Abstract
instabilidade genômica e copiar alterações numéricas em câncer são geralmente associados com mau prognóstico; No entanto, estudos recentes sugeriram que os níveis extremos de aberrações genómico pode ser benéfica para o resultado a sobrevivência de doentes com tipos específicos do tumor. Investigou-se o grau de instabilidade genómica em cancros predominantemente de alto grau serosa do ovário (COS), utilizando dois conjuntos de dados independentes, gerados na Noruega (n = 74) e Austrália (n = 70), respectivamente. instabilidade genômica foi quantificada pelo Índice total das aberrações (TAI), uma medida da abundância e tamanho genômico de alterações no número de cópias em um tumor. Na coorte norueguesa, pacientes com TAI acima da mediana revelou sobrevivência significativamente prolongada global (p 0,001) e de sobrevivência livre de progressão (p 0,05). Na coorte Australian, os pacientes com mediana acima TAI mostrou sobrevivência prolongada global (p 0,05) e moderadamente, mas não de forma significativa, a sobrevivência livre de progressão prolongada. Os resultados foram confirmados por regressão de Cox univariada e multivariada com TAI como uma variável contínua. Nossos resultados fornecem evidências adicionais de apoio a uma associação entre alto nível de instabilidade genómica e sobrevivência prolongada de pacientes SOC de alta qualidade, integridade do genoma possivelmente como perturbada pode levar a um aumento da sensibilidade a agentes quimioterápicos
Citation:. Baumbusch LO, Helland Â, Wang Y, K Liestøl, Schaner ME, Holm R, et al. (2013) Níveis elevados de Genomic Aberrações em cancros do ovário serosos estão associados a melhor sobrevida. PLoS ONE 8 (1): e54356. doi: 10.1371 /journal.pone.0054356
editor: Alexander James Roy Bishop, Universidade do Texas Health Science Center em San Antonio, Estados Unidos da América
Recebido: 09 de julho de 2012; Aceito: 11 de dezembro de 2012; Publicação: 23 de janeiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Baumbusch et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este projecto foi apoiado por bolsas do Conselho de Investigação da Noruega, o Instituto Nacional do Câncer da Noruega e do Instituto Médico Howard Hughes. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Além disso, os autores agradecem a SMD e do Stanford Functional Genomics Facility para suporte de armazenamento de dados. O Cancer Study Australian ovário foi apoiado pelo Medical Research e Materiel Comando do Exército dos EUA sob DAMD17-01-1-0729, The Cancer Council Victoria, Cancer Fund Queensland, The Cancer Council de Nova Gales do Sul, o Conselho Câncer Austrália do Sul, a Fundação do Câncer of Western Australia, The Cancer Council Tasmânia e Nacional de Saúde e Pesquisa médica do Conselho da Austrália (NHMRC; ID400413, ID40028). O estudo genotipagem AOCS BRCA foi apoiada por Ovarian Cancer Program de Pesquisa do Departamento de Defesa dos EUA (W81XWH-08-1-0684 e W81XWH-08-1-0685), Câncer Austrália e National Breast Cancer Foundation (509,303) eo Peter MacCallum Cancer Foundation Centre. O Oncologia Ginecológica Biobank em Westmead é um banco membro da Australásia Biospecimens Network-Oncologia, que é financiado pela NHMRC (ID310670, ID628903). YW era um companheiro do Norwegian Research Council pesquisa. MES foi apoiado em parte por uma Scholar Award do Rivkin Centro de Marsha para Ovarian Cancer Research
Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
cancros do ovário serosos (SOC) são tumores altamente agressivos, mas muitas vezes quimiossensíveis, caracterizadas pela heterogeneidade morfológica substancial, as aberrações cromossômicas freqüentes e instabilidade genômica (veja avaliações de [1] – [3]). A maioria dos pacientes são diagnosticados em estágio avançado da doença [4], e quase metade de todas as mulheres (46%) com diagnóstico de SOC morrem dentro de cinco anos (https://seer.cancer.gov). métodos de classificação clínicas e patológicas, incluindo o grau do tumor e da extensão da debulking cirúrgico, ainda não conseguem prever totalmente a progressão da doença e evolução de pacientes.
