Abstract
Purpose
epidérmico (EGFR) inibidores são aprovados para o tratamento de câncer colorretal metastático (CRC);
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testes de mutação é recomendada antes do tratamento. Foi realizada uma análise de não-inferioridade para examinar se
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teste tem impactado a sobrevivência em pacientes com CCR.
Pacientes e Métodos
Foram incluídos 1186 casos de CCR metastático de sete planos de saúde . Um ponto de corte de julho de 2008, foi utilizado para definir dois
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tempo testando grupos período: “pré-teste” (n = 760 casos) e “pós-teste” (n = 426 casos). A sobrevida global (OS) foi estimada, e foi calculada a diferença na sobrevida média entre os grupos. O limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 95% (CI) para a diferença de sobrevivência foi usado para testar a hipótese nula de inferioridade pós-teste. modelos de regressão multivariada de Cox foram construídos para ajustar para co-variáveis
Resultados
O sistema operacional não ajustada média foi de (IC 95%: 14,0-17,5) 15,4 meses e 12,8 meses (IC 95%: 10.0-. 15.2) nos grupos pré e pós-teste, respectivamente. A diferença OS foi -2.6 meses com unilateral de 95% menor confiança vinculados de -5.13 meses, que era inferior à margem de não inferioridade (-5,0 meses, p não ajustado = 0,06), levando a uma falha de rejeitar inferioridade do OS no período pós-teste. Em contraste, na análise ajustada, OS não-inferioridade foi identificado no período pós-teste (p = 0,001). análises de sensibilidade usando pontos de corte antes e depois de julho de 2008, também se reuniu com os critérios de não-inferioridade.
Conclusão
Implementação de
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teste não influenciou CRC OS. Os nossos dados suportam o uso de
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teste para guiar a administração de inibidores de EGFR para o tratamento de câncer colorretal metastático, sem OS diminuída
Citation:. Feigelson HS, Zeng C, Pawloski PA, Onitilo AA, Richards CS, Johnson MA, et ai. (2014) O
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Testing em metastático Colorectal Cancer impacto global de sobrevivência? Um estudo de eficácia comparativa em uma amostra da população-base. PLoS ONE 9 (5): e94977. doi: 10.1371 /journal.pone.0094977
editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong
Recebido: 09 de janeiro de 2014; Aceito: 20 de março de 2014; Publicado em: 01 de maio de 2014
Direitos de autor: © 2014 Feigelson et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por recursos desenvolvidos por meio de um subsídio do Instituto Nacional do Câncer (5UC2CA148471) e foi realizado em vários locais do Cancer Research Network HMO (CRN). O CRN é suportado através de doações do Instituto Nacional do Câncer (U24 CA171524 e CA079689 U19). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Enquanto as taxas de sobrevivência em pessoas com câncer colorretal (CRC) têm aumentado significativamente nos últimos anos, sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático continua pobre, com sobrevida de apenas 12% [1] de cinco anos. Cetuximab e panitumumab são anticorpos monoclonais aprovados para o tratamento de CRC refractário que bloqueiam o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) via em células tumorais de sinalização e, deste modo, pode retardar a progressão tumoral [2]. No entanto, retrospectiva re-análise de dados de ensaios clínicos demonstraram que essas drogas não beneficiar os pacientes cujos tumores abrigam um
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mutação [3], [4]. Em abril de 2009, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) recomendou que pacientes com câncer colorretal metastático que são candidatos a inibidores do EGFR ter seu tumor testado para
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mutações, e que aqueles com um
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mutação no codão 12 ou 13 não receber tratamento anti-EGFR [3]. Pouco depois, a FDA recomenda re-rotulagem de inibidores de EGFR para se referir a
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teste [5]. O impacto desta não é insignificante, uma vez que até 40% dos tumores CRC abrigar um
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mutação [6] – [8]. Para os pacientes com essas mutações, uma alternativa terapia-alvo não existe actualmente.
