da arte abstracta

Fundo e Propósito

A evidência crescente emergiu e resultados controversos relatou sobre a possível relação entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão. Nós, portanto, conduziu esta atualizado e meta-análise abrangente para avaliar esta questão, com foco na dose de risco e duração de risco de relacionamentos.

Métodos

Foram pesquisados ​​os bancos de dados eletrônicos, incluindo PubMed, EMBASE e uma biblioteca Cochrane para identificar estudos elegíveis. O risco relativo (RR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para estudos de coorte, enquanto odds ratio (OR) foram empregadas para estudos de caso-controle. Foram utilizados os efeitos aleatórios e modelos de efeitos fixos para as análises.

Resultados

18 estudos foram identificados, incluindo os casos de câncer de pulmão 19835, que eram elegíveis para inclusão na presente meta-análise. Os dados recolhidos de estudos caso-controle mostrou uma associação inversa significativa entre o uso de aspirina regularmente e risco de câncer de pulmão. Mas, para estudos de coorte, associação insignificante foi detectado com pouca evidência de heterogeneidade (RR: CI 1,05, 95%: 0,95-1,16; I

2: 10,3%, valor p: 0,351). Em estudos de caso-controle, o uso de aspirina padrão ( 325 mg) foi relacionado à menor incidência de câncer de pulmão, em comparação com o uso de aspirina em baixa dose (75-100mg). Uma tendência semelhante foi observada em estudos de coorte. Além disso, quando a análise foi restrita a muito tempo o uso de aspirina regularmente ( 5 anos), os resultados insignificantes foram relatados em ambos os estudos de coorte e caso-controle. Finalmente, o uso regular de aspirina pode resultar em maior redução de não-pequenas incidência de câncer de pulmão de células entre os homens.

Conclusões

Nossos resultados não suportam o efeito protetor do uso regular de aspirina no risco de câncer de pulmão . Há muito tempo que o uso de aspirina, sexo, dose e do tipo de câncer de pulmão podem alterar o efeito do uso de aspirina no risco de câncer de pulmão. Estudos mais bem desenhados são necessários para esclarecer melhor essas associações

Citation:. Jiang H-y, Huang T-b, Xu L, Yu J, Wu Y, Geng J, et al. (2015) Aspirina Uso e Lung Cancer Risk: uma relação possível? Evidências de uma Meta-análise atualizada. PLoS ONE 10 (4): e0122962. doi: 10.1371 /journal.pone.0122962

Editor do Academic: Graham R. Wallace, da Universidade de Birmingham, Reino Unido

Recebido: 11 de outubro de 2014; Aceito: 17 de fevereiro de 2015; Publicação: 07 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Jiang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declaram que não há interesses concorrentes existem

Introdução

o cancro do pulmão é o câncer mais comumente diagnosticado com 1,61 milhões de novos casos em 2008, representando 12,7% de todos os casos de câncer [1]. Além disso, é a primeira causa de morte por câncer com 1,38 milhões de mortes em todo o mundo [2]. Considerando a baixa taxa de sobrevivência de cinco anos, a identificação de métodos eficazes para a quimioprevenção é de primordial importância.

aspirina, um dos fármacos anti-inflamatórios não-esteróides mais comumente utilizados (AINEs), mostrou ter protectora efeitos sobre o adenoma colorrectal por inibição da COX-2 enzimas, restabelecendo a apoptose de células normais e reduzindo a angiogénese [3]. Além disso, a crescente evidência surgiu de que o uso de aspirina pode reduzir a incidência e mortalidade em vários tipos de câncer, incluindo colorretal [4], esôfago [5] e gástricas [6] cânceres. No entanto, as associações controversas entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão foram relatados em estudos epidemiológicos [7-10]. Recentemente, vários larga escala estudos bem desenhados foram publicados. . McCormack et al [11] sintetizado oito estudos observacionais de consórcio câncer de pulmão Internacional (ILCCO) e relataram uma forte associação inversa no sexo masculino (RR combinado = 0,73, 95% CI: 0,57-0,92), mas os resultados opostos foram obtidos para as mulheres ( agrupada RR = 1,02, 95% CI: 0,87-1,19). Resultados semelhantes foram relatados por Cook et al. [12]. 100 mg de aspirina em dias alternados pode não reduzir o risco de câncer de pulmão em mulheres saudáveis, após mais de dez anos de follow-up. Quanto à mortalidade, Brasky et ai. [13] resumiu os dados relevantes em vitaminas e estilo de vida de coorte e descobriu que em relação ao não-uso, nem alta (≥ 4 dias /semana e ≥4years) o uso de pré-diagnóstico de padrão normal ou uma dose baixa de aspirina não reduzir o cancro do pulmão morte (HR 0,99, IC de 95%: 0,74-1,33 e HR: CI 0,89, 95%: 0,67-1,17, respectivamente). No entanto, outro estudo de coorte de base populacional realizado por Jonsson et al. [14] indicaram que o uso de aspirina em baixa dose foi associado com menor extensão do tumor no câncer de pulmão (p 0,0001) e menor taxa de doença metastática (OR = 0,8, IC 95%: 0,7-0,9), sugerindo que a mortalidade do cancro do pulmão pode ser reduzida pelo uso de aspirina em baixa dose.