perfis de expressão genética à base de Microarray de tumores tem sido usado para discriminar entre pacientes com bom ou desfavorável prognóstico e para categorizar caminhos para novas estratégias de tratamento em câncer epitelial de ovário [5] – [12]. Estudos anteriores identificaram regiões genômicas de cópia frequente mudança de número e mapeadas genes potenciais motorista na célula alto grau serosa, clara e tumores mucinosos do ovário [13] – [16]. Além disso, genes amplificados, incluindo
RAB25
e
CCNE1
, têm sido associados com parâmetros clínicos, incluindo histologia, estágio da doença, resultado ou resposta à terapia [17] – [22]. Embora tenha havido algum progresso, a previsão da evolução clínica de pacientes com SOC permanece imprecisa e desafiador.
instabilidade genômica é uma característica de tumores malignos, fazendo com que a integridade perturbada do genoma, alterações numéricas, e mudanças estruturais. Para vários tipos de câncer de maior instabilidade genômica tem sido associada com mau prognóstico, sugerindo que a instabilidade genômica pode conferir vantagem de crescimento de células de câncer [23] – [25]. No entanto, os efeitos da organização genômica desordenada, incluindo defeitos na regulação da mitose, a segregação cromossômica e montagem do fuso, também pode ter um efeito desfavorável sobre a viabilidade global e fitness de células de câncer [26], [27]. Consequentemente, pode haver um nível crítico em que os efeitos desvantajosos de instabilidade genómica sobre a sobrevivência do paciente são compensados pelos efeitos prejudiciais sobre a viabilidade celular de cancro. Esta hipótese é suportada por estudos recentes sobre a sobrevivência nos cancros da mama, do ovário e outros cancros, o que indica um efeito benéfico da extrema instabilidade genómica [28], [29]. No entanto, na maior parte destes estudos instabilidade genómica só foi estimada indirectamente, sobre a base de assinaturas de expressão de genes à base.
A capacidade de reparar danos genómicos é crucial para as células a reagir a agentes que danificam o DNA. desequilíbrio alélicas ou mutações em proteínas chave checkpoint resultar na reparação do ADN danificado e, assim, sugere um aumento da sensibilidade ao ADN prejudiciais fármacos quimioterapêuticos [30]. Assim, a extensão da variação do número de cópia pode ser um indicador de malignidade em um lado, e a sensibilidade à terapia do outro. No entanto, para medir diretamente a capacidade de reparo do DNA de linhas celulares ou amostras clínicas é difícil de realizar, uma vez que os ensaios genéticos atuais ainda não têm alta especificidade [31].
Neste estudo, foi aplicada uma medida numérica da genômica instabilidade, que denominou o Índice de aberrações totais (TAI), para avaliar o nível de aberrações genómicos em SOC. Com base em dados de número de cópias de DNA de alto rendimento, que investigou a relação entre a sobrevivência eo grau de instabilidade genômica no prazo de dois conjuntos de dados independentes de predominantemente pacientes SOC de alto grau.
Materiais e Métodos
Ética Declaração
o estudo incluindo pacientes da coorte norueguês foi aprovado pelos Comitês regionais de bordo Saúde Ética em Pesquisa (REC) médica e (Reference no: S-01127). Exceção de consentimento informado por escrito foi dado às autoridades REC com base em pacientes que estão sendo mortos e todos os materiais utilizados foram material restante após o diagnóstico. O estudo incluindo pacientes da coorte australiano foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa do Centro Câncer Peter MacCallum, Instituto Queensland de Pesquisa Médica da Universidade de Melbourne e todos os hospitais participantes. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes neste estudo.
população de pacientes e dados clínico-patológico
O grupo norueguês, diagnosticados e tratados no Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital Universitário de Oslo O norueguês Radiumhospital durante o período de maio de 1992 a fevereiro de 2003, consistiu de 74 pacientes com diagnóstico de SOC em relatórios de patologia de rotina. Todos os pacientes foram submetidos a cirurgia primária, seguida por quimioterapia à base de platina adjuvante. Um resumo das características clinicopatológicas é mostrada na Tabela 1 e a informação detalhada é fornecida na Tabela S1 (ver também [32]). sobrevida livre de progressão (PFS) foi definido como o intervalo de tempo decorrido entre o diagnóstico e progressão, com base no primeiro sinal confirmado de recorrência da doença de acordo com Gynecologic Cancer InterGroup (gCig) definições. A sobrevivência global foi definida como o intervalo de tempo decorrido entre o diagnóstico e a morte de todas as causas [32]. Sensibilidade à quimioterapia à base de platina foi definida como nenhuma recaída no prazo de seis meses após a conclusão do tratamento.