Temos documentado a rápida difusão desta tecnologia para a prática clínica, identificando um aumento pronunciado no
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testes apenas começando um mês após ensaios clínicos foram apresentados na conferência nacional ASCO, em Junho de 2008 [9]. Apesar das recomendações claras para e rápida absorção de,
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testes, complexidades em
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decisões testes e tratamento subsequente permanecem. Por exemplo, dados recentes têm demonstrado que pacientes com tumores CRC abrigar o
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mutação p.G13D podem se beneficiar de tratamento com cetuximab; embora, não tanto quanto aqueles com
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tumores de tipo selvagem [10]. Além disso,
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mutações não estão limitados a códons 12 e 13. As mutações no
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exão 4 foram encontrados para ocorrer normalmente e têm sido associados com resultados clínicos mais favoráveis do que outras mutações [11] . No entanto, a eficácia dos inibidores de EGFR em pacientes com menos comum
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mutações permanece desconhecida.
Com a incerteza em torno do significado do específica
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mutações, e sem comprovada tratamento alternativo para aqueles que têm tumores com KRAS
mutações, procurou-se determinar se
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teste tem impactado a sobrevivência em pacientes com CCR metastático.
Materiais e Métodos
estudo da População
Foi realizado um estudo de não inferioridade incluindo pacientes de sete sites da Rede do Cancer Research (CRN), um consórcio de centros de investigação sem fins lucrativos com sede em organizações prestadoras de cuidados de saúde integrados [12]. Este estudo incluiu quase todos ( 90%) metastático casos de CCR diagnosticados em seis instituições membros CRN: regiões Kaiser Permanente Northwest, Havaí e Colorado, Henry Ford Health System, Marshfield Clinic, e HealthPartners. Devido à sua grande população, que incluiu uma amostra aleatória de 28% dos casos elegíveis diagnosticados no Kaiser Permanente Northern California.
Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Boards (IRB) no Kaiser Permanente Northwest, Kaiser Permanente Hawaii, Kaiser Permanente Colorado, Marshfield Clinic Research Foundation, e Sistema de Saúde Henry Ford. Os CEPs para os sites restantes cedeu autoridade à Kaiser Permanente Northwest IRB. Os CEPs dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito dos participantes. Critérios para a renúncia de consentimento informado por escrito estudo incluído risco mínimo e revisão retrospectiva de dados já existentes. Um pequeno número ( 1%) dos membros do plano de saúde optaram por não participar de protocolos de pesquisa unconsented e foram excluídos
Foram identificados casos com idade entre 18 e mais velhos com Classificação Internacional de Doenças para Oncologia códigos C18.0. , C18.2-C20.9 e histologia códigos 8000 – 8500. Foram incluídos todos os casos de CRC estágio IV diagnosticados entre 1 de Janeiro de 2006 e 31 dezembro de 2009, e os casos com diagnóstico inicial de fase III CRC diagnosticados entre 1 de janeiro de 2004, e em 31 de dezembro de 2008, que evoluíram para distante CRC metastático ( determinado usando revisão de prontuários). Distante metastático CRC foi definida como metástases para nódulos linfáticos distantes, cérebro, pulmão, fígado, peritoneu, ou outros órgãos distantes. Casos com metástases apenas para os linfonodos regionais foram excluídos.
Nós também aplicou critérios de inscrição ou baseados em encontrar garantir a informação adequada estava disponível no acompanhamento e tratamento. casos elegíveis foram inscritos há pelo menos um ano após o diagnóstico (permitindo até 3 meses lacunas na inscrição), falecido no prazo de um ano de diagnóstico, mas que participe no momento da morte, ou com pelo menos um encontro médico (de qualquer tipo) entre 7 e 12 meses após o diagnóstico inicial.