uma meta-análise anterior realizado por Xu et al. [15] revelaram uma associação inversa entre o uso de aspirina na dose de 7 comprimidos por semana e cancro do pulmão risco ( pool ou IC = 0,80, 95%: 0,67-0,95). Ambos outras duas meta-análises [16, 17] não encontraram qualquer associação através da combinação de estudos de coorte e estudos de caso-controle. Diferenças significativas foram mostradas entre estes dois tipos de estudo. Além disso, as possíveis relações entre o uso regular padrão aspirina ou o uso de aspirina em baixa dose e risco de câncer de pulmão ainda não estão claros. Até à data, vários outros estudos [12, 18] e publicada relataram resultados diferentes. Considerando os diferentes níveis de evidência, nós, portanto, conduziu este up-to-date e meta-análise abrangente para avaliar o efeito do uso de aspirina regularmente sobre o risco de câncer de pulmão, separando estudos de coorte, estudos de caso-controle e ensaios clínicos randomizados (ECR ), com foco na dose de risco e duração de risco de relacionamentos. Enquanto isso, as influências de gênero e câncer de tipo patológico sobre estas associações também foram avaliados.

Métodos

Fonte de Dados e Pesquisa Estratégia

PubMed, EMBASE e Cochrane Library entre janeiro 1966 e dezembro de 2013 para identificar os estudos elegíveis, utilizando as seguintes palavras-chave: ‘aspirina ou ácido acetilsalicílico ou não-esteróides anti-inflamatório ou AINE’, ‘câncer de pulmão’ e ‘risco’. Além disso, a lista de referências dos artigos e comentários recuperados foram pesquisados ​​manualmente para identificar estudos adicionais elegíveis

Critérios de inclusão e exclusão

Estudos foram elegíveis para inclusão se eles:. 1) foram caso- controle ou estudos de coorte, ou RCT; 2) avaliar a influência do uso de aspirina no risco de câncer de pulmão separadamente de outros AINEs; 3) teve descrição explícita de exposição aspirina e 4), desde rácios relativos (RR) ou odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) ou informações suficientes para calculá-los. artigos de revisão, relatos de casos, cartas ao editor e editor comentários foram excluídos. Se os dados foram duplicados em mais de um estudo, o relatório mais recente ou abrangente foi selecionado para análise.

Data Extraction

extração de dados foi realizada independentemente por dois investigadores (Hai-Yan Jiang e Tian-bao Huang) de acordo com a meta-análise de estudos de observação em diretrizes epidemiologia [19], e discrepâncias foram adjudicados por Xu-dong Yao. Os dados extraídos de cada estudo incluído primeiro nome do autor, ano de publicação, sexo, país, desenho do estudo, tipo de controles, tamanho da amostra, a definição de exposição aspirina, RRS ou RUP e os seus 95% cis e ajustados fatores. Os dados sobre padrão e uma dose baixa de aspirina utilização regular e de incidência de câncer de pulmão também foram extraídos. Além disso, se os dados estavam disponíveis, os casos de câncer de pulmão foram subdivididos em câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Quando foram relatadas várias estimativas, a um ajuste para a maioria das variáveis ​​foi selecionado.

