apoptose em células Swift jeko-1 pode estar relacionado com a inibição de transcrição de proteínas curtas-existia Mcl-1.In além de controle do ciclo celular desregulado, é claro que a apoptose aberrante e pro vias inflamatórias desempenham uma função vital na patogênese da MCL .Portanto, foi interessante para compreender os efeitos da combinação de P276-00 ter padrão-of-olhar após MCL. foram encontrados estudos de associação preliminares de P276-00 usando bortezomib inibidor do proteassoma e doxorrubicina para se tornar completa. Mais potenciais abordagens combinadas precisam ser abordadas. Notavelmente, três vias combinação de siRNA para Mcl e ciclina D1 -1, tendo P276-00 é dramaticamente útil, em comparação com a medicina sozinho sugestiva da exigência para a inibição de várias vias para tratamentos hábeis para MCL. Bay 11-7821

Worth endereçamento, a eficiência in vivo, em xenoenxerto de MCL em modelo de ratinhos SCID demonstra que P276-00 o crescimento do tumor inibido e nomeadamente estendido a sobrevivência de ratinhos portadores de tumor. PK-PD relatórios para os ensaios de tumor claramente demonstrada a regulação por diminuição dos níveis de proteína em relação cyclinD1, pRbSer780 Além das proteínas anti-apoptóticas viz. Mcl-1Bcl-2 e Bcl-XL. Isto indica que o principal efeito antitumoral é devido a apoptose honesta e absolutamente foi associada com LCD P276-00 máxima e foco de tumor de 5-16? MolorL em Jeko-1 e tumorais Mino ensaios. Importante, descobrimos composto progenitor duas vezes maior em cancros, em comparação com o plasma, indicando que in vivo P276-00 funciona bem e benéfico para MCL. Apesar de décadas de investigação do cancro, os preços de sobrevivência de pacientes com tumores sólidos incluem o aumento apenas tumores não respondem à modestly.Many therapydue convencional para a resistência de células tumorais à apoptose, ou morte celular programada.

A infra-regulação de Bcl-xLhas foi mostrado para causar apoptose e aumentar a quimio sensitivity.ABT-737, o absoluto claro OFA participante mais bem conhecida de compostos segmentação Bcl-2-família, e seu ativo por via oral análogo ABT-263, tem actividade como agentes individuais ina parte dos cancros que contam com a Bcl-2 /Bcl-xL, mas notMcl-1, para survival.Because da sobre-expressão e funções que se sobrepõem das proteínas da família Bcl-2, Mcl-1 pode compensação da perda da função anti-apoptótica de Bcl-2 /xL. Mcl-1 declínio aumenta significativamente a sensibilidade das células de melanoma para ABT-737 e outros agentes quimioterapêuticos. Consequentemente, estes resultados sugerem que Mcl-1 sobre a expressão pode funcionar como um dispositivo suplementar de sobrevivência para proteger células cancerígenas contra os tratamentos tradicionais. Mesmo que a topologia básica da dança de ligação hidrofóbico domínio BH3 é muito conservada entre os prosurvival membros da família Bcl-2, tais como Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, há uma seletividade em juntar-se definido pela amostra particular de lateral de aminoácido cadeias localizados no? 2,? 4,? 5 e hélices. Isto poderia revelar por que ABT -737 não exibir eficiência contra Mcl-1. Vx661

Porque este sulco geralmente hidrofóbico acomoda o domínio BH3 dos pró-apoptóticos Bcl-2-proteínas, foi levantada a hipótese de que pequenos compostos que se ligam a esta fenda de ligação de BH3 em Bcl-2, Bcl-xL, ou Mcl-1 pode ser capaz de bloquear a sua heterodimerização tendo um subconjunto dos membros pró-apoptóticos em a família de proteínas Bcl-2, tais como, por exemplo, Bax, Bid, e Bak. Isto pode expandir o leque de efectores pró-apoptóticos livres e, portanto, estimulam a apoptose em células cancerosas, que mais de expressedBcl-2, Bcl-XL, ou Mcl- dicas de sobrevivência um abastecimento. Logo, o desenvolvimento de miméticos de BH3 é, na verdade, uma forma viável e cientificamente bem sucedida de inibir simultaneamente a Bcl-2 /XL e Mcl-1 funciona.