Abstract

cancros do cólon são pensados ​​para ser um resultado inevitável do envelhecimento, enquanto câncer testicular são pensados ​​para desenvolver-se em apenas uma pequena fração dos homens, começando

in utero

. Estes modelos de carcinogênese são, em parte, com base em dados de incidência específicas por idade. A incidência específica para o cancro do cólon parece aumentar monotonicamente com a idade, enquanto que a dos aumentos do cancro testicular para um valor máximo de cerca de 35 anos de idade, em seguida, diminui para quase zero até a idade de 80. Trabalhamos com a hipótese de que a incidência específica por idade para estes dois cancros é similar; a diferença aparente é causada por um tempo de desenvolvimento mais tempo para o cancro do cólon e da falta de dados de incidência específicas por idade para pessoas acima de 84 anos de idade. Aqui nós mostramos que uma única distribuição pode descrever a incidência específica para a idade de ambos carcinoma do cólon e cancro testicular. Além disso, essa distribuição prevê que a incidência específico do cancro do cólon deve atingir um máximo de cerca de 90 anos e, em seguida, diminua. Os dados sobre a incidência de carcinoma do cólon em mulheres com idade entre 85-99, adquiridos de SEER e do Censo dos EUA, é consistente com esta previsão. Conclui-se que os dados específicos de idade para cancros testicular e cancro do cólon é semelhante, sugerindo que o processo subjacente que conduz ao desenvolvimento destes dois tipos de cancro podem ser semelhantes

citação:. Soto-Ortiz G, Brody JP (2013) Semelhanças na incidência Age-Specific de cólon e testicular. PLoS ONE 8 (6): e66694. doi: 10.1371 /journal.pone.0066694

editor: Frank Emmert-Streib, University Belfast da rainha, Reino Unido

Recebido: 25 Janeiro, 2013; Aceito: 09 de maio de 2013; Publicação: 26 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Soto-Ortiz, Brody. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

é amplamente pensava que o carcinoma do cólon é uma inevitável resultado do envelhecimento [1] – [4]. Um tumor de cólon desenvolve quando uma célula acumula um conjunto suficiente de mutações [5], [6]. Essas mutações se acumulam ao longo da vida. Assim, quanto mais se vive, o mais provável é o de desenvolver um tumor no cólon.

Por outro lado, pensa-se que a propensão para desenvolver um tumor de células germinativas testiculares existe no início da vida e em apenas uma pequena sub-população [7]. A incidência de uma das formas mais comuns de câncer testicular, seminoma células germinativas, picos no início dos anos 30 e diminui para perto de zero até a idade de 60 [8].

cólon e testicular tipos de câncer, como a maioria das formas de câncer sólido, partilham algumas características comuns. Cada um deles começar a partir de uma única célula. Inicialmente, esta célula não é diferente de muitas células similares que existem em cada tecido. Um tumor se desenvolve, e é diagnosticada, quando uma dessas células acumula um conjunto suficiente de mutações

Os modelos estatísticos de incidência específica por idade fornecer informações sobre o processo de carcinogênese [9] – [11].. O modelo clássico de os dados de incidência específica por idade foi desenvolvido por Armitage e boneca em 1954 [12] – [14]. Neste modelo, a incidência, aumenta com a idade,, tal como uma lei de potência, em que é o número de passos limitantes da velocidade, frequência interpretada como o número de mutações. Este modelo levou à noção amplamente citado que a maioria dos cânceres são causados ​​por quatro a seis mutações [5].

Os dados de incidência específica por idade melhorou significativamente desde 1954. Em 1954, os dados foram baseados na mortalidade e coletadas de certidões de óbito. A rede SEER de registros de câncer começou em 1972 com nove registros de câncer diferentes. Esses registos compilar informações padronizadas em todos os cancros diagnosticados dentro de áreas geográficas específicas. Como se tornaram disponíveis os dados do SEER, tornou-se claro que os dados de incidência específica por idade se desvia do modelo Armitage Boneca [13].