Análise Estatística

RRS e os seus 95% IC foram utilizados para avaliar os dados extraídos dos estudos de coorte, enquanto o odds ratio (RUP) foram empregadas para estudos de caso-controle. Considerando o viés de memória e viés seletivo dos estudos caso-controle, nós não reunir dados de RCT, estudos de coorte e ensaios caso-controle. Quando os dados de diferentes durações de uso ou de diferentes níveis de ingestão estavam disponíveis, que posteriormente restrito as análises para o uso de aspirina padrão regular ou o uso de aspirina em dose baixa com duração mais longa. o uso de aspirina padrão regular foi definida como “o uso de aspirina regularmente com a dose ≥325mg”, enquanto que o uso de aspirina em baixa dose foi considerado de “uso de aspirina regular com dose entre 75 a 100 mg”. Há muito tempo que o uso de aspirina regular foi definida como “o uso de aspirina regular para mais de 5 anos, independentemente da dose”. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada usando Q da Cochrane e eu

2 estatísticas. Quanto a estatística Q, a heterogeneidade foi considerado para P 0,05. Quando P 0,05 e I

2 50%, os estudos foram consideradas com heterogeneidade aceitável, e o modelo de efeitos fixos foi utilizado. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios. As análises

Subgrupo com base no sexo (somente feminino versus masculino única vs. ambos os sexos) e histologia do cancro do pulmão (NSCLC vs. SCLC, adenocarcinoma vs. carcinoma de células escamosas) foram efectuado para detectar a fonte de heterogeneidade. Fumar é bem conhecido como um dos factores de risco mais importantes para o cancro do pulmão. Portanto, análises de sensibilidade, excluindo os estudos que não ajustar para fumar, foram conduzidos para minimizar a influência do tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão.

Finalmente, o potencial viés de publicação foi avaliada graficamente com parcelas funil de relação risco log contra a erro padrão do estudo. Se o gráfico de funil assimétrico, o método de correlação proposta por Begg et al. e abordagem de regressão linear sugerida por Egger et al. foram utilizados para avaliar o potencial de polarização publicação. Na P 0,05, análises de sensibilidade foram conduzidas para explorar se os efeitos finais foram fortemente influenciados por estudos individuais. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando a versão Software STATA foram determinados 11.1 (Stata Corp., College Station, Texas, EUA), e os valores P bicaudais.

Resultados

O detalhada diagrama de fluxo da pesquisa bibliográfica é apresentada na figura 1. Resumidamente, foram identificados 18 estudos observacionais envolvendo 19835 casos incidentes de câncer de pulmão, e foram elegíveis para inclusão na presente meta-análise. Eles incluíram sete estudos de caso-controle [10, 18, 20-24] 5833cases avaliar e 11210 controles, nove estudos de coorte [7-9, 25-30] avaliando 9262 casos entre 450812 indivíduos, um pós-teste do RCT [12] analisando 431 casos entre 39876 assuntos, e um estudo multicêntrico em larga escala [11] dirigido por ILCCO. McCormack et al. [11] agrupados oito estudos ILCCO que tinham dados sobre a aspirina ou AINEs usam antes do diagnóstico, incluindo estudos de coorte e sete de caso-controle um. Considerando o nível de evidência, o último foi atribuído ao grupo de caso-controle. Quanto ao sexo, nove [8, 11, 12, 18, 20, 24, 27, 28, 30] dos estudos incluídos foram realizados em populações femininas, quatro [9, 11, 24, 30] estavam em machos e do cinco restantes lidar com ambos os machos e fêmeas. Dos 18 estudos, oito [9, 12, 20, 22-24, 27, 28] que se refere o tipo histológico de câncer de pulmão e oito [12, 18, 20, 22-24, 26, 27] também avaliaram o efeito da tabagismo sobre a relação entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão (Tabela 1).

Qualquer uso de aspirina foi associada a uma diminuição do risco de câncer de pulmão em estudos caso-controle com uma grande evidência de heterogeneidade (em pool OR: 0,71, 95% CI: 0,56-0,91; I

2: 82,3%). No entanto, nenhuma associação foi observada em estudos de coorte (agrupada RR: CI 0,97, 95%: 0,81-1,15). Houve também alguma evidência de heterogeneidade, o que poderia ser diminuído através da exclusão dos dois estudos [29, 30] que não ajustaram para fumar (I

