Abstract
Fundo
A aplicação de rotina de quimioradioterapia neoadjuvante para câncer retal T3N0 permanece controverso. O objetivo deste estudo foi o uso clínico, ressonância magnética, e os parâmetros patológicos para identificar um subgrupo de pacientes com baixo risco de recorrência local, que pode ser impedidos de quimioradioterapia neoadjuvante.
Métodos
Foram analisados retrospectivamente um banco de dados prospectivamente mantida de doentes com cancro rectal consecutivos submetidos a ressecção curativa. 166 patológica confirmou T3N0 pacientes com câncer retal com tumor 5-12cm localizado acima da borda anal e pré-operatório margem de 1 milímetro foram incluídos na análise. Os resultados primários medidos taxas de recorrência local em 5 anos were3- e
Resultados
A recidiva local foi demonstrado durante o acompanhamento em 5 pacientes.; as taxas de recorrência global de 3 e 5 anos de locais atuariais foram de 2,5% e 3,4%, respectivamente. amostragem inadequada dos gânglios linfáticos (≤12) foi associado com maior recorrência local (P = 0,03) nesse grupo de pacientes.
Conclusão
Para o cancro rectal T3N0 superior e médio com ressecção circunferencial pré-operatório margem de 1 milímetro, a taxa de recorrência local após excisão total do mesorreto é baixa e cirurgia sozinha pode ser suficiente para este grupo de pacientes
Citation: Wang QX, Li SH, Zhang X, Xie L, Cai PQ, An X. , et ai. (2015) Identificação de Localmente cancro retal avançado com baixo risco de recorrência local. PLoS ONE 10 (1): e0117141. doi: 10.1371 /journal.pone.0117141
Editor do Academic: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos
Recebido: 09 de outubro de 2014; Aceito: 15 de dezembro de 2014; Publicação: 28 de janeiro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Dados Disponibilidade: Os dados estão disponíveis da Comissão de Sun Yat-Sun University Cancer Center Institucional Data Access /Ética para pesquisadores que satisfazem os critérios para o acesso a dados confidenciais. detalhes de contacto no Cancer Center Acesso Comité de Sun Yat-Sun Universidade Institucional Dados /Ética: 651, Dongfeng Road East, Guangzhou, 510060. Tel: 8.620-87.343.135; Email: [email protected]. Há uma restrição /legal ético sobre o conjunto de dados que nos impede de depositá-lo publicamente
Financiamento:.. Os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho
Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.
Introdução
O actual tratamento padrão para o cancro rectal localmente avançado é quimioradioterapia neoadjuvante (CRT), seguido por excisão total do mesorreto (TME) [1]. No entanto, vários estudos têm relatado que a recorrência local pode ser bem controlada a um nível relativamente baixo (4-8%) apenas por cirurgia em pacientes com câncer retal T3N0, sugerindo que a CRT neoadjuvante pode não ser necessário para estes pacientes [2-5] . No entanto, nem todos os pacientes com T3N0 pode ser poupado de CRT neoadjuvante. Risco de recorrência local também é significativamente associados com vários outros factores como a localização do tumor [6] e o estado margem de ressecção circunferencial (CRM) [7, 8], o que também deve ser tomado em conta quando se determina a necessidade de CRT neoadjuvante. A Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) orientação para o tratamento do câncer de reto recomenda uma estratégia flexível na aplicação de basear a terapia neoadjuvante no estadiamento clínico, localização do tumor, e risco de envolvimento CRM [9], embora a evidência ainda é limitada.
Desde CRT neoadjuvante só reduz risco de recorrência local, mas não metástases à distância [10], e resulta inevitavelmente em curto prazo e de longo prazo toxicidades [11], alguns estudos questionaram a estratégia de aplicação rotineira da CRT neoadjuvante para pacientes com câncer retal T3N0, e propôs que somente aqueles com alto risco de recorrência local devem ser tratados com CRT neoadjuvante [2, 12].
neste estudo, foram utilizados clínica, ressonância magnética (MRI), e os parâmetros patológicos para identificar pacientes com baixo risco de recorrência local, que pode ser impedido de CRT neoadjuvante.
