: PLOS ONE
Sumário
Cetuximab, um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), está actualmente aprovado para o tratamento de vários tipos de tumores sólidos. Anteriormente mostrou que o cetuximab pode inibir a hipoxia-inducible factor-1 alfa (HIF-1α) a síntese de proteínas através da inibição da activação de vias de sinalização a jusante de EGFR, incluindo Erk, Akt, e mTOR. 1, 9-pyrazoloanthrone (1, 9 PA) é um composto conhecido como anthrapyrazolone melhor SP600125 que inibe especificamente a quinase c-Jun N-terminal (JNK). Aqui, nós relatamos 1, 9 PA pode regular negativamente HIF-1α independentemente da sua inibição da JNK. Este efeito regulatórias negativas foi abolido quando o domínio dependente do oxigénio (TDO) do HIF-1α (HIF-1α-ΔODD, o domínio responsável pela degradação de HIF-1α) foi experimentalmente apagados ou quando a actividade de HIF-1α prolil hidroxilase (PHD) ou o complexo de proteossoma 26S foi inibida, o que indica que o 1, 9 regula negativamente PA HIF-1α promovendo a degradação de HIF-1α dependente da PHD. Descobrimos que a combinação de 1, 9 PA e cetuximab trabalhou sinergicamente para induzir apoptose em células de cancro em que o cetuximab ou 1, 9 PA sozinho tinham nenhuma ou apenas fraca actividade apoptótica. Este efeito sinérgico foi substancialmente reduzida nas células cancerosas transfectadas com HIF-1α-ΔODD, indicando que a regulação negativa de HIF-1α foi o mecanismo deste efeito sinérgico. Mais importante ainda, 1, 9 PA pode regular negativamente HIF-1α em células cancerosas que são insensíveis à inibição induzida por cetuximab de expressão HIF-1α devido à sobre-expressão de oncogênico
Ras
(RasG12V). Os nossos resultados sugerem que um, 9 PA é um composto de chumbo de uma nova classe de fármacos que podem ser utilizados para aumentar a resposta de células cancerosas com o cetuximab através de um efeito complementar na regulação negativa de HIF-1α.
Citation : Lu Y, Li X, Lu H, Fan Z (2010) 1, 9-Pyrazoloanthrones regular negativamente HIF-1a e câncer sensibilizar células para Cetuximab-Mediated terapia anti-EGFR. PLoS ONE 5 (12): e15823. doi: 10.1371 /journal.pone.0015823
editor: Donald Gullberg, da Universidade de Bergen, Noruega