2 = 55,2%, I

2 = 10,3%, respectivamente) ( dados estimados pormenorizados estão apresentados na Tabela 2 e Tabela 3). Como para o uso da aspirina padrão regular, insignificantes resultados semelhantes foram obtidos em estudos de coorte (RR reunidas: CI 0,97, 95%: 0,82-1,15) (Fig 2). No entanto, em estudos caso-controle, uma associação inversa mais forte foi detectada (em pool ou: CI 0,61, 95%: 0,42-0,89). Para uma dose baixa de uso regular de aspirina, os dois grupos não deu qualquer associações significativas, que confirmou os dados abstraídos de um pós-teste do RCT [12]. Neste estudo em grande escala, 33682 mulheres foram incluídas; após mais de dez anos de follow-up, nenhuma associação significativa foi encontrada entre os dias alternados grupo uso de aspirina 100 mg e doentes tratados com placebo (HR: CI 1,04, 95%: 0,86-1,26). Alguns dos estudos incluídos [7, 8, 10, 18, 20, 22-25, 28] relatou os dados estimados sobre o uso de aspirina longo tempo eo risco de câncer de pulmão. As estimativas combinadas revelou resultados semelhantes como o uso regular de aspirina (Fig 3). Além disso, foi realizada uma análise de subgrupo com base no sexo e descobriu que os machos podem beneficiar mais de uso de aspirina do que as mulheres (RR reunidas para homens: CI 0,83, 95%: 0,48-1,41; RR reunidas para fêmeas: CI 1,02, 95%: 0,70 -1,47). No entanto, o nível de significância estatística não foi alcançada. Após estratificação por tipo patológico, verificou-se que a aspirina pode proteger mais pessoas que sofrem de NSCLC (RR reunidas: CI 0,67, 95%: 0,25-1,86). Finalmente, o viés de publicação óbvia foi encontrado por Egger de (P = 0,015) e testes (Fig 4) Begg de (P = 0,028). Posteriormente, análises de sensibilidade indicou que nenhum estudo influenciou a RR reunidas qualitativamente.

o uso de aspirina padrão refere-se ao “uso de aspirina regularmente com a dose ≥325mg”, enquanto que o uso de aspirina em baixa dose é considerado de “uso de aspirina regular com dose entre 75 a 100mg “. Os diamantes sólidos e linhas horizontais correspondem aos riscos estimados específicos de estudo e ICs de 95%. Além disso, os diamantes ocos representam o risco relativo total e 95% CIs. Abreviatura: RR: risco relativo, CI:. Intervalo de confiança

ES refere-se ao risco relativo entre os estudos de coorte e razão de chances entre os estudos de caso-controle. Há muito tempo que o uso de aspirina regular foi definida como “o uso de aspirina regular para mais de 5 anos, independentemente da dose”. Os diamantes sólidos e linhas horizontais correspondem aos riscos estimados específicos de estudo e ICs de 95%. Além disso, os diamantes ocos representam o risco relativo total e 95% CIs. Abreviatura: IC:. Intervalo de confiança

Discussão

Os resultados da presente meta-análise mostrou que não existe uma associação explícita entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão entre os estudos de coorte, o que era consistente com meta-análises anteriores [15-17]. Entre as meta-análises anteriores, Bosetti C et.al [17] destinada a extensivamente explicar a associação entre o uso de aspirina e o risco de câncer de 12 selecionada, sem explorar ainda mais a influência do uso de aspirina no risco de câncer de pulmão. Além disso, outros dois estudos [15, 16] também tentou investigar as relações possíveis, tendo as relações dose-risco e duração de risco em consideração. Mas nenhum deles apresentou meta-análise estratificada por desenho de estudo em todo o manuscrito. Nesta meta-análise, verificou-se que a significância estatística foi principalmente contribuído por estudos caso-controle. Um efeito protetor espúrios podem ser apresentados devido à sua natureza de seleção e viés de memória. Quatro dos sete estudos de caso-controle em nossa meta-análise foram baseados em hospital, o que pode mais facilmente introduzir viés. Sabe-se que estudos de coorte são menos suscetíveis ao viés devido ao seu desenho prospectivo. Assim, os resultados resumidos em estudos de coorte são mais credível e estável. Para minimizar a influência do desenho do estudo, foi realizada esta meta-análise separadamente avaliar estudos cohort- e caso-controle. Além disso, todos estes estudos foram baseados em banco de dados eletrônico antes de Setembro de 2011. Depois disso, vários estudos [12, 18] foram publicados, que, em certa medida, pode fornecer mais evidências sobre essas associações. Assim, realizamos esta meta-análise para entender melhor se o uso de aspirina poderia influenciar o risco de câncer de pulmão.