Para explicar a diferença entre a incidência específica para a idade eo modelo Armitage Doll, Moolgavkar, Venzon e Knudson desenvolveu a dois estágios com o modelo de evolução clonal em 1979 [15] – [18]. Este modelo postulado que uma célula necessários dois passos limitante da velocidade, seguida de expansão clonal. Este modelo proporcionou um melhor ajuste aos dados de incidência específicas para a idade, especialmente para o cancro do cólon para idades inferiores a 85 anos de idade.

O poder estatístico dos dados de incidência específicas por idade continuou a aumentar ao longo do tempo. SEER agora contém 18 registros geograficamente distintas que contenham mais de um quarto da população dos EUA, veja a Figura 1.

Para estimar a população em idade de 85-99 anos as pessoas de idade, encontramos a melhor correspondência entre a população dos Estados Unidos e a população Profeta-17 para as idades de 60-84, indicado pela linha a cheio em 0,24. Em seguida, usamos que multiplicou essa relação (0,24) pela medido 2.000 população Censo dos EUA por idade para 85 a 99 anos de idade, para obter uma estimativa da população SEER-17 por idade para as idades 85-99. Esta figura mostra as estimativas para as idades 85-99, juntamente com o erro associado ea relação para idades 0-84 anos de idade.

Com os dados do SEER modernos, tornou-se claro que a incidência específica de carcinoma do cólon achata ou mesmo diminui com a idade, após cerca de 80 anos [18] – [24]. Para dar conta desta redução, Pompei e Wilson desenvolveu um modelo beta ad-hoc [20] da incidência específica por idade. Este modelo postula que um processo dependente de idade, onde existe a divisão celular diminui. Este processo conduz a uma diminuição na taxa de incidência do cancro em idades avançadas. O modelo matemático é formulado com uma função beta matemática, daí o seu nome.

Os tumores são diagnosticados quando a primeira de muitas células semelhantes acumular um conjunto suficiente de mutações. Todos os três destes modelos (Armitage boneca /dois estágios com a distribuição /beta expansão clonal) fornecer uma fórmula matemática que calcula a probabilidade de uma célula se desenvolver em um tumor. A função de risco da distribuição de probabilidade é associado com os dados de incidência específicas por idade.

Em contraste com o modelo beta, propusemos que os dados de incidência específicas por idade deve seguir uma distribuição de valor extremo. O modelo de distribuição de valores extremos da incidência específica por idade é baseada em três premissas bem estabelecidas [25]:.

Cancro começa em uma única célula [26]

Esta única célula não é especial , existem muitas células similares em um tecido.

um tumor é diagnosticado quando a primeira destas muitas células semelhantes acumulou um conjunto suficiente de mutações.

uma característica do valor extremo modelo é que ele não depende dos detalhes de como uma célula adquire mutações nem a taxa na qual a célula se prolifera.

neste artigo, testamos a hipótese de que a incidência específica por idade para seminomas cancro testicular e para carcinoma do cólon seguir a mesma distribuição. O câncer de testículo é tipicamente diagnosticada em homens de 20-40 anos de idade, enquanto o carcinoma do cólon é geralmente diagnosticada em pessoas com mais de 50 anos de idade.

Resultados

A incidência específica para a idade de câncer de testículo é consistente com a distribuição Weibull. Os parâmetros do ajuste melhor distribuição de Weibull são o melhor ajuste de distribuição de Weibull é mostrada na Figura 2. Ele tem um valor de 66, com 42 graus de liberdade (idades 20-67). Os dados diverge da distribuição predita em idades 17-20. Esta diferença pode ser devido ao envelhecimento heterogênea da população.

Os pontos indicam os valores medidos e as barras de erro indicam intervalos de confiança de 95%. A incidência atinge um máximo no início dos anos 30 e diminui para perto de zero. A linha sólida indica a melhor distribuição Weibull ajuste. O acordo entre os dados ea linha suporta o modelo de valor extremo. A área abaixo da linha é de cerca de 207, o que indica que numa população de 100.000 homens apenas cerca de 207 homens são susceptíveis ao desenvolvimento deste tipo de cancro. O número real de tumores que se desenvolvem nesses 100000 homens será menor do que 207 porque alguns homens morrem antes de desenvolver cancro testicular.