O segundo grupo, inicialmente analisados na Austrália [33], constou de 70 pacientes diagnosticados com SOC de 1988 a 2005, incluindo 56 casos da Austrália (a partir do estudo australiano do cancro do ovário (AOCS) e da Oncologia ginecológica Biobank em Westmead) e 14 casos do Japão. Todos os pacientes receberam quimioterapia de primeira linha-base de platina. Um resumo das características clinicopatológicas é mostrada na Tabela 1 e a informação adicional é fornecida na Tabela S2 (mais informação genética pode ser fornecida a partir do Grupo AOCS a pedido). Por esta coorte, PFS foi definido como o intervalo de tempo entre a data do diagnóstico eo sinal confirmada primeiro de progressão da doença com base em definições gCig. A sobrevida global foi definido como o intervalo de tempo entre a data do diagnóstico histológico e a data de morte por qualquer causa [34]. resposta à quimioterapia foi estratificada com base no intervalo livre de progressão; menos de seis meses para a progressão da doença foi escolhido como um ponto final para definir casos resistentes devido à sua relevância clínica na identificação de resistência de platina [33].
extração de DNA e número de cópias de perfis
Hematoxilina e eosina secções coradas de tecido congelado foram usadas para avaliar a percentagem de células tumorais em amostras de tecido. A percentagem de células tumorais nas amostras na coorte norueguês variou de 20% a 90% com uma média de 70%. Na coorte norueguesa, DNA genómico foi extraído a partir de 10-15 secções de tecido congeladas em série (cada 50 um de espessura), utilizando digestão com proteinase K e com fenol /clorofórmio em um extractor de ADN ABI (Nucleic Acid Extractor 340A, Applied Biosystems, Carlsbad, CA, EUA ) seguindo protocolos convencionais. perfis número de cópias de todas as amostras foram obtidas com o Stanford 42k plataforma de cDNA aCGH (www.microarray.org/sfgf/jsp/home.jsp; para detalhes, ver Materiais e Métodos S1). Os dados são armazenados na base de dados GEO com o número de acesso GSE35783.
secções hematoxilina e eosina de tecido congelado também foram utilizados para avaliar a percentagem de células tumorais em amostras de tecido da coorte australiano. O ADN genómico de amostras foi extraído a partir de tecido tumoral inteira para amostras com as células neoplásicas, pelo menos, 80%. Para amostras com células tumorais totais inferior a 80% da agulha de dissecação de secções de tumor em série foi feito para enriquecer em fracções epiteliais antes da extracção do ADN. Na coorte australiano, o DNA foi extraído usando DNeasy (Qiagen, Hilden, Alemanha) de acordo com o protocolo do fabricante. Affymetrix 50 k
XbaI
polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) (Affymetrix, Santa Clara, CA, EUA) matrizes de mapeamento foram aplicados para obter perfis do número de cópia (para detalhes, ver Materiais e Métodos S1 e [33]). Os dados são armazenados no banco de dados GEO com o número de acesso GSE13813
Segmentação e estimativa de dados em número de cópias
Para segmentar os dados do número de cópia do Fitting Constant (PCF) algoritmo Piecewise [35]. – [37] foi aplicada aos valores do número de cópia transformado-log2 para cada amostra. Para um dado número de pontos de quebra, PCF identifica o de mínimos quadrados segmentação óptima dos dados. O número de pontos de quebra e, assim, a tendência-variância trade-off, é controlada por um parâmetro de penalidade (neste estudo). O menor número de sondas num segmento foi ajustado para 3. Para cada segmento um segmento correspondente média (transformou-log2) foi obtida como a média dos valores do número de cópia transformado-log2 para as sondas no segmento.
Avaliação da instabilidade genómica
o grau de instabilidade genómica num tumor foi quantificada por o nível total de aberração, utilizando um método semelhante ao descrito anteriormente [38]. Vamos denotar a segmentação obtida com PCF para uma determinada amostra, onde está os índices das sondas pertencentes ao i’ésima segmento. Vamos designar o comprimento do segmento (em nucleótidos) e as médias de segmento correspondente. O Índice de Aberration Total (TAI) é então definido como
Assim, TAI é basicamente uma soma ponderada das médias do segmento e representa o desvio absoluto do estado do número de cópias normal, em média, em todos os locais genómicos (para ilustração ver Figura S1 e para exemplos, ver Figura 1).
