação (3D-RT) e intensidade radioterapia -modulated (IMRT) aumentou o potencial para um melhor resultado no cancro do colo do útero; no entanto, existem alguns relatórios publicados sobre o cancro do colo do útero recorrente e metastático. Em comparação com radioterapia convencional, 3D-RT e IMRT permitir uma distribuição de dose mais precisa em conformidade com o volume de destino e têm menor morbidade tecido normal. Em particular, IMRT podem alcançar distribuição de dose altamente isolante ao redor do alvo com um gradiente de dose íngreme fora dos alvos, poupando, assim, remos e proporcionar uma oportunidade para o aumento da dose. Isto é particularmente importante para o tratamento da recorrente e doença metastática, especialmente em pacientes com história de irradiação.
Resultados
Tratamento
Sete pacientes que tinham recebido um tratamento por irradiação antes mostrou a-campo recaída (n = 4) ou PALN metástase (n = 3). Trinta e nove pacientes apresentaram recorrência volumosos (≥3 cm). Oito pacientes, incluindo 3 pacientes que receberam tratamento IMRT concomitante para o tumor recorrente no interior da região pélvica, foram tratados com PALN-IMRT com uma dose mediana de 50 Gy. boost tumor direta foi planejado para 13 pacientes. A dose prescrição para PTV1 foi de 45 Gy e a dose média de PTV2 foi de 57 Gy (variação de 55-60 Gy). A dose média para PTV em 37 pacientes sem aumento de tumor direta foi de 50 Gy (variação de 45-64 Gy). Todos os pacientes completaram o tratamento.
Survival, sistêmica e controle loco-regional
Dois pacientes foram perdidos para follow-up. Período médio de acompanhamento de todos os pacientes foi de 18,3 meses, com um mínimo de 8 meses para os pacientes que vivem. As taxas de sobrevida global de 1, 2 e 3 anos foram de 90,5%, 63,6% e 56,1%, respectivamente (Fig. 1). O paciente com o mais longo follow-up ainda está em 47 meses após a radioterapia, com uma falha ápice vaginal 5 cm. As causas de morte foram progressão sistêmica da doença (n = 13) e progressão do tumor local (n = 2). A taxas de controle local e sobrevida livre de progressão de 1, 2, e 3 anos foram 78,4%, 68,2% e 59,7% e 69,6%, 65,3% e 65,3%, respectivamente (Fig. 2 e 3). Os 1-, as taxas de sobrevida livre de doença de 2, 3 anos foram de 68,6%, 64,3% e 64,3%, respectivamente (Fig. 4). Cox proporcional análise de modelo de risco mostrou que o intervalo de tempo de recorrência e histologia foram fatores prognósticos independentes para a sobrevida global (P 0,05) (Tabela 1). A sobrevida global foi pior quando o intervalo de tempo entre o tratamento inicial e recorrência foi de menos de 2 anos (p = 0,013) e com carcinoma não-escamosas (p = 0,012).
Toxicidade
não foi observado Grau 5 toxicidade aguda. Nove pacientes desenvolveram leucopenia de grau 3 e recuperou rapidamente após a administração de G-CSF (factor de estimulação das colónias de granulócitos). Nenhum paciente desenvolveu grau 3 ou superior gastrointestinal aguda (GI) toxicidade ou toxicidade geniturinário.
Quanto à toxicidade tardia, 7 pacientes desenvolveram Grau 2 proctite, 1 paciente teve Grau 3 proctite necessitando de intervenção cirúrgica, e 1 paciente teve Grade 3 obstrução intestinal e foi tratado com 60 Gy convencionalmente fraccionado para os nódulos linfáticos para-aórticos ampliados. Grau 2 hematúria foi observada em 3 pacientes (Tabela 2).
Discussão
Apesar de relatórios sobre 3D-RT ou IMRT têm sido cada vez publicados nos últimos anos, a maioria dos estudos se concentraram em localmente avançado câncer cervical ou radioterapia pélvica inteira após a cirurgia radical, recorrente, enquanto poucos têm abordado e doença metastática. De acordo com uma revisão retrospectiva de mais de 526 pacientes com câncer cervical invasivo, 31% desenvolveram recorrência do tumor, dos quais 58% recorreram dentro de 1 ano e 76% no prazo de 2 anos [6]. No presente estudo, a taxa de recorrência de 1 ano de 54% estava de acordo com os relatórios anteriores, mas apenas 32% dos pacientes apresentaram recidiva dentro de 2 anos. As taxas de sobrevivência relatados em pacientes com recorrência local de cancro do colo do útero depois de um intervalo de cirurgia radical de 6% para 77%; Além disso, os doentes com recidivas centrais tinha melhor prognóstico do que aqueles com recorrência pélvica parede lateral [7], [8], [9], [10]. A sobrevida média após o diagnóstico de recorrência foi relatado para ser 9.8~15 meses [11], [12]. O tamanho do tumor foi também um importante fator prognóstico, e sobrevida mais de 5 anos não foi observado em pacientes com o tamanho do tumor de ≥ 3 cm [10]. O presente estudo incluiu 39 pacientes com recidiva volumoso. A sobrevivência global de 3 anos e controlo locorregional foram 56,1% e 59,7%, respectivamente. Com base nos benefícios do 3D-RT ou IMRT mencionados acima, ele ainda está para ser determinado se sobrevida de 5 anos seria semelhante ou mesmo superior à sobrevivência de 3 anos avaliados neste estudo.