A incidência específica para a idade de carcinoma de cólon também é consistente com a Weibull modelo, para as idades 30-84. O modelo não leva em conta alguns artefatos nos dados, contribuindo para o elevado valor. Dois artefatos visíveis são um aumento em idades 50 e 51, provavelmente devido ao rastreio para cancro colorectal, e ao aumento na idade 65, provavelmente devido ao acesso a cuidados médicos universal.

Os dados não podem distinguir claramente entre um modelo em que 100% da população é susceptível () e um no qual uma pequena percentagem da população é susceptível ().

a linha verde na Figura 3 representa a melhor distribuição de Weibull para o ajuste dos dados, quando dois parâmetros são permitidas para alterar (e,), enquanto que foi fixado para ser 100.000, ou 100% da população. Isso proporciona um ajuste aceitável, caracterizado por um valor de 252, com 54 graus de liberdade quando e.

Dois Weibull embutidos são mostrados. A primeira parte do princípio de que 100% da população irá, eventualmente, desenvolver carcinoma do cólon, ao passo que a segunda não faz qualquer hipótese sobre a fracção da população que vai desenvolver carcinoma do cólon, mas em vez disso se encaixa-lo como um parâmetro. O melhor parâmetro ajuste é de cerca de 12% da população, enquanto que a linha que representa 100% da população é uma boa opção, mas não perfeito. Mais dados no intervalo 85-99 irá delinear claramente entre os dois casos

A linha vermelha na Figura 3 representa a melhor distribuição Weibull ajuste aos dados quando três parâmetros pode variar (e.; foi fixada a zero após a análise preliminar mostrou que o valor mais adequado era consistente com zero.) o valor foi minimizado quando, e. Isto proporcionou um excelente ajuste aos dados, como caracterizado por, com 53 graus de liberdade.

Os dados para 0-84 anos de idade não conclusivamente exclui qualquer modelo. Para distinguir entre os dois modelos, que compilado medições para a incidência específica do carcinoma do cólon a partir de 85 a 99 anos de idade, como se mostra pelos círculos azuis na Figura 4. Com estes dados, a hipótese de que 100% da população é susceptível a carcinoma do cólon pode ser descartada.

Duas linhas são mostrados, um representa a assunção de 100% da população, o segundo representa os melhores dados de ajuste dos 0 aos 84 anos dados antigos, com 12% suscetíveis. Os pontos de dados indicam a incidência específica medida para as mulheres 85-99 anos de idade. Os pontos de dados são claramente em cima da linha de 12%, descartando a hipótese de 100%

Discussão

Cancro é amplamente pensado para ser uma doença do envelhecimento [27] -. [29 ]. Esta afirmação foi usado para suportar a hipótese de que mecanismos supressores de tumores contribuem para o envelhecimento [28] e que a disfunção dos telómeros é fundamental para o desenvolvimento de cancro [27]. No entanto, a Figura 4 mostra que a incidência específico do cancro do cólon diminui com a idade, depois de cerca de idade 84. Outros fizeram observações similares [22] – [24]. Essas descobertas põem em dúvida a afirmação de que o câncer é causado pelo envelhecimento.

Vários artefatos possam influenciar os dados de incidência específicas por idade. Estes incluem taxas diminuíram de triagem, de acesso diferente aos cuidados médicos, e os efeitos de coorte de nascimento.

taxas de rastreio colorrectal diminuir com a idade após 60 anos. A Pesquisa Nacional de Cirurgia Ambulatória quantificada a taxa de colonoscopias ambulatoriais (mais de 90% de colonoscopias são realizadas em ambulatório) em 1994, 1995, 1996 e 2006 [30]. (A pesquisa não foi realizada nos anos entre 1996 e 2006.) As taxas são apresentados na Tabela 1. Com base nessas estimativas, as taxas de rastreio colorrectal na população idosa (acima de 85) foram, provavelmente, cerca de 40% da taxa de 50 a 64 anos de idade.

o aumento dos cancros diagnosticados devido a triagem pode ser calculado a partir dos dados. Diretrizes sugerem começando rastreio aos 50 anos de idade. Os dados de incidência específica para a idade do carcinoma do cólon mostra uma pequena, mas perceptível, aumento em relação à taxa esperada aos 50 anos de idade. A partir disso, estimar o número de novos casos de carcinoma do cólon devido à triagem de cerca de 2 por 100.000, quando cerca de 5000 por 100.000 são selecionados. Com base nesses números, estima-se que se as taxas de rastreio não diminuiu com a idade, a incidência específico de carcinoma do cólon aumentaria em cerca de 40 casos por 100.000 habitantes em 85. Esta não é uma diferença significativa idade. Para efeito de comparação, os intervalos de confiança de 95% são de 50 a 200 (por 100.000) de largura.