Recolha de dados
foram obtidos dados de cada site Armazém de dados Virtual (VDW), que tem sido descrito em outros lugares [13]. Cada site CRN mantém um registro tumor onde os dados clínicos são abstraídos do prontuário médico em uma base de dados electrónica e de onde o arquivo de registro tumor VDW é preenchida. Utilizou-se o VDW para identificar os casos elegíveis e obter dados sobre as características do paciente (sexo, idade ao diagnóstico, raça, etnia, índice de massa corporal, tabagismo, uso de álcool, estado vital, estado Medicare e comorbidades), características do tumor (câncer local, estágio, histologia), e história de tratamento (quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, cirurgia). Como uma medida de saúde geral, a pontuação comorbidade Quan foi calculado. Esta pontuação é uma versão não ponderada do índice de comorbidade de Charlson contendo 17 comorbidades capturados dentro de um ano da CRC [14]. abstractors treinados em cada local extraído manualmente informações adicionais sobre cada caso, utilizando formulários de coleta de dados padrão. informação captada incluída história familiar de câncer, história de tratamento detalhado, cuidados paliativos, os testes genéticos (incluindo
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), e de imagem para avaliar a progressão da doença. Abstractors também verificou a elegibilidade, raça, etnia, tabagismo e uso de álcool.
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testes genéticos
Foram incluídos análise do
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códons 12 e 13 somente. Quando disponível, nós captada
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resultados dos testes encomendados como parte de cuidados clínicos (n = 428) dos laboratórios comerciais ou académicas-based. Para os pacientes que não receberam clínica
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testes, amostras de patologia arquivados (formol fixos, parafina diapositivos incorporados) foram obtidos, quando possível, e
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genotipagem foi realizada como parte do estudo de pesquisa em um laboratório de diagnóstico clínico no Oregon Health Sciences University (OHSU). Em OHSU, microdissecação o manual do tecido do tumor e foi realizada a seguir a extracção de DNA, as regiões de interesse foram amplificados. detecção de mutações foi realizada utilizando sequenciação bidireccional standard num ABI 3100. A
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mutação, se presente, deveria ser evidente em ambas as reacções para a frente e reverso. Todas as amostras foram testadas em duplicado (duas à frente e duas reacções inversas). O planejado para combinar
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resultados de vários laboratórios que empregam diferentes métodos de detecção de mutação, realizamos um estudo de validação para determinar
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reprodutibilidade teste e encontrou 90% de concordância nos resultados dos testes entre os laboratórios [ ,,,0],15].
Análise estatística
Nós definimos o “grupo de pré-teste”, como casos diagnosticados antes de 1 de julho de 2008, e o “grupo pós-teste” como casos diagnosticados em ou depois de julho 1 de 2008. Nós escolhemos 01 de julho de 2008, como o nosso ponto de corte para os períodos de teste porque documentou um aumento pronunciado no
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da prova, apenas um mês depois de ensaios clínicos foram apresentados na conferência nacional ASCO em junho, 2008 [9]. O desfecho de interesse foi a sobrevida global (OS), definido como o tempo entre a data do diagnóstico CRC metastático a data da morte ou a data do último acompanhamento (2011/12/31). Para os casos que se apresentaram com doença em estágio IV, a data de câncer colorretal metastático era igual à sua data do diagnóstico. Para os casos de estágio III, data do diagnóstico CRC metastático foi determinada a partir de revisão de prontuários. Todas as análises foram realizadas com o pacote estatístico SAS versão 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).