(a.) Exemplos do norueguês e (b.) da coorte australiano. Os números de cópias transformou-log2 dos cromossomas 1 a 23, são ilustrados. A média foi de 0,135 para o norueguês e 0,242 para o grupo australiano.
A análise de sobrevida
O estimador de Kaplan-Meier eo teste de log-rank foram utilizados para obter curvas de sobrevivência e comparar as taxas de sobrevivência em pacientes com TAI abaixo e acima da mediana. Para investigar a relação entre a sobrevivência eo TAI como uma variável contínua, modelo proporcional de Cox foram equipados com TAI como o preditor. As análises foram realizadas separadamente na coorte norueguês e australiano.
Todos os cálculos foram realizados utilizando o sistema estatístico R (v 2.12.2).
teste de Mutação
germ- Comprehensive testes de linha para o grupo australiano foi concluída em um laboratório de diagnóstico da patologia certificada utilizando sequenciamento e MLPA [39].
Resultados
Frequência de aberrações
a análise de dados de número de cópias em cancros do ovário seroso revelou que as aberrações nas coortes norueguesas e australianos foram amplamente concordantes (Figura 2 e Figura 3), com os ganhos mais frequentes que ocorrem em 1q braços cromossômicos, 3q, 8q e 20q, eo a maioria das perdas frequentes que ocorrem em 4q braços cromossômicos, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, eo todo do cromossomo X (Figura 2). Na coorte australiano, no número de cópias ganhos adicionais foram observadas em 1 p e perdas com 17 P e 22q (Figura 2b). Os padrões de aberrações estão também em conformidade com aqueles com matrizes de alta resolução ou dados de sequenciamento, relatado em outros lugares [7], [40].
As frequências das alterações no número de cópias em cancros do ovário seroso de duas coortes independentes da Noruega e da Austrália são ilustradas. Regiões com o número de ganhos de cópia são marcadas em vermelho e regiões com perdas de número de cópias são marcadas em verde, respectivamente. (A) A frequência de número de cópias mudanças de 74 tumores do ovário seroso da coorte norueguesa foram determinadas usando 42k arranjos de cDNA. Vários picos de alta frequência são visíveis, incluindo ganhos em regiões em 1q braços cromossômicos, 3q, 8q e 20q, e perdas em 4q braços cromossômicos, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, e toda a X cromossoma. (B) A frequência das aberrações de 70 amostras de tumores ovarianos da coorte Australiano, como medido por 50 k matrizes SNP Affymetrix. Todos os picos da coorte Norueguês de alta frequência, são também identificados na coorte australiano, embora alguns picos adicionais aparecer nos dados australiano, por exemplo, ganhos em 1 p e perdas com braços cromossomo 17 p e 22q. Os dois conjuntos de dados mostram alta consistência no padrão de aberração, apesar das diferenças de populações e plataformas de análise (ver também a Figura 3).
Um total de 2.923 loci genômica espaçadas 1Mb um do outro foram definidos, e o número de cópias estimado de log média foi encontrada em cada locus e em cada um dos dois grupos de estudo. O conjunto resultante de 2923 pares de médias é mostrado na figura, sugerindo consistência considerável entre os dois grupos de estudo.
A análise de sobrevida
A Figura 4 mostra a análise da sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com TAI maior ou menor do que a média para a coorte norueguês (mediana = 0,135) e coorte australiano (mediana = 0,242), respectivamente. Na coorte norueguesa, com o grupo TAI acima da mediana tinha aumentado significativamente a sobrevivência livre de progressão (p = 0,024) e sobrevivência global (p 0,001). Na coorte australiano, pacientes com TAI acima da mediana tinha aumentado significativamente a sobrevivência global (p = 0,030), enquanto a sobrevivência livre de progressão foi moderadamente, mas não significativamente, prolongada. Estes resultados foram confirmados por análise de Cox univariada, utilizando TAI como variável contínua (Tabela 2). Na análise multivariada de Cox, que também incluiu as variáveis idade, estágio e grau; no entanto, TAI foi a única variável significativa para ambas as coortes da Noruega e da Austrália, sugerindo que TAI é um preditor independente de evolução clínica (dados não mostrados).