A maioria das formas de rastreio do cancro não impedem cancros, mas sim proporcionar a detecção precoce. Este efeito é visível nos dados de incidência específicas por idade de carcinoma do cólon, 50 e 51 anos de idade têm um pouco mais cancros do que o esperado, enquanto que 52 e 53 têm um pouco menos do que o esperado.

O acesso a cuidados médicos tem um efeito maior do que a triagem. dados carcinoma do cólon incidência mostra um aumento significativo em 65 e 66 anos de idade na população dos Estados Unidos. Isto coincide com a idade em que assistência médica universal é prestado em os EUA. Dado que o acesso universal a cuidados médicos começa aos 65 anos e não termina, é improvável que afetam a taxa de incidência para as pessoas de 85 a 99 anos de idade.

A queda na incidência depois de 85 anos de idade não é devido ao nascimento efeitos de coorte. O valor esperado, se 100% da população eram susceptíveis, para a idade é de cerca de 99 850 por 100.000. O valor observado é de cerca de 227 com um intervalo de confiança de 95% de (96-357). O valor observado é cerca de um quarto do valor esperado, se 100% foram sensíveis ao carcinoma colorrectal. Se essas mulheres, nascidos em 1900-1910, tinha uma propensão significativamente reduzido de desenvolver carcinoma colorectal, então devemos ver um correspondentemente pequena incidência em mulheres em idade 63 a 73 anos registrados em 1973 (os dados mais antigos SEER disponíveis). Esse efeito não é perceptível nos dados de 1973

Interpretações do

dados

Duas interpretações da diminuição observada na incidência específica à idade têm sido propostas:. A hipótese de fragilidade [9], [ ,,,0],31] e uma hipótese idosos [19]. A primeira, a hipótese de fragilidade, é que essa queda indica a existência de duas subpopulações: uma subpopulação com uma propensão inata para desenvolver carcinoma do cólon e uma segunda subpopulação com imunidade desenvolvida no nascimento ou a mais tenra idade. A segunda interpretação, a hipótese de idosos, postula que algum processo biológico começa em uma idade avançada, o que leva à diminuição da proliferação celular e, portanto, diminuiu as taxas de câncer.

Pompei e Wilson propuseram que o mecanismo por trás da hipótese de idosos é senescência celular. Eles apontam que um experimento [32] que geneticamente alterados ratos para aumentar a senescência celular resultou em envelhecimento prematuro, mas diminuiu cancros.

Diferentes formas de a hipótese de fragilidade têm sido propostas. Trichopoulos sugeriu que os cânceres hormonalmente regulados originam

in utero

. Isso explicaria uma série de observações curiosas sobre o cancro da mama, incluindo a enorme diferença na incidência encontrada no Japão e nos EUA [33]. Barker sugeriu que não só cânceres, mas também outras doenças adultos têm origem fetal [34], [35]. Outros têm sugerido também que algumas doenças crónicas são influenciados pela exposição a factores ambientais no início da vida [36], [37]. Diabetes [38], a esquizofrenia [39] e doença pulmonar [40] pode também encontrar as suas origens no início da vida.

Vários mecanismos conhecidos poderia ser responsável pela existência de duas populações sub necessários para a hipótese de fragilidade. Estes incluem mutações germinativas linha, mutações somáticas no início da vida, e /ou modificações epigenéticas.