Um estudo realizado pela Piver et ai. relatou uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 9,6%, com taxas de mortalidade de 16,1% de complicações e 74,1% de câncer. A taxa de complicação intestinal em pacientes que receberam 6.000 cGy da irradiação split-curso de 8 semanas foi de 61,9% e apenas 10,0% nos pacientes que receberam principalmente 4,400-5,000 cGy em 4,5-5 semanas [13]. O resultado mostrou que RTOG 92-10 fraccionamento duas vezes por dia da irradiação PALN combinado com CTX é altamente tóxico, o que resulta em uma taxa inaceitavelmente elevada (17%, 5 de 29) de Grau 4 toxicidade tardia. Um paciente morreu de complicações agudas da terapia [14]. No entanto, em comparação com Paln técnicas convencionais de radiação, PALN-IMRT é viável devido a preservação significativa das estruturas normais críticos [15], [16]. A dose de radiação para o GTV foi escalado do convencional 45-60 Gy, enquanto que a região de PTV receberam 45 Gy [17]. Oito pacientes do estudo foram tratados com PALN-IMRT, com uma dose média de PTV de 50 Gy. Destes, 3 pacientes desenvolveram leucopenia de grau 3 e 1 paciente evoluiu com obstrução intestinal grau 3 10 meses após a radioterapia.
estereotáxica radioterapia corpo (SBRT) é outro planejamento do tratamento que resulta em alta dose alvo e gradientes de dose íngremes além o alvo, e, por conseguinte, SBRT pode administrar doses mais elevadas de tumores e causa menos danos nos tecidos normais. Nos últimos anos, há uma crescente evidência de utilização de radioterapia estereotáxica corpo de cancros cervicais recorrentes. Deodato et ai. relatou uma série de casos de SBRT em cancro ginecológico recorrente. 11 pacientes (12 lesões) receberam uma dose de 30 Gy em fracções de cinco. Após um acompanhamento médio de 19 meses, 7 pacientes (63%) sofreram uma progressão local e /ou distantes da doença. A sobrevida livre de progressão local 2 anos foi de 81,8%, enquanto a metástase sobrevida livre de 2 anos foi de 54,4%. toxicidades agudas e tardias foram de grau 2 ou menos [18]. Devido ao grande tamanho do cancro recorrente (mediana 4,5 centímetro) e uma localização periférica (n = 12), foi utilizado rede SBRT (mediana 3 fracções de 5 Gy a 65%) para o aumento da dose local após 50 Gy radioterapia convencionalmente fraccionada dentro de todos os 19 pacientes (cancro do colo do útero n = 12, o cancro endometrial n = 7) em Guckenberger et al. do relatório. sobrevida global em 3 anos foi de 34% com a progressão sistêmica a principal causa de morte (7/10), após seguimento médio de 22 meses. 3-year taxa de controle local foi de 81%. A taxa de toxicidade tardia grau II foi de 25% aos 3 anos [19]. Apesar do crescente interesse, não é muito limitada de dados clínicos na literatura sobre SBRT para o cancro do colo do útero recorrente. A maioria dos relatórios tem amostras pequenas. Nenhuma dose em dose única definitiva “ótimo” SBRT e dose total foram alcançados. São necessários mais estudos sobre a relação dose-resposta para avaliar a eficácia e toxicidade no cancro do colo do útero recorrente.