O estudo foi desenhado para avaliar a não-inferioridade do OS no grupo pós-teste versus o grupo de pré-teste . Um teste não-inferioridade foi o teste apropriado para a nossa pergunta estudo, que foi determinar se as orientações sobre
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testes em pacientes com CCR tem impactado sobrevivência. Porque as recomendações de testes indicam que os inibidores de EGFR não deve ser utilizado no tratamento de tumores CRC abrigando
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mutações no codão 12 ou 13, era importante demonstrar que a sobrevivência não foi pior (ou seja, “não inferior” ) na era pós-teste do que na era pré-teste. OS foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. A diferença no OS mediana entre os dois grupos foi calculada, e o limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 95% (CI) desta diferença foi utilizado para testar a hipótese nula de inferioridade do grupo pós-teste contra a hipótese alternativa de não-inferioridade [16]. As estatísticas de teste foi calculada como: foram
T
mpost
= OS mediana no pós-teste,
T
mpre
= OS mediana no grupo pré-teste e Δ = predefinido margem de inferioridade (-5 meses). Esta estatística de teste é assumida para ter uma distribuição normal padrão, o qual é utilizado para calcular o valor de p
Com base em estudos anteriores [4], [17] – [19]., Assumiu-se uma mediana de SO 20 meses entre casos no grupo pré-teste e definir a margem de não inferioridade em -5.0 meses. Três estudos que avaliaram a sobrevivência pela
KRAS Use estado de mutação e inibidor EGFR descobriu que entre os doentes tratados com inibidores de EGFR, a diferença de sobrevivência comparando os
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do tipo selvagem tumores em comparação com
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tumores mutantes foi de 7,4 meses [19], 3,2 meses [17], e 5,0 meses [18]. Nós escolhemos 5,0 meses, uma vez que representavam a média desses resultados. Assim, a hipótese nula seriam rejeitados se a menor confiança ligado foi maior do que -5.0 meses, indicando a sobrevivência não foi pior no grupo de pós-teste do que no grupo de pré-teste. Com um nível de 1-sided alfa de 5% e um poder de 90%, um mínimo de 400 casos por grupo seria necessária para demonstrar a não-inferioridade.
As características dos pacientes, as características do tumor e história de tratamento foram comparados entre casos no pré-teste e pós-teste grupos usando o teste do qui-quadrado para variáveis categóricas e dois testes t de amostra ou testes de Wilcoxon para variáveis contínuas.
Depois de efetuada a não-inferioridade ajustada-un testes, foi utilizado um modelo de riscos proporcionais de Cox multivariada para explicar co-variáveis que também podem influenciar a sobrevida global. A suposição de riscos proporcionais para o efeito do pós-teste contra grupos pré-teste foi examinada usando resíduos de Schoenfeld. Um modelo de regressão de Cox foi construído, o ajuste para as características do paciente (sexo, idade, raça, etnia, tabagismo, presença de comorbidades e local de estudo), estágio no momento do diagnóstico e tratamento história (recibo de cirurgia, radioterapia e /ou quimioterapia) . Criámos três categorias mutuamente exclusivas para definir o uso de quimioterapia para o tratamento de doença metastática: uso de inibidores EGFR (com ou sem outros tipos de quimioterapia), a quimioterapia sem a adição de inibidor EGFR, ou nenhuma quimioterapia. Sob a perigos assunção proporcional, a margem de não inferioridade do -5.0 meses de tempo de sobrevivência que corresponderia a uma taxa de risco (HR) de 1,33. Assim, se o one-sided 95% de confiança limite superior da FC estimada a partir do modelo de Cox foi menor do que 1,33, podemos concluir que o tempo de sobrevivência no período pós-teste não foi inferior ao tempo de sobrevivência no pré-teste período.
uma vez que o 01 de julho de 2008, ponto de corte é apenas uma estimativa de quando
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teste foi implementada, nós também analisou os resultados de não-inferioridade usando pontos de corte de 1 de Abril, 1 de Junho, 1 de Agosto , e 1 de Outubro de 2008, para avaliar se os nossos resultados foram sensíveis a nossa escolha da data ponto de corte.
