Abstract

Introdução

Nós relatamos a eficácia e segurança de crizotinibe tratamento entre os pacientes chineses com estágio avançado NSCLC.

Métodos

foram analisados ​​retrospectivamente pacientes com EML4-ALK positivo NSCLC avançado que foram tratados com crizotinib de maio de 2012 a agosto de 2013. Os parâmetros clínicos basais , protocolo de tratamento, resposta à terapêutica e sobrevivência foram observados. O principal objetivo foi avaliar a eficácia do crizotinib em pacientes que foram tratados previamente doentes ou que tiveram performance status ECOG pobres (PS).

Resultados

Quarenta pacientes foram avaliados quanto à segurança e eficácia. A idade média foi de 43 anos, 100% apresentaram adenocarcinoma e estágio IV da doença, e 42,5% eram do sexo feminino. Seis pacientes receberam tratamento de primeira linha com crizotinib, 17 pacientes tiveram um tratamento prévio, e 17 pacientes tiveram mais de 2 linhas de tratamento prévio. Os pacientes receberam uma mediana de 5 ciclos de tratamento (intervalo de 1-15 ciclos). Após o primeiro ciclo, 92,5% (37/40) dos pacientes arquivados remissão parcial (PR). No final do período de acompanhamento, a taxa de PR global foi de 70% (28/40), e a progressão da doença (PD) ocorreu em 30% dos pacientes (12/40). A PFS mediana foi de 28 semanas (IC 95% 15,4 a 40,5 semanas), e OS mediana foi de 40 semanas (IC 95% 38,6 a 49,3 semanas). Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais freqüentes foram vômitos (47,5%), transtorno de visão (27,5%) e aumento da ALT /AST (42%); a maioria das toxicidades foram Grau 1/2. relacionados com o tratamento observado o grau 3/4 EAs incluídos aumento da ALT /AST (10%) e vómitos (5%). A taxa de fusão EML4-ALK e número de ciclos de quimioterapia anteriores não pareceu afectar significativamente a eficácia de crizotinibe. No entanto, PS 0-2 pacientes tinham melhorado PFS (50 semanas contra 24 semanas, p = 0,015).

Conclusões

Crizotinibe era seguro, bem tolerado e eficaz em pacientes chineses com pré-tratada ALK-rearranjado NSCLC. QV foi melhorada e PS parece ter um efeito sobre a eficácia do crizotinib, mas o tratamento prévio e taxa de fusão ALK não

Citation:. Cao Y, Xiao G, Qiu X, Ye S, Lin T (2014 ) Eficácia e Segurança da Crizotinibe entre os chineses EML4-ALK-positivo, em estágio avançado de não pequenas células do pulmão pacientes com câncer. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10.1371 /journal.pone.0114008

editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Itália |

Recebido: 06 de agosto de 2014; Aceito: 15 de outubro de 2014; Publicação: 12 de dezembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Cao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados relevantes subjacentes a este papel contêm informações clínicas do paciente. Os dados estão disponíveis a todos os interessados, mediante solicitação ao Comitê Acadêmico do Hospital Kiang Wu

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

Mais de 50% dos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e as mutações de oncogenes conhecidos são candidatos para terapia personalizada ou dirigida. Alk é um alvo tirosina cinase recentemente identificado em NSCLC [1]. ALK é aberrantemente activadas por rearranjo cromossómico ou inversão que conduz a expressão de uma fusão de quinase oncogénica, tais como EML4-ALK. O gene de fusão ALK foi encontrada em cerca de 5% dos pacientes caucasianos com NSCLC e ocorre em 3,3-6,1% de pacientes chineses [2] – [4]. ALK e EGFR são geralmente mutuamente exclusivos, tornando-se um alvo potencial para o tratamento.

Crizotinibe é uma tirosina quinase inibidor oral que tem como alvo ALK, MET e ROS1. trabalho pré-clínico demonstraram que as células cancerosas que albergam EML4-ALK foram altamente sensíveis à inibição ALK [5]. Vários fase I e II ensaios clínicos têm demonstrado a eficácia da crizotinib em estágio avançado, os pacientes com NSCLC ALK-positivos, resultando na aprovação acelerada de crizotinib pela FDA em agosto de 2011 [6], [7]. No estudo recentemente publicado PERFIL 1007, 159 pacientes previamente tratados foram randomizados para receber crizotinibe ou quimioterapia com pemetrexed ou docetaxel até progressão da doença. Crizotinibe tiveram uma sobrevida significativamente mais longa livre de progressão (7,7 vs. 3,0 meses) e uma maior taxa de resposta global (65,3% vs. 19,5%) do que a quimioterapia [8]. Estudos anteriores incluíam apenas um pequeno número de pacientes asiáticos e só incluiu pacientes com bom PS (ECOG 0-2). A eficácia do crizotinib em pacientes chineses e em pacientes com PS 3 foi, portanto, desconhecido

Neste estudo, nós prospectivamente avaliação desfechos clínicos de pacientes chineses NSCLC tratados com crizotinib no nosso centro e gerou ainda mais eficácia e segurança. dados nesses pacientes.