mutações simples linha germinativas foram descartadas. Durante a década de 1990, recursos significativos foram dedicados à identificação de mutações da linha germinal para as formas mais comuns de câncer. Este esforço conduziu à identificação de BRCA1 [41]. Certas mutações em BRCA1 aumentar significativamente o risco de uma mulher desenvolver cancro da mama. No entanto, estas mutações são raros e menos do que 10% dos cancros da mama na população dos Estados Unidos ocorrem em mulheres com estas mutações. Apesar busca de genes semelhantes em câncer de cólon [42], nenhum foi encontrado com o significado de BRCA1. Nenhuma mutação recorrentes são responsáveis ​​pela progressão de cancro do cólon [43]. Mais scans recente do genoma de largura de associação para loci susceptibillity no cancro colo-rectal (por exemplo [44] – [46], e uma recente meta-análise de vários estudos semelhantes [47]) identificaram alguns loci que pode ter uma pequena influência sobre a hereditariedade de Cancer de colo. No entanto, o cancro do cólon ainda é atormentado pelo problema herdabilidade falta [48], [49].

mutações somáticas adquiridas no início da vida (durante o desenvolvimento) poderiam propagar para abranger tecidos inteiros. As células embrionárias estão a proliferar activamente e uma mutação somática adquirida durante o desenvolvimento precoce vai ser encontrado em muitas células. A irradiação de um feto é conhecido por aumentar a incidência de cancros da infância [50], presumivelmente através da aquisição de mutações somáticas. Mutações somáticas adquiridas durante o desenvolvimento são conhecidos por serem responsáveis ​​por retinoblastoma, um tipo de câncer infantil [51]

alterações epigenéticas desempenham um papel fundamental no processo de carcinogênese [52] – [54].. Modificação das histonas são um passo chave na regulação da transcrição [55] e reparação de danos ao DNA [56]. histonas modificações específicas foram identificados que são características comuns de cancros humanos [57], [58]. Várias abordagens para determinar genoma ampla metilação existem, mas essas abordagens ainda não foram amplamente aplicada ao câncer tanto como sequenciamento de DNA [59].

Os fatores de risco, comportamento e meio ambiente

Os fatores de risco são muitas vezes incompreendido como causas. fatores de risco modificáveis ​​são características modificáveis ​​que aumentam a probabilidade de uma pessoa desenvolver uma doença antes de morrer. Fatores que aceleram o desenvolvimento do tumor aparece mudanças como significativas nos fatores de risco para cânceres que ocorrem no final da vida (cancro do cólon), mas não aparece como fatores de risco significativos para os tumores que ocorrem mais cedo na vida.

conclusão

Em conclusão, nossa análise mostra que os dados de incidência específicas por idade para testiculares e cólon é semelhante. Esta conclusão sugere que a etiologia do carcinoma do cólon e cancros testiculares pode ser semelhante. câncer testicular são pensados ​​para originar

in utero

, cancros do cólon pode também originar em uma idade precoce.

Materiais e Métodos

Os registos de cancro contagem de tumores diagnosticados dentro de uma área geográfica. O programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) é considerada o padrão-ouro para a qualidade dos dados para registros de câncer. Ela agora recolhe informações sobre os casos de câncer de dezoito áreas geográficas diferentes dos Estados Unidos, abrangendo cerca de 28% da população dos Estados Unidos.

casos de cancro são codificados com descrições de codificação histologia padronizado. Um exemplo de um sistema de codificação padronizada é o Stage esquema colaborativo.

Obtivemos o número de casos de carcinoma do cólon diagnosticados como uma função da idade a partir dos arquivos de casos SEER. Contamos todos os carcinomas do cólon (codificados com o Collaborative Stage (CS) Schema v0202 igual a 18), que ocorreu em fêmeas no ano de 2000. Este valor correspondeu a 26119 casos. Nós escolhemos apenas as fêmeas, porque a incidência específica a idade é um pouco diferente entre homens e mulheres, ea população de mulheres com mais de 90 anos de idade é muito maior do que a população de homens com mais de 90 anos de idade.

Embora os arquivos de casos SEER conter todos os tumores primários registrados em pacientes de qualquer idade, os números da população SEER variam somente de 0 a 84 anos de idade. Todas as pessoas com mais de 84 anos de idade estão incluídos em uma única categoria rotulada.