Materiais e Métodos
Seleção de pacientes
Os pacientes foram identificados a partir de uma perspectiva mantida banco de dados no Sun Yat-sen University Cancer Center a partir de janeiro de 2005 a dezembro de 2010. o estudo foi realizado após aprovação pelo comitê de ética da Sun Yat-Sen University Cancer Center. Fomos respondeu que não é necessário para obter assinaturas de formulários de consentimento informado dos pacientes de acordo com os regulamentos médicos chineses atuais. O processo de todo o estudo é retrospectivo, não-invasivo, e sem mágoa benefício nenhum dos pacientes. comitês de ética aprovou este processo de aprovação. Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) patologicamente confirmada adenocarcinoma rectal T3N0; (2) 5-12cm tumor localizado acima da borda anal; (3) foi submetido à ressecção curativa completo de acordo com os princípios da TME; (4) CRM pré-operatória 1 mm de ressonância magnética; Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) pacientes receberam terapia neoadjuvante; (2) a existência de metástases à distância; (3) história de uma segunda neoplasia primária. Follow-up, obtidos principalmente a partir da base de dados instituição, foi atualizado por avaliação clínica gráfico, registros médicos, correspondência paciente e entrevistas telefónicas.
Esquema de Tratamento
Avaliação pré-operatória incluiu história /física, rígida proctoscopia, colonoscopia, radiografia de tórax ou tomografia computadorizada (TC), tomografia computadorizada do abdome, ultra-sonografia endorretal, ressonância magnética da pelve, e os níveis de antígeno carcinoembrionário sérico (CEA). Todos os pacientes receberam ressecção anterior radical de acordo com os princípios da TME. Todos os pacientes foram acompanhados em intervalos de 3 meses durante os primeiros 2 anos após a cirurgia e cada 6 meses subsequente por um período adicional de 3 anos. A colonoscopia foi feito um ano após a cirurgia. A ultra-sonografia do fígado foi realizado a cada 3 meses. tomografias de tórax, abdome e pelve foram realizados todos os anos para 5 anos. Outras investigações foram realizadas quando for clinicamente indicado durante o follow-up.
Avaliação de CRM Estado na ressonância magnética
envolvimento
CRM foi avaliada em MRI pré-operatório [13]. A avaliação foi feita retrospectivamente por um radiologista que desconhecia a encenação patologia. Somente os pacientes com fascia mesorreto 1 mm foram incluídos neste estudo
Estatísticas
características foram descritas em termos de frequência para as variáveis categóricas e medianas para não-normalmente distribuídos contínua.. Significância foi estabelecido em P 0,05. pontos finais primários do estudo incluíram as taxas de 3 e 5 anos de locais de recidiva, recaída sobrevida livre (RFS) e sobrevida específica de doença (DSS). recorrência local foi definido como recorrência na pélvis se metástases distantes recém-diagnosticados estavam presentes ou não. recorrência local e sobrevida dos pacientes foram calculados pelo método de Kaplan-Meier (com teste de log-rank). As análises estatísticas foram realizadas utilizando o Statistical Package for o programa de Ciências Sociais (SPSS Inc. Chicago, IL, versão 15.0 para Windows).
Resultados
demográficas e clínicas Características patológicas
Um total de 166 pacientes foram incluídos. Paciente e do tumor características foram listadas na Tabela 1. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 60 anos (variação de 27 a 86 anos). O número médio de linfonodos dissecados foi de 14 (variação de 2 a 34). distância média da margem cirúrgica foi de 3,0 cm (variação de 1,0 a 7,0 cm).
Acompanhamento e Survival
O acompanhamento médio foi de 55,4 meses (variação de 11,7 para 100,9 meses). recorrência local foi demonstrado durante o acompanhamento em 5 pacientes; dois deles também tinham metástases distantes detectados ao mesmo tempo. As taxas de recidiva tumoral total de 3 e 5 anos actuarial locais foram de 2,5% e 3,4%, respectivamente (Fig. 1A). Vinte e dois pacientes desenvolveram metástases distantes, principalmente metástases pulmonares ou metástases hepáticas (Tabela 2). Os atuariais 3 e 5 anos globais taxas de recorrência foram de 10,5% e 16,5%, respectivamente (Fig. 1B). No total, 16 pacientes morreram por causa da doença recorrente; 1 doente morreu de outra razão. 3 e 5 anos DSS foram 95,6% e 90,2%, respectivamente.
(A) cumulativa taxa de recorrência local. (B) taxa de recorrência global cumulativa.