resultados
Um total de 1186 casos de CCR metastático foram incluídos, 760 (64%) em o grupo pré-teste e 426 (36%) no grupo pós-teste. Foram incluídos 922 (78%) casos diagnosticados no CRC estágio IV e 264 (22%) casos diagnosticados na fase III CRC que desenvolveram doença metastática distante. O tempo médio de acompanhamento foi de 13,9 meses (intervalo de 0-71 meses). A Tabela 1 apresenta características dos pacientes para os grupos pré e pós-teste. O grupo pós-teste foi um pouco, mas não foi estatisticamente significativa, mais jovem (idade média de 65,5 contra 66,9, p = 0,10), incluídos os brancos mais não-hispânicos (66,9% versus 62,6%), menos afro-americanos (8,7% versus 11,8%) e mais os não fumantes (48,6% contra 41,8%). O grupo pós-teste tinham menos amostras que eram insuficientes para
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teste (4,0% versus 8,2%), as amostras mais indisponíveis (25,8% versus 20,8%) e mais pacientes com
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testes ordenada como parte de seu tratamento clínico (40,1% versus 33,8%).
a Tabela 2 mostra os padrões de tratamento nos grupos de testes de pré e pós para a fase III CRC. A maioria dos casos teve a cirurgia (92,9%) e quimioterapia (80,5%) no momento do diagnóstico inicial. Depois de metástases distantes foram diagnosticados, menos casos tiveram quimioterapia no grupo pós-teste (66,3% versus 72,9%, p = 0,26), mas esta diferença não foi estatisticamente significativa. Especificamente, o número de linhas de tratamento para a doença metastática foi reduzida no grupo de pós-teste (1,31 contra 2,04, p = 0,01), bem como o uso de inibidores de EGFR (17,0% versus 30,6%).
ao contrário de casos fase III, apenas metade (52,9%) da fase IV pacientes receberam a cirurgia (Tabela 3), e menos no grupo pós-teste do que no grupo pré-teste (45,0% versus 57,3%, p 0,001 ). Cerca de 70% receberam alguma quimioterapia. O grupo pós-teste tinha menos linhas de tratamento (1,48 contra 1,93, p = 0,004) e uma redução de 50% no uso de inibidor EGFR (12,0% versus 24,6%).
curvas de Kaplan-Meier de oS para os grupos pré e pós-teste mostram sobrevida semelhante para os dois grupos (Figura 1). O OS mediana foi de 15,4 meses (IC 95%: 14,0-17,5) no grupo de pré-teste e 12,8 meses (95% CI: 10.0-15.2) no grupo pós-teste. A diferença de OS entre o grupo pós-teste e pré-teste foi -2.6 meses com uma confiança unilateral de 95% limite inferior de -5.13 meses. Porque a menor confiança ligado é inferior a -5.0 meses, não podemos rejeitar a hipótese nula de inferioridade (p = 0,06).
No modelo de análise multivariada Cox regressão (Tabela 4), a idade no momento do diagnóstico ( p = 0,02), raça /etnia (p = 0,01), fase (p = 0,0001), contagem comorbidade (p = 0,002) e de tratamento (cirurgia e quimioterapia, p = 0,0001) foram preditores significativos da sobrevivência. No entanto, o limite superior de confiança para o FC comparando o pós-versus os grupos de teste pré foi de 1,19, o que é menos do que a margem de HR 1,33. Assim, a sobrevivência não é inferior no período pós-teste, quando outros preditores foram tidas em conta.
Uma vez que o ponto de corte de 1 de Julho de 2008, é apenas uma aproximação ao
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teste foi amplamente implementado, estimamos oS e comparados sobrevivência média para os grupos pré e pós-teste usando quatro outros pontos de corte: 1 de Abril, 1 de Junho, 1 de Agosto, 1 de outubro de 2008 (Tabela 5). Todas estas datas satisfazer os critérios de não-inferioridade (ou seja, o limite inferior do intervalo de confiança foi maior do que -5,0, e os testes OS p-valor foi 0,05).