Métodos

pacientes e tratamento

Quarenta pacientes com ALK-positivo, em estágio avançado NSCLC que receberam crizotinib no nosso centro de maio de 2012 a setembro 2013 foram revisadas retrospectivamente. Para todos os pacientes, ALK positividade foi confirmada localmente por fluorescência in situ fluorescente (FISH) ou PCR utilizando o modelo de diagnóstico ou cirúrgicos iniciais. Os pacientes que tinham recebido quimioterapia anterior ou EGFR TKI eram elegíveis. Os pacientes receberam crizotinibe a uma dose de 250/200 mg duas vezes por dia.

Para avaliação da eficácia

As avaliações do tumor foram realizadas antes do tratamento crizotinibe, 4 semanas depois do primeiro ciclo, e intervalos de 8 semanas. O endpoint primário foi resposta objectiva [resposta completa (CR), resposta parcial (PR) e doença estável (SD)], conforme determinado pelo RECIST versão 1.0. Desfechos secundários incluíram a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS), e duração da resposta objectiva. Qualidade de vida (QV) foi medido utilizando a Organização Européia para Pesquisa e Tratamento de qualidade of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30).

As avaliações de segurança e tolerabilidade

A incidência e gravidade dos eventos adversos foram classificados de acordo com critérios de Terminologia comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos adversos (CTCAE) versão 3.0. achados Exame físico, sinais vitais, e estudos laboratoriais foram monitorados regularmente.

Análise estatística

As análises neste estudo foram descritiva e exploratória. A análise da eficácia incluiu todos os pacientes que receberam pelo menos um ciclo de crizotinibe. análises de resposta objectiva foram baseados em todos os pacientes com medições tumorais avaliáveis. PFS, OS, e duração da resposta foram estimados a partir das curvas de Kaplan-Meier. A análise de segurança incluídos todos os pacientes que concluíram pelo menos um ciclo de tratamento.

Ética Declaração

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Kiang Wu. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Resultados

Os dados demográficos iniciais para pacientes tratados estão resumidos na Tabela 1. Entre os 40 pacientes incluídos neste relatório, 24 (60%) pacientes tiveram um desempenho ECOG pacientes estado (PS) de 0-2, e 16 (40%) teve PS de 3 ou maior. Todos os pacientes tinham adenocarcinoma, que foi negativo para mutações EGFR. A maioria (85%) tinham recebido quimioterapia anterior, incluindo regimes de platina doublet. O número médio de regimes de quimioterapia anteriores tinha dois anos. A melhor resposta à quimioterapia era PR.

Para os 40 pacientes que receberam pelo menos um ciclo de crizotinib, a duração média do tratamento foi de 5 ciclos (intervalo de 1-15 ciclos). O tratamento foi interrompido durante a progressão da doença em 70% dos pacientes; outras razões para a interrupção do tratamento incluiu AES, problemas financeiros e razões desconhecidas. Três pacientes necessitaram de uma redução da dose devido aos efeitos secundários.

De modo geral, 37 dos 40 (92,5%) doentes atingiram um PR após o primeiro ciclo de tratamento (Tabela 2). Não CRs foram documentados. No final do estudo de seguimento, 28 pacientes (70%) foram classificados como tendo conseguido benefício clínico (PR ou SD) com uma duração média de benefício clínico de 24 (4-60) semanas. Um paciente, um homem de 48 anos de idade, manteve um PR por 60 semanas e ainda está em tratamento. Um total de 12 pacientes tiveram a progressão da doença, incluindo 9 casos de metástases cerebrais. Dezassete pacientes morreram durante ou após o estudo. O OS mediana foi de 40 semanas (IC 95% 38,6 a 49,3 semanas). (Fig. 1A)

A. Geral de 40 pacientes chineses tratados com crizotinib. B. progressão sobrevida livre por diferentes subgrupo PS de 40 pacientes chineses tratados com crizotinib. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status

Os pacientes com boa linha de base (0-2) PS teve um melhor PFS, em seguida, aqueles com baixa ( 3). PS (50 semanas vs 24 semanas, p = 0,015). (Fig. 1B) Outros factores, incluindo o tratamento prévio recebido, não pareceu afectar a eficácia da crizotinibe (dados não mostrados).

Todos os pacientes tiveram uma melhoria na qualidade de vida devido ao alívio dos sintomas relacionados com o cancro do pulmão. Estes sintomas incluem dor, dispnéia, tosse, febre, anorexia e fadiga. A maioria dos pacientes melhorou durante o primeiro ciclo de tratamento. Os pacientes com má PS ea expectativa de vida curta também derivado de um benefício em termos de alívio dos sintomas.