Nós usamos os EUA Census 2000 para obter uma estimativa da população 2000 SEER para únicos anos de idade de 85 a 99. Especificamente, obtido da população nacional dos Estados Unidos como uma função da idade para as mulheres do Censo de 2000 US Tabela PCT12, sexo por idade da população total, em Resumo do Arquivo 1 (SF1) 100 dados por cento

.

a população SEER não é um subseção aleatória da população dos Estados Unidos. As regiões geográficas SEER são escolhidos para garantir uma boa representação das populações minoritárias. Assim, eles são, em relação com os EUA, sobre-representados em determinadas populações minoritárias. Devido a essa diferença, a distribuição etária da população SEER é um pouco diferente da distribuição etária de toda a nação.

Nós escalaram os dados da população dos Estados Unidos para melhor corresponder aos dados populacionais SEER-17 de idades de 60 a 84. Nós encontrou o melhor jogo ocorreu quando multiplicada população dos EUA por um fator de 0.240, veja a Figura 1. Isto resultou em um erro absoluto médio de 1,2% em relação a idade varia 60 a 84, e um erro absoluto médio de 9% ao longo dos tempos 0 a 59. com base nesta, estimamos o erro nas medições da população para as idades de 85 a 99 a 10%.

Finalmente, obtivemos a incidência específica por idade carcinoma do cólon através da divisão do número de casos, como em função da idade, registrados nos SEER-17 arquivos de casos por parte da população em escala US das mulheres, em função da idade.

Nós obtivemos a incidência específica por idade para o câncer testicular diretamente do banco de dados do SEER. Foram selecionados, utilizando SEER * Stat [60], todos os homens que foram diagnosticados com tumores de células germinativas testiculares classificados como seminomas (seminoma, in situ; seminoma, nsa; e seminoma, anaplásico) durante os anos de 2000 a 2009. Este conjunto de dados incluídas 12,147 homens. Os intervalos de população e de confiança associados foram calculados pelo SEER * Stat.

estimativas de erro são dadas como intervalos de confiança de 95%. Erros foram estimados por SEERstat usando [61] para os carcinomas testiculares e carcinomas do cólon para idades inferior a 85. Para idades superiores a 85, estimamos o erro, no número, de tumores diagnosticados como. O erro da taxa, (/população), foi estimada por adição em quadratura o erro no número de tumores, e o erro na população, que foi estimado como 10% do número de população.

o modelo

Um modelo de extremo valor descreve a ocorrência estatística da primeira (ou última) evento. Com base na observação de que um tumor é diagnosticado quando a primeira célula acumula um conjunto suficiente de alterações genéticas, foi proposto [25] que os dados de incidência específicas da idade deve seguir uma distribuição de Weibull. A distribuição de densidade de probabilidade, como uma função da idade, para uma distribuição de Weibull é, (1) para. Para , . A distribuição de Weibull tem quatro parâmetros: é um factor de normalização, é um deslocamento de tempo, é conhecido como o parâmetro de forma, e é chamado o parâmetro de escala. Os parâmetros de forma e escala devem ser números positivos. O parâmetro pode ser interpretado como a fração da população que acabaria por desenvolver o câncer, se todos na população vivia para sempre.

A incidência específica por idade é medida como uma função de risco. O nosso derivação do modelo envolve uma distribuição de densidade de probabilidade. A função de risco é igual à distribuição de densidade de probabilidade dividido pela função de sobrevivência. Desde carcinoma ocorre apenas em uma pequena fração da população, a função de risco e a densidade de probabilidade são quase iguais ea diferença entre os dois é menor em relação ao erro de amostragem a partir dos dados do SEER. Portanto aproximar a função de risco pela função densidade de probabilidade não introduz um erro significativo.

Para caracterizar o quão bem o modelo de ajustar os dados, foram determinados os parâmetros que minimizaram a função do qui-quadrado, (2) que é o quadrado da diferença entre os valores observados e as previsões do modelo, soma de todas as idades relevantes. Cada termo da soma é ponderado pela inversa do quadrado do erro associado com o valor observado. Uma vez que as contagens são Poisson distribuído, o erro estimado é. As idades relevantes incluída qualquer com pelo menos 10 observaram a contagem (). A minimização utilizado o algoritmo gradiente reduzida generalizada de minimização [62]. Usamos vários pontos de partida para os parâmetros para garantir que não convergem para um mínimo relativo.

As estimativas óptimos dos parâmetros são aqueles que minimizam, ao comparar o modelo hipotético para cada ponto de dados observados,.