também analisou a sobrevivência separadamente para pacientes com
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do tipo selvagem tumores,
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tumores mutantes, e faltando ou tecido tumoral suficientes para avaliar se a sobrevivência diferiu entre os períodos de teste para qualquer sub-grupo. Kaplan-Meier curvas de OS testando grupo e
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estado de mutação são mostrados na Figura 2. O tempo médio OS foi menor entre os
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pacientes de tipo selvagem no grupo pós-teste (15,3 meses ) em comparação com os pacientes no grupo pré-teste (20,1 meses), e também em comparação com pacientes com
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mutações em ambos os grupos de pré ou pós-teste (21,4 e 21,5 meses, respectivamente). Esta diferença na sobrevivência é impulsionado por dados de um dos sites participantes. Foram examinados fatores do paciente, como idade e estágio no momento do diagnóstico e tipo de tratamento (recibo de cirurgia, quimioterapia e radioterapia) e não detectou diferenças que podem explicar esta observação (dados não mostrados). Os pacientes com amostras de tumores falta ou insuficiência eram mais velhos, tinham mais co-morbidades, e eram menos propensos a receber tratamento cirúrgico ou quimioterapia (dados não mostrados), que se reflete em seu tempo de sobrevivência curta (5,9 e 4,8 meses) (Figura 2C) .
A. A sobrevida global no pré-teste e grupos de testes pós entre aqueles com
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tumores do tipo selvagem. B. A sobrevida global no pré-teste e grupos de testes pós entre aqueles com
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mutações. C. A sobrevivência global nos grupos pré-teste e pós-teste entre aqueles sem
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resultados dos testes (como resultado da insuficiente ou nenhum tecido disponível para testes).
discussão
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testes em pacientes com CCR metastático antes da administração de inibidores de EGFR foi rapidamente integrado em prática oncologia [9]. Os nossos resultados demonstram que o tempo de sobrevivência para os pacientes diagnosticados CRC metastáticas após
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teste tinha sido recomendado não foi inferior em comparação com o tempo de sobrevivência entre os pacientes diagnosticados antes dos testes KRAS foi recomendado. Isto é especialmente notável porque não há atualmente nenhuma alternativa alvo de tratamento para pacientes com
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mutações que tornam inibidores do EGFR ineficaz. Nossa análise multivariada indicaram que fatores como o estadiamento, o tratamento, a presença de comorbidades ea idade influenciam previsivelmente sobrevivência, mas de ser diagnosticado na recente era de
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testes não.
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recomendações de teste foram estabelecidas com base nas provas recolhidas retrospectivamente a partir de ensaios clínicos randomizados [3], [4]. Nossos dados, provenientes de sete grandes planos integrados de saúde em todo os EUA, oferecem algumas vantagens importantes sobre os dados de ensaios clínicos. Em primeiro lugar, nosso estudo é mais representativa do espectro de pacientes com CCR metastático; nossa população é etnicamente diversa e tem uma ampla faixa etária (19-97 anos). Em segundo lugar, nós fizemos há exclusões para o estado de saúde como seria feito para um ensaio clínico. Em terceiro lugar,
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teste foi realizado prospectivamente e foi usado para guiar as decisões de tratamento.
Outra importante diferença entre a nossa população e que dos ensaios clínicos é que
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teste não foi realizada em todos os pacientes.
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testes foram encomendados para 33,8% dos pacientes no grupo de pré-teste, e 40,1% dos pacientes no grupo pós-teste. Embora uma maior proporção de pacientes receberam testes clínicos no período pós-teste, como seria esperado, pode haver várias razões para explicar por que esta percentagem não é maior. Alguns provedores de fim
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testes no momento do diagnóstico, enquanto outros esperar até que eles estão considerando o uso de inibidores de EGFR. Nosso estudo pode não ter capturado o teste que ocorreu mais tarde no cuidado. Mais importante, os pacientes diagnosticados com doença metastática difundida, ou que não eram candidatos à ressecção cirúrgica, muitas vezes não têm tecido disponível para
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testes. Estes pacientes não seriam representadas em testes clínicos, mas representam 30% da nossa população paciente.