Neste estudo retrospectivo, usado principalmente quimioterapia à base de platina. Em 1999, o Instituto Nacional do Câncer dos EUA recomendou a utilização de quimioterapia à base de cisplatina durante a radiação para o cancro do colo do útero com base em vários ensaios clínicos de cooperação que demonstraram o benefício do uso concomitante de quimioterapia e radiação para tratar localmente avançado e cancro do colo do útero de alto risco [20] , [21], [22], [23], [24]. Nedaplatina, um complexo de platina de segunda geração, é considerado como tendo actividade equivalente ou mais pronunciada contra tumores sólidos, mas inferior a nefrotoxicidade e toxicidade gastrointestinal do que a cisplatina e, portanto, pode ser usado como um substituto para a cisplatina no tratamento do cancro do colo do útero [25] , [26]. A adição, a administração simultânea de paclitaxel, que tem como alvo diferentes moléculas em comparação com a platina, podem ter um aditivo ou mesmo um efeito anti-cancro sinérgico [27]. Num estudo de fase II, que relataram que o uso de paclitaxel (35 mg /m
2) e nedaplatina (20 mg /m
2) para CCRT radioquimioterapia concomitante foi eficaz e bem tolerada [28]. No nosso estudo, a quimioterapia concomitante à base de platina, com cisplatina /nedaplatina ou cisplatina e paclitaxel como os compostos mais comuns, foi administrada em 38 pacientes. No entanto, a quimioterapia baseada em platina não afecta significativamente as taxas de controlo locorregional e da sobrevivência global (p = 0,357 e p = 0,554, respectivamente). baixo poder estatístico associado à pequena dimensão da amostra pode ser um fator contribuinte. Em nossa análise de outros fatores preditivos, o intervalo de tempo de recorrência e histologia foram encontrados para ser fatores estatisticamente significativos. No entanto, o papel da idade, cirurgia de resgate, eo tamanho do tumor ainda não foi bem estabelecido.
Vários estudos sobre 3D-RT ou IMRT foram realizados em pacientes com cancro do colo do útero que mostraram os benefícios clínicos da 3D- RT ou IMRT, como a redução da toxicidade gastrointestinal e hematológica aguda, através da radioterapia convencional. Yamazaki et ai. relatou que as complicações intestinais reduzida de 17,5% para 2,9% e edema nas pernas de 28,6% para 3,1% após o uso de 3D-RT durante a radioterapia pós-operatória para câncer cervical, em comparação com campos paralelos opôs-se [29]. Grau 2 toxicidade gastrointestinal aguda foi de 60% vs. 91% (p = 0,002) nos de Mundt et al. Estudo retrospectivo que comparou 40 pacientes de ginecologia que se submeteram a IMRT, dos quais 35 foram previamente tratados com radioterapia convencional. toxicidade de Grau 3 não se desenvolver em qualquer um dos pacientes. Nenhuma ou apenas medicamentos antidiarréicos raras eram necessários (75% vs. 34%, p = 0,001). Grau 2 geniturinário morbidade foi reduzida de 20% para 10% após a administração de IMRT [30], e toxicidade gastrointestinal crónica foi de 11,1% vs 50,0%, (p = 0,001) [31]. Na análise de Roeske, o factor mais significativo que foi correlacionada com toxicidade gastrointestinal aguda foi o volume de intestino delgado que receberam a dose de 45 Gy prescrição [32]. IMRT também é um bom meio de reduzir a toxicidade hematológica, porque 40% do total da reserva da medula óssea do corpo encontra-se dentro dos ossos pélvicos. Enquanto isso, quimioradioterapia concomitante tornou-se um tratamento padrão para o cancro do colo do útero localmente avançado. Além disso, a utilização de quimioterapia concomitante aumenta a probabilidade de desenvolver mielotoxicidade clínica. Os doentes que utilizam toda a radioterapia pélvica de intensidade modulada experimentado menor grau 2 ou maior do que a toxicidade WBC radioterapia convencional todo pélvica (31,2% vs. 60%, p = 0,08) [33], o que proporciona a oportunidade para uso adicional de novas terapias sistémicas. Em nosso estudo, 9 (18%) pacientes desenvolveram leucopenia de grau 3, o que ocorreu com menos frequência e mostraram uma recuperação mais rápida após a administração de G-CSF. Nove (18%) pacientes desenvolveram Grau 2 ou superior toxicidade tardia GI, incluindo um paciente que desenvolveu Grau 3 proctite que requerem intervenção cirúrgica e um paciente que desenvolveu Grau 3 obstrução intestinal. Estas taxas são ligeiramente mais elevados do que os relatados anteriormente [31], mas parecia ser aceitável quando a dose média prescrita para a PTV é considerado. Com base no bastante curto seguimento de nossos pacientes, a verdadeira incidência de toxicidade tardia pode ser subestimada. Assim, estudos de acompanhamento a longo prazo são necessários para confirmar estes resultados.
3D-RT ou IMRT para recorrentes e câncer cervical metastático é um método de tratamento eficaz com uma taxa de sobrevida global em 3 anos de 56,1% e um nível aceitável de complicações. Acompanhamento mais longo e mais estudos são necessários para confirmar o papel de 3D-RT ou IMRT na gestão multimodalidade da doença.