Kaplan-Meier curvas de sobrevivência que ilustra a sobrevivência livre de progressão (PFS ) e sobrevivência global (oS) tempo (em meses) para a serosa pacientes com cancros do ovário Índice aberrações totais (TAI) acima e abaixo da mediana no grupo norueguês (acima) e o grupo australiano (abaixo). Os resultados dos testes são baseados em testes de log-rank. Note-se que alta TAI implica uma vantagem de sobrevivência significativa, tanto no que diz respeito à sobrevivência livre de progressão e sobrevida global na coorte norueguês, bem como para a sobrevida global no grupo australiano.
instabilidade genômica em relação às características clínicas e estado de mutação
O características clinicopatológicas idade, estágio, grau, resposta à quimioterapia (estratificados com base no intervalo livre de progressão), e progressão foram analisados em relação às diferenças de instabilidade genómica (Tabela 1). Os doentes na coorte norueguês com TAI acima da mediana mostrou uma sensibilidade significativamente (p = 0,043) mais elevada para a quimioterapia em comparação com pacientes com TAI abaixo da mediana. Sem outros critérios clínico-patológicos foram significativamente diferentes nos grupos de alto ou de baixo TAI na coorte norueguesa. Na coorte australiano, nenhuma das características clinicopatológicas investigados resultou em diferenças significativas no que diz respeito às disparidades em instabilidade genômica.
Uma vez que uma mutação germinativa em qualquer
BRCA1
ou
BRCA2
em pacientes SOC é associado com êxito clínico [39], [41], [42], e que estes genes estão envolvidos na integridade do genoma, testámos se TAI era um marcador para o estado de portador. Para os 35 pacientes na coorte australiano com disponível
BRCA1
e
BRCA2
estado de mutação do estado de portador da linha germinativa não foi significativamente associada com o grau de instabilidade genómica (usando o teste exato de Fisher). Média TAI foi de 0,28 (DP = 0,06) para pacientes com mutação germinativa em
BRCA1
(n = 6), 0,27 (0,05) para pacientes com mutação em
BRCA2
(n = 2), 0,22 (0,03) para os pacientes com variantes não classificados de genes BRCA (n = 3), e 0,25 (0,05) para os pacientes com o tipo selvagem
BRCA
genes (n = 24).
Foi investigada a associação entre instabilidade genômica e sobrevivência das predominantemente SOC de alto grau em dois grupos de estudo independentes da Noruega e da Austrália e descobriram que os pacientes com alto nível de instabilidade genômica, medida pelo TAI, teve um resultado mais favorável . Os resultados foram confirmados por análise de Cox univariada e multivariada, foram TAI foi incluído como uma variável contínua. Os padrões de aberrações nas duas coortes, determinado por duas plataformas centrada no gene diferente, foram altamente concordantes e consistentes com aquelas reportadas por outros [14], [15], [20] e com os dados do projecto Cancer Genome Atlas [7] .
Apenas poucas publicações têm investigado a relação entre rearranjos complexos e sobrevida em câncer de ovário. Um estudo anterior, focado principalmente no câncer de mama, mas também considerar os tumores de ovário, desde algumas evidências de que altos níveis de rearranjo em tumores podem levar a um melhor resultado clínico [28]. No entanto, em que a instabilidade genómica estudo baseou-se na expressão média de 70 genes que se correlacionaram com “aneuploidia total funcional”.
O estudo apresentado baseia-se na análise de dados de números de cópias de ADN de alta resolução e a aplicação de uma medida robusta e de fácil interpretação de instabilidade genómica (TAI). TAI avalia o desvio da curva de número de cópias estimado a partir da linha de zero (Figura S1), e, assim, representa uma medida numérica da abundância e tamanho genómico de alterações no número de cópias de um tumor. tumores de ovário de baixo grau têm, normalmente, alguns aberrações cromossômicas [43]; no entanto, um pequeno número de aberrações curtas em genes essenciais podem ser essenciais para iniciar o desenvolvimento e progressão do tumor. Tais aberrações curtas tem baixo impacto sobre TAI tornando o índice menos adequado para estudar os primeiros passos no desenvolvimento do tumor, mas antes para a quantificação do difundida desorganização genómico que pode ocorrer numa fase posterior da progressão do tumor. No trabalho atual, estamos considerando câncer de ovário avançado, com o objectivo de examinar a importância de grandes aberrações na sobrevivência e para este fim TAI aparece como uma forma adequada de obter quantificações numéricos para ser utilizado na análise estatística.
instabilidade genômica provoca mitoses perturbados, segregação e montagem do fuso (veja avaliações de [44] – [46]). No câncer de ovário, como em outros tipos de câncer, instabilidade genômica e alterações no número de cópias têm sido associados com mau prognóstico. No entanto, publicações recentes têm indicado que os altos níveis de instabilidade genómica pode ser benéfico para a sobrevivência e o prognóstico dos pacientes, em alguns tipos de tumores [28] – [30]. Além disso, a elevação da frequência da instabilidade genómica tem sido proposta como uma estratégia para matar células cancerosas [26].