É reconfortante que nossos resultados, apesar destas diferenças importantes, apoiar descobertas anteriores de que retenção de inibidores de EGFR de pacientes com tumores que abrigam
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mutações não afete negativamente OS. Na verdade, o nosso OS mediana é favorável em comparação com dados de ensaios clínicos. Dados de uma revisão sistemática de
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testes e resposta ao tratamento com inibidores do EGFR em pacientes com câncer colorretal avançado [4] relatou que OS mediana foi de entre 6,6 e 24,9 meses para os pacientes com o tipo selvagem
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, e 4,4 e 17,5 meses para pacientes com mutação
KRAS
. Nossa OS mediana foi entre 15,3 e 21,5 meses, dependendo
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estado de mutação e pré-ante período pós-teste.
Nossos dados de base populacional também apresentam desafios. Primeiro, porque este estudo foi realizado em um “cuidado usual” configuração, ao invés de ser derivada de um ensaio clínico, observou-se uma ampla variedade de protocolos de tratamento. Embora os tratamentos foram muito semelhantes entre os grupos de testes pós pré-teste e, é difícil explicar totalmente por tratamento variação na análise. Além disso, pacientes protocolos de mistura e de tratamento diferem em sites participantes. Controlando para o local em nossa análise multivariada não pode explicar totalmente por essas diferenças. Em segundo lugar, nós escolhemos o ponto de corte de julho de 2008, para refletir a apresentação de dados de apoio
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testes na reunião da ASCO, em vez de um ponto de tempo seguindo as recomendações formais ou mudanças de rotulagem da FDA, porque as últimas datas ficado para trás real mudanças práticas. É provável que os casos em ambos os lados deste ponto de corte foram misclassified; por exemplo,
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testes podem ter sido usados para orientar o tratamento para alguns pacientes em nosso grupo “pré-teste”. Além disso, é provável que
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testes em torno deste ponto de corte foi aplicado diferencialmente pela comunidade clínica para pacientes em várias fases de tratamento, a progressão da doença, e estado de saúde. Os resultados do nosso teste não-inferioridade fornecer evidências para apoiar esta. Os testes não-inferioridade são normalmente aplicados a dados de ensaios clínicos [20], [21], onde o processo de randomização reduz a influência de viés, e onde as datas de início e de tratamento são completamente especificado. Ao aplicar um teste não-inferioridade para dados observacionais, o viés pode influenciar a estatística de teste. Nossos resultados do teste de não-inferioridade diferiam na data que escolhemos como ponto de corte. Especificamente para o 01 de julho de 2008, ponto de corte, não foi possível concluir que a sobrevivência pós-teste não foi inferior à sobrevivência período de pré-teste. Usando qualquer um dos outros pontos de corte que testamos, podemos concluir não-inferioridade da sobrevivência no período pós-teste (isto é, a sobrevivência não foi pior no grupo pós-teste). Além disso, os resultados do nosso modelo de análise multivariada, ajustando para o estágio, o tratamento, o estado comorbidade, etc., com o apoio de não-inferioridade.
Em resumo, os nossos dados suportam o uso de
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testes para orientar administração de inibidores de EGFR para o tratamento de CRC metastático. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a examinar esta questão em um estudo prospectivo, de base populacional.
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recomendações de teste foram estabelecidos com base em análises retrospectivas de dados de ensaios clínicos, no entanto, mix paciente no contexto dos cuidados de costume é diferente do que no contexto de um estudo clínico, e os resultados podem não ser tão favorável. Assim, é reconfortante que encontramos nenhum impacto negativo na sobrevida após a implementação do
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testes na prática comunitária.
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testes foram rapidamente integrados nos cuidados de oncologia [9], e é apenas um dos muitos marcadores moleculares que estão sendo usados para orientar as decisões de tratamento. É importante que continuemos a avaliar o benefício dessas ferramentas moleculares em ambos os ensaios clínicos e ambientes de cuidados habituais para assegurar a sobrevivência do paciente ideal e qualidade de vida.