Fatores Prognósticos
Os detalhes desses cinco pacientes que desenvolveram recorrência local foram fornecidos na Tabela 3. A maioria recorrência ocorreram em pacientes do sexo masculino ( 05/04), com o número de nódulos linfáticos recuperado ≤12 (4/5). recorrência local e as taxas de metástases distantes não foram significativamente diferentes em gênero (masculino versus feminino), níveis de CEA pré-operatórios (≤5ng /ml vs. 5 mg /ml), histologia (grau I vs. grau II grau vs. III), e produção de mucina (adenocarcinoma mucinoso vs. adenocarcinoma não especificado de outra forma). Também não houve diferença significativa entre pacientes com e sem quimioterapia adjuvante nas taxas de recorrência local (P = 0,91), RFS (P = 0,88), e DSS (P = 0,78).
amostragem inadequada de linfonodos (≤12) foi associado com maior taxa de recorrência local (P = 0,03, Fig. 2). A relação entre o número de nódulos linfáticos e recuperados RFS foi marginalmente significativa (P = 0,05, a Fig. 3). Os RFS 3 anos foram de 84,5% (IC 95%: 79,7-89,3) e 92,4% (IC 95%: 89,8-95,0) para pacientes com ≤12 e 12 linfático amostragem nó, respectivamente
.
Discussão
no presente estudo, identificamos um grupo de cancro rectal localmente avançado com baixo risco de recorrência local pela localização do tumor, a avaliação MRI pré-operatório de CRM, e estadiamento TNM. Para T3N0 câncer retal com tumor localizado a 5 cm acima da borda anal, e sem o envolvimento CRM, a taxa de recorrência local é de apenas 3,4%, o que pode ser baixa o suficiente para evitar esses pacientes de CRT neoadjuvante.
A recidiva local foi uma vez um dos tipos mais comuns de falha do tratamento no cancro rectal localmente avançado antes da padronização da cirurgia TME [14] e na aplicação da CRT neoadjuvante [15]. Embora CRT neoadjuvante diminuiu significativamente o risco de recidiva local no câncer de reto localmente avançado, o benefício no controle local não poderia ser traduzido em benefício de sobrevida [10,16]. Enquanto isso, a redução absoluta de recorrência local é moderado, levantando a questão de saber se estamos a sobre-tratamento desses pacientes. Num ensaio holandês [17], a recorrência local de 10 anos foi reduzida de 11% para 5% por radioterapia pré-operatória de curto prazo. Em outras palavras, apenas 6% dos pacientes beneficiaram com radioterapia neoadjuvante, o que significa que o recibo de radioterapia por todos os pacientes teria resultou em mais de tratamento em 94% dos pacientes. Enquanto isso, radioterapia ou CRT inevitavelmente traz efeitos de curto prazo e secundários a longo prazo, incluindo efeitos hematológicos, efeitos dermatológicos, estenoses no local da anastomose [15], no final pequena obstrução intestinal [18], e um aumento substancial na frequência intestinal e incontinência [ ,,,0],19], que ainda questiona a aplicação não selectiva da CRT neoadjuvante para todo o cancro rectal localmente avançado. Como resultado, é fundamental para identificar os pacientes com baixo risco de recorrência local e exclui-los do CRT neoadjuvante desnecessário.
Uma série de estudos têm demonstrado que os pacientes foram submetidos à ressecção de pT3N0 experiência câncer retal uma baixa taxa de falha local após a cirurgia sozinha. Em um grupo de 108 T3N0 pacientes com câncer retal tratados pela TME, sem terapia adjuvante, Picon et al relataram que a taxa de recorrência local em 5 anos foi de 8% [5]. Nissan et al relataram uma taxa de recorrência local de 4,1% em um grupo de pacientes com pT3N0 tratados por cirurgia radical sozinho [4]. resultado semelhante também foi obtido por Enker mostrando uma falha local de 4% [3]. Estes estudos sugerem que neoadjuvante CRT pode ser excessiva para os pacientes com câncer retal T3N0. No entanto, nem todos os pacientes com T3N0 pode ser poupado de CRT neoadjuvante. Localização do tumor e estado de CRM também estão intimamente associado com o risco de recorrência local. Como refletido pela diretriz ESMO para tratamento de câncer retal, uma estratégia flexível na aplicação de radioterapia neoadjuvante /CRT é recomendado baseando-se não só o estadiamento clínico, mas também localização do tumor e risco de envolvimento CRM.