É assim possível que a vantagem de crescimento inicial de células cancerosas, com base no efeito de transformação de instabilidade genómica, torna-se uma desvantagem líquida para as células cancerosas, quando o sistema regulatório bem organizada é devastadas. A capacidade de reparação do ADN pode ser reduzido, levando a um aumento da sensibilidade a agentes danificadores do ADN, incluindo fármacos quimioterapêuticos, tais como a cisplatina (ver revisão por [47]). No entanto, a maioria dos pacientes são geralmente tratados com quimioterapia adjuvante tornando difícil determinar se a associação observada de instabilidade genómica para a sobrevivência do paciente é um resultado de células cancerosas intrinsecamente menos de ajuste ou a incapacidade das células tumorais para reparar danos de ADN causados por fármacos quimioterápicos. Assim, é uma observação interessante que na coorte norueguesa os pacientes com um alto grau de instabilidade genómica mostrou uma significativamente melhor resposta à quimioterapia à base de platina.
pacientes SOC com mutações germinativas em
BRCA1
e
BRCA2
são mais sensíveis à quimioterapia e têm melhorado a sobrevivência [39], [41], [42]. Além disso, uma fração ainda maior de pacientes com câncer ovariano tem aberrações somáticas no
BRCA
genes ou o
BRCA
-pathway, caracterizando o fenótipo chamado
BRCA
-ness [ ,,,0],48]. Um número de pacientes (n = 35) na coorte Australian foram analisadas para germinal
BRCA
-mutations. Não foi observada diferença significativa na TAI-índice entre as
amostras -mutated BRCA
e outros, um achado que é consistente com a análise TCGA de BRCA1 2 mutação /e ploidia em uma grande série de SOC [39] , [41], [42]. estado da linha germinal só pode ser representado de uma fracção do total de disfunção recombinação homóloga observada em todo o grupo, por conseguinte, tornando-o difícil de associar deficiência de recombinação homóloga com a extensão da aberração genómico em tumores [7].
delimitação exacta dos efeitos negativos e positivos da instabilidade genómica em células cancerosas é potencialmente de grande importância para a classificação do tumor, a predição de sobrevivência, e a terapia individualizada [49]. No entanto, os mecanismos de instabilidade genômica transformando os efeitos vantajosos iniciais sobre a sobrevivência da célula cancerosa em resultado desvantajoso ainda são desconhecidas, da mesma forma, como esses mecanismos têm potencial influência sobre a eficiência da droga. Estudos adicionais, incluindo outros tipos de câncer, são necessárias para validar e melhorar os resultados apresentados antes do significado biológico e clínico de instabilidade genômica pode ser determinada.
Informações de Apoio
Materiais e Métodos S1. número
Cópia de perfis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s001
(PDF)
Figura S1.
Modelo do algoritmo do Índice Total Aberration.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s002
(PDF)
Tabela S1.
dados clínicos adicionais para o grupo norueguês.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s003
(XLSX)
Tabela S2.
dados clínicos adicionais para o grupo australiano.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s004
(XLSX) da arte abstracta S1. da arte abstracta em alemão.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s005
(PDF) da arte abstracta S2. da arte abstracta em norueguês.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s006
(PDF)
Reconhecimentos
Agradecemos a Hilde Johnsen, Vu Phuong, e Ellen Hellesylt para suporte técnico. Além disso, gostaríamos de agradecer a Jahn M. Nesland de avaliação do percentual de células tumorais na coorte norueguês.
Os autores agradecem o Cancer Study (AOCS) Grupo ovário australiano, incluindo as contribuições dos enfermeiros AOCS , assistentes de pesquisa, e os pacientes que participaram dos AOCS (o Grupo completa AOCS está listado no https://www.aocstudy.org).