Reconhecimentos
Esta pesquisa foi realizada no vários sites da Cancer Research Network HMO (CRN). O CRN consiste nos programas de pesquisa, populações Registrando, e bases de dados de 14 membros de HMO da Rede de Pesquisa HMO. O objetivo geral do CRN é a realização de pesquisa colaborativa para determinar a eficácia de intervenções preventivas, curativas, e de suporte para os principais tipos de câncer que abrangem a história natural desses cânceres entre as diversas populações e os sistemas de saúde. Os planos de 14 de saúde, com quase 11 milhões de inscritos são distinguidos pelo seu compromisso de longa data para a prevenção e investigação, e colaboração entre si e com instituições acadêmicas afiliadas.
A eficácia de Pesquisa Comparativa em Genomics do cancro do cólon (CERGEN) Estudo equipe inclui: Gwen Alexander, Henry Ford Health System (HFHS); Chris Anderson, Instituto Partners Saúde de Educação e Pesquisa (HPIER); Ajay Behl, HPIER; Kris Bennett, Kaiser Permanente Northwest (KPNW); Kathleen Bow, Kaiser Permanente Hawai’i (KPHI); Jennifer Carney, KPHI; Ned Colange, Denver Saúde Pública do Colorado; Christopher Fria, Marshfield Clinic Research Foundation (MCRF); Deanna Cross, MCRF; YeeHwa Daida, KPHI; Padmavati Dandamudi, KPNW; Robert Davis, KPG; Teri DEFOR, HPIER; Thomas Delate, Kaiser Permanente Colorado (KPCO); Jessica Engel, MCRF; Rene Faryniarz, HFHS; Heather Spencer Feigelson, KPCO (autor); Thomas Flottemesch, HPIER; Mamie Ford, KPNC; Jared Freml, KPCO; Kellyan Funk, KPCO; Joan Garhy, HFHS; Katrina Goddard, KPNW; Julie Harris, Kaiser Permanente Northern California (KPNC); Mia Hemmes, Kaiser Permanente Geórgia (KPG); Paul Hitz, MCRF; Rebecca Holmes, KPNW; Stacey Honda, KPHI; Stephen Houston, KPNW; Karl Huang, KPNC; Clara Hwang, HFHS; Sheng-Fang Jiang, KPNC; Monique Johnson, Oregon Universidade de Saúde e Ciências (OHSU); Tia Kauffman, KPNW; Terrie Kitchner, MCRF; Richard Krajenta HFHS; Tatjana Kolevska, KPNC; Lawrence Kushi, KPNC; Smyth Lai, KPNW; Anh Q Le, KPCO; Loic LeMarchand, Universidade do Havaí; Petra Liljestrand, KPNC; Jennifer Lin KPNW; Celeste Machen, KPNW; Michael Maciosek, HPIER; Catherine McCarty, MCRF; Jennifer McCance, KPCO; Richard Meenan, KPNW; Alex Menter, KPCO; Jill Mesa, KPNW; Paul Meier, HFHS; Anousheh Mirabedi, KPNC; Judith Morse, KPNC; Kristin Muessig, KPNW; Andrew Nelson, HPIER; Carsie Nyirenda, KPCO; Maureen O’Keeffe Rosetti, KPNW; Kim Olson, KPNW; Suzanne O’Neill, da Universidade de Georgetown; Adedayo Onitilo, MCRF; Brian Owens, HPIER; Pamala Pawloski, HPIER; Alanna Rahm, KPCO; C. Sue Richards, OHSU; Denise Schwarzkopf, KPNW; Caitlin Senger, KPNW; Carol Somkin KPNC; Amy Pedra-Murai, KPHI; Nagendra Tirumali, KPNW; Laurie VanArman, HPIER; David Veenstra, da Universidade de Washington; Aleli Vinoya, KPHI; Carmel Cera, KPNW; Elizabeth Webber, KPNW; Jennifer Webster, KPNW; Evelyn Whitlock KPNW; Andrew Williams, KPHI; Carmen Wong, KPHI; Chan Zeng, KPCO; Sarah Zuber, KPNW
Disclaimer:.. Este artigo original não foi publicado em qualquer parte ou a forma em outra publicação de qualquer tipo, nem é considerado por qualquer outro periódico