Crizotinibe foi bem tolerada (tabela 3). Os eventos adversos mais comuns observados com crizotinib foram vômitos (47,5%), transaminases hepáticas elevadas (40%), distúrbios da visão (27,5%) e diarreia (5%). O mais comuns de grau 3/4 EAs associada com crizotinibe incluídos transaminases elevadas (10%) e vómitos (5%). Quatro pacientes apresentaram grau 3 aumentos de ALT /AST, que ocorreram no primeiro ciclo de tratamento. Dois destes pacientes foram tratados com uma dose reduzida crizotinibe de 250 mg por dia (a partir de 250 mg duas vezes por dia), sem outro tratamento, até que os níveis normais de ALT /AST foram alcançados. Dois pacientes parou Crizotinibe até ALT normalizado. A duração do crizotinib ou tratamento break-dose reduzida foi de 2-3 semanas. Um paciente tratado com crizotinib-dose completa (250 mg bid) queixou-se de vômitos contínuos (2-3 episódios por dia na primeira semana), que não respondeu ao tratamento com um antagonista 5-HT3. Quando a dose foi reduzida para 250 mg uma vez por dia, ela parou vómitos. Ela tolerado dose muito bem o tratamento uma semana depois, quando ela recebeu a terapia anti-emético adicional com aprepitant.

Discussão

Este é o primeiro relato de dados de eficácia e segurança para crizotinib entre os chineses pacientes. No presente estudo, foram incluídos pacientes com má PS após extensa tratamento prévio. Nossos dados confirmaram que crizotinib foi altamente eficaz em pacientes chineses, com os pacientes PS pobres decorrentes alívio sintomático. Vinte e oito pacientes (70% de 40 pacientes) foram classificados como tendo conseguido benefício clínico (PR ou SD), com uma duração média de benefício clínico de 24 (4-60) semanas. Dezassete pacientes morreram durante ou após o estudo. O OS mediana foi de 40 semanas (IC 95% 38,6 a 49,3 semanas).

In vitro e in vivo ter validado ROS1 e ALK como alvos úteis em NSCLC [9]. A taxa de ALK rearranjo é baixa entre os pacientes com NSCLC, e não há diferença na prevalência entre os pacientes asiáticos e não-asiáticos. Pacientes com o tipo selvagem EGFR em NSCLC estágio avançado têm poucas opções de tratamento, se a progressão da doença ocorre após a primeira ou segunda linha quimioterapia. A aprovação do crizotinib fornece uma opção para pacientes com NSCLC ALK-positivo. No estudo PERFIL 1007 de doentes previamente tratados com ALK-positivo, em estágio avançado NSCLC, Crizotinibe mais do que duplicou os PFS mediana em comparação com a quimioterapia padrão. Em nosso estudo, 34 dos 40 pacientes tinham recebido 2-3 linhas de quimioterapia, e 22 deles derivados benefício clínico (PR ou SD) do tratamento crizotinib. Os nossos dados não mostraram uma diferença significativa nas taxas de resposta em função do número de linhas de tratamento anteriores (dados não mostrados).

9 Entre os doentes que desenvolveram metástases cerebrais em PD, 6 pacientes tinham novas lesões no cérebro. Crizotinibe parece ter fraca penetração de barreira sangue-cérebro, reduzindo o efeito anti-cancro desta droga em tumores cerebrais metastáticos. Nós suspeitamos que crizotinib está sujeito ao mesmo mecanismo que o EGFR TKI, onde uma baixa relação CSF-plasma ocorre em pacientes que continuam a ter o controle da doença sistêmica com gefitinib ou erlotinib, mas a progressão de exibição ou de início recente doença do SNC [10]. Mais estudos são necessários para explorar as propriedades farmacocinéticas do crizotinib. Atualmente, para pacientes com novos ou descontroladas metástases cerebrais, mas o controle da doença sistêmica com crizotinib, sugerimos a radioterapia para o cérebro, tendo crizotinib simultaneamente. Mais estudos são necessários para confirmar esta estratégia.

estudos anteriores apenas foram incluídos pacientes com bom PS (ECOG 0-2). No entanto, o status de desempenho da maioria dos pacientes se agrava após intensa quimioterapia. medicamentos orais, tais como crizotinib são uma escolha razoável de tratamento para esses pacientes. Nosso estudo incluiu 16 pacientes com PS 3 ou 4 e expectativa de vida. eficácia dramática foi observada em alguns pacientes logo após o início do tratamento. Todos os 16 pacientes experimentaram alívio dos sintomas, por exemplo, na dor e anorexia, que podem afetar seriamente a qualidade de vida. Outros pacientes também se beneficiam em termos de alívio dos sintomas. Como resultado, observou-se uma melhoria global significativa na qualidade de vida início em doentes tratados com crizotinib.

Os eventos adversos observados em pacientes tratados com crizotinib neste estudo retrospectivo foram geralmente consistentes com evento adverso conhecido do medicamento (AE) perfil. Os eventos adversos mais comuns foram vômitos (47,5%), transaminases elevadas do fígado (40%), distúrbios da visão (27,5%) e diarreia (5%). Os mais comuns de grau 3/4 EAs incluídos transaminases elevadas (10%) e vómitos (5%). Apenas alguns pacientes necessárias modificações da dose ou quebras de tratamento.

Conclusão

Nossos dados são consistentes com os resultados de eficácia e segurança previamente relatados e apoiar ainda mais o uso de crizotinib em pacientes com câncer de pulmão ALK-positivo .