Na atual estudo, os pacientes com câncer retal inferior ( 5 centímetros de borda anal) foram excluídos do estudo por várias preocupações. Em primeiro lugar, a localização do tumor é um indicador importante para CRT neoadjuvante. É bem aceito que a menor tumor de localização está associado a maior risco de recorrência local [6]. Enquanto isso, tumor envolvendo parede anterior no reto inferior também está relacionada com maior recorrência local. Como resultado, neoadjuvante radioterapia /CRT é recomendado mesmo quando a encenação é de apenas T2 independentemente do estadiamento N se o tumor envolve parede anterior em baixa reto na ESMO orientação para o tratamento do cancro rectal [9]. Por conseguinte, a estratégia de tratamento para câncer de reto inferior é mais complicado e não devem ser tratados da mesma forma como o câncer do reto médio e superior. Em segundo lugar, estudos anteriores [20, 21] mostrou que neoadjuvante CRT pode facilitar a cirurgia conservadora do esfíncter inferior para câncer retal. Como resultado, o efeito poupador esfíncter trazida por CRT neoadjuvante também devem ser levados em consideração.
Da mesma forma, pré-operatório de CRM (ou fáscia mesorreto) envolvimento é outro fator importante que deve ser levado em consideração ao identificar pacientes com baixo risco de recorrência. CRM é um preditor bem estabelecida de recorrência local [8]. Estudos mostraram que CRM pode ser previsto pela RM com alta precisão e consistência [22, 23], permitindo a identificação pré-operatória de pacientes com risco de recorrência, que irá beneficiar de CRT neoadjuvante, ou pacientes com baixo risco de recorrência que poderiam ser poupados da CRT neoadjuvante . Em um estudo com 152 pacientes com câncer retal clinicamente classificados como T3 ou T2N +, CRM no estadiamento pré-operatório foi o único fator pré-operatório independente que previu um maior risco de recorrência local. A taxa de recorrência local em 5 anos para pacientes com CRM pré-operatório livre foi de 5,4% [2]. A mais recente orientação ESMO de tratamento para o cancro rectal também enfatiza a sub-categoria de tumor T3 pela RM. Como resultado, sub-categoria de tumor T3N0 por ressonância magnética devem ser considerados na identificação de pacientes com baixo risco de recorrência.
É de notar, no presente estudo, também encontramos que a amostragem inadequada de linfonodos foi associado com maior risco de recorrência local. A descoberta é consistente com relatórios anteriores que demonstraram que a amostragem inadequada de linfonodos foi associado com resultados adversos [24]. Isso pode ser explicado pela encenação incorreta causada por amostragem linfonodo inadequada e a baixa qualidade da cirurgia. Neste estudo, apenas o número de linfonodos recuperados correlacionada com a recorrência local. Em 106 pacientes com amostragem de linfonodos adequada, houve apenas um caso de recorrência local.
Neste estudo, definiu-se um sub-grupo de cancro rectal localmente avançado com baixo risco de recorrência local. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a estratificar o risco de recorrência local por um modelo de multi-fator que consiste em estado de pré-operatório de CRM, localização do tumor e estadiamento TNM. A incidência relativamente baixa de recorrência local argumenta contra a aplicação rotineira de CRT neoadjuvante para esta população.
O estudo atual é subjetiva diversas limitações. Em primeiro lugar, é uma análise retrospectiva e, portanto, foi limitada pela tendência inerente a este tipo de análise. Em segundo lugar, incluiu pacientes com patológica confirmou fase; se pacientes com estadiamento clínico dos T3N0 ter o mesmo resultado depende a precisão do estadiamento pré-operatório.
Conclusão
Em conclusão, nossos dados sugerem que a taxa de recorrência local após TME para rectal T3N0 superior e médio cancer com CRM pré-operatória 1 milímetro é baixa e cirurgia sozinha pode ser suficiente para este grupo de pacientes. ensaios clínicos randomizados prospectivos grandes devem ser realizados para investigar mais este problema.
Reconhecimentos
Os autores agradecem a todos os cirurgiões que realizaram a cirurgia de câncer retal no departamento de Cirurgia Colorretal na Sun Yat-sen University Cancer Center. Eles também são gratos a todos os patologistas que examinaram os espécimes.