Materiais e Métodos
Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsínquia e políticas relevantes na China. O estudo obteve a aprovação ética para o meu estudo do comitê de ética da Shanghai Hospital do Câncer da Universidade de Fudan. Nós obtido o consentimento esclarecido de todos os participantes envolvidos no nosso estudo.
características do paciente
Entre março de 2007 e dezembro de 2010, 50 pacientes com câncer cervical e metastático recorrente foram tratados com 3D-RT ou IMRT . As características dos pacientes estão resumidos na Tabela 3.
O intervalo médio de recorrência ou metástases foi de 12 meses (variação, 6-51 meses). Devido a dificuldades na obtenção de um diagnóstico histológico, todos os pacientes foram submetidos a exame físico, tomografia computadorizada (TC) e /ou ressonância magnética (MRI) do tórax, abdome e cavidade pélvica antes do tratamento. Alguns pacientes foram submetidos a tomografia por emissão de positrões (PET) para uma avaliação geral. A cirurgia foi realizada antes da irradiação em 5 pacientes (10%). Dezesseis pacientes (32%) foram submetidos a 3D-RT, e 34 pacientes (68%) receberam IMRT
Indução de quimioterapia foi administrada em 3 pacientes (nedaplatina e paclitaxel, n = 2;. Nedaplatina e ciclofosfamida, n = 1), e quimioterapia à base de platina concorrente foi administrada em 38 pacientes (76%) (cisplatina semanal (30 mg /m
2), n = 9; cisplatina semanal e paclitaxel (30 mg /m
2), n = 15; nedaplatina semanais (20 mg /m
2), n = 7; 3-semanal com cisplatina (80 mg /m
2) e paclitaxel (135 mg /m
2) , n = 7).
alvo Definição de
CT planejamento com contraste da região pélvica ou abdominal foi realizada na posição de tratamento. Alvos e órgãos de risco (remos) foram delineados nos cortes axiais de TC. A 7 mm de expansão isotrópico do volume do tumor bruto (GTV) que engloba o tumor e /ou linfonodos patológicos deu o volume alvo clínico (CTV). Em pacientes que se submeteram a uma cirurgia, o CTV abrangeu o leito tumoral pós-operatória. A CTV foi ampliado isotropically com uma margem de 8-mm para produzir um volume de destino de planejamento (PTV). A espinal medula, rim, intestino delgado, bexiga, recto, e femoral caput foram descritas como os remos.
impulso directo do tumor é um método atraente para o tratamento de episódios recorrentes e cancro cervical metastático que permite a manutenção do padrão doses e fraccionamento para as áreas de potencial propagação microscópico ao mesmo tempo melhorar a razão terapêutica através da apresentação de uma dose total maior de toda a doença macroscópica. Os pacientes podem ser tratados com IMRT para o volume de tratamento inicial (PTV1) seguida por uma dose de reforço directo IMRT entregue a um volume mais pequeno (PTV2).
prescrição da dose, plano de tratamento e entrega
para o PTV englobando o tumor macroscópico, uma dose mediana de 60 Gy em 30 frações e 45 ou 50 Gy em 25 frações foi prescrito para a metástase recidiva pélvica e para-aórtica linfonodos PALN, respectivamente. A dose prescrita por impulso directo do tumor foi de 12 Gy ou 14 com uma única dose de 2 Gy para PTV2 após 45 ou 50 Gy em 25 fracções indicadas para PTV1. Esta estratégia de dosagem destinada a libertar pelo menos 95% da dose prescrita a, pelo menos, 95% da PTV e não mais do que 105% da dose prescrita a não mais do que 1% da PTV. Um constrangimento máxima dose cumulativa de 40 Gy, foi implementada para a medula espinhal. O tratamento foi entregue usando 6-MT feixes de fótons de um acelerador linear.
Acompanhamento e Análise Estatística
Durante a radioterapia, todos os pacientes foram acompanhados, pelo menos, uma vez por semana. toxicidade aguda foi avaliada de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) versão 2.0; para a toxicidade da radioterapia tarde, o RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) foram utilizados critérios.
O ponto final para análise time-to-evento foi a sobrevida global (morte por qualquer causa), que foi calculada usando a Kaplan Meier. controle local do tumor foi definida como redução do tumor e nenhuma progressão do tumor durante o follow-up. Determinação do controle local exigido CT ou ressonância magnética de imagem e exame ginecológico. De progressão sobrevida livre (livre de progressão da doença) e sobrevida livre de doença (livre de doença residual) também foram calculados. Todos os eventos foram medidos a partir do primeiro dia de radioterapia para a data de ocorrência do tumor ou o último seguimento para as observações censuradas. Todas as análises foram realizadas com o software SPSS 15.0.