Quando nos limitamos nossa análise para o uso de aspirina regular a longo prazo, uma forte associação inversa foi relatado no caso- estudos de controle (em pool ou: CI 0,69, 95%: 0.49-0.98), mas não para estudos de coorte (RR reunidas: CI 0,98, 95%: 0,86-1,11). Thorat et al. [31] afirmou que a evidência crescente suporta o efeito da aspirina na redução da incidência e mortalidade por câncer, mas o tempo de uso deve ser de pelo menos 5 anos. Em nossa análise, depois subdivididos aspirina regularmente usar em doses baixas padrão e, obteve-se uma pequena diferença entre estes dois subgrupos entre os estudos de coorte (RR combinado = 0,97, reunidos RR = 0,95, respectivamente). Mas, em estudos caso-controle, associação inversa ligeiramente mais forte insignificante foi detectada entre os indivíduos com o uso de aspirina padrão em comparação com aqueles que tomam aspirina em baixa dose (agrupada RR = 0,62, RR combinado = 0,70, respectivamente). Um estudo de coorte de base populacional publicado recentemente [14] indicou que a aspirina em baixa dose no ano anterior ao diagnóstico foi associado com menor extensão do tumor e menos doenças metastáticas no câncer de pulmão, o que sugere um efeito protetor do uso de dose baixa de aspirina sobre câncer de pulmão . Tomados em conjunto, estes dados sugerem que o uso de aspirina a longo prazo pode reduzir a incidência de câncer de pulmão; no entanto, a dose adequada necessária ainda é incerto.

O tabagismo é considerado o mais bem conhecido fator de risco ambiental para o cancro do pulmão [32]. Quase todos os estudos incluídos foram ajustadas para a situação de fumar ou maços-anos, excepto dois relatórios [29]. Após a exclusão de ambos os estudos, os dados estimados apenas ligeiramente alterado, talvez porque anos-maço reais e tabagismo são difíceis de ajustar. No entanto, foi impossível realizar uma análise sobre o uso de aspirina e o risco de câncer de pulmão estratificada por fumar anos-maço /status devido às diferentes medidas usadas em vários estudos. Três dos oito estudos [18, 23, 24] demonstraram que o uso de aspirina foi associada com um risco reduzido de câncer de pulmão entre os fumantes. Outro estudo [26] relatou que RR estimado em fumantes do sexo masculino foi maior do que em não-fumantes (RR = 1,08, RR = 0,96, respectivamente), mas a diferença não foi estatisticamente significativa.

Em estudos de coorte, um forte associação insignificante inversa entre o uso de aspirina e câncer de pulmão foi relatado em populações masculinas do que nas mulheres (RRS reunidos de 0,83 e 1,02 para homens e mulheres, respectivamente). Uma pesquisa realizada por Chen et al. [33] descobriu que os níveis de soro E2, prolactina e hormônio folículo-estimulante foram notavelmente aumentada em pacientes do sexo masculino com cancro do pulmão, o que sugere que os hormônios sexuais podem desempenhar um papel na génese do cancro do pulmão. Vários outros estudos sugeriram que os receptores de estrogênio pode influenciar o efeito do uso de aspirina sobre câncer de pulmão [16, 34]. Mais estudos são necessários para esclarecer a influência do sexo sobre a associação entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão.

Várias limitações do presente meta-análise deve ser mencionado. Em primeiro lugar, cerca de metade dos estudos incluídos eram ensaios de caso-controle. Embora eles não foram combinados nesta meta-análise, ainda existem vários potenciais fatores de confusão, o que poderá influenciar a conclusão obtida a partir destes estudos. Em segundo lugar, os estudos incluídos eram diferentes em termos de população, doses, duração de uso de aspirina, seleção de controles e fatores de confusão ajustado, todos os quais podem afetar a possível associação entre o uso de aspirina eo risco de câncer de pulmão. Posteriormente, foram realizadas análises subgroup- e sensibilidade. No entanto, estas análises estavam longe de remoção de toda a heterogeneidade. Em terceiro lugar, a nossa pesquisa bibliográfica foi restrita a estudos publicados. Sabe-se que estudos negativos são menos propensos a ser publicados em periódicos indexados, o que pode influenciar os nossos resultados. Finalmente, devido à falta de dados relevantes, não foi possível esclarecer a associação dose-resposta. Portanto, era difícil avaliar quantitativamente o uso de aspirina no risco de câncer de pulmão. Tomados em conjunto, estudos prospectivos com dose diferente de uso de aspirina, especialmente ensaios clínicos randomizados, eram necessárias para resolver esta questão.

Conclusão

Em resumo, a nossa meta-análise indicou que /qualquer uso regular de aspirina pode não tem nenhuma associação com o risco de câncer de pulmão com base em resultados de estudos de coorte. Há muito tempo que o uso de aspirina, sexo, dose e do tipo de câncer de pulmão podem alterar o efeito do uso de aspirina no risco de câncer de pulmão. estudos em grande escala ainda mais bem desenhados são necessários para confirmar nossos achados.

Informações de Suporte

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0122962.s001

(DOC)