Abstract

Purpose

O objetivo do presente estudo foi realizar uma revisão sistemática e meta-análise da literatura publicada para avaliar o valor prognóstico da invasão linfática (LVI) em amostras radical cystectomy.

na sequência da declaração PRISMA, PubMed, Cochrane Library Materiais e Métodos

e banco de dados SCOPUS foram pesquisados ​​a partir das respectivas datas de início até junho de 2013.

resultados

um total de 21 artigos preencheram os critérios de elegibilidade para esta revisão sistemática, que incluiu um total de 12,527 pacientes variando de 57 a 4.257 por estudo. IVL foi observada em 34,6% dos espécimes a cistectomia radical. LVI foi associado com maior estágio patológico T e grau do tumor, assim como metástases em linfonodos. A taxa de risco agrupados (HR) foi estatisticamente significativa na sobrevida livre de recorrência (HR reunidas, 1,61; 95% intervalo de confiança [IC], 1,26-2,06), a sobrevida específica por câncer (HR reunidas, 1,67; 95% CI, 1.38- IC 95%, 1,38-2,01), apesar da heterogeneidade entre os estudos incluídos; 2,01) e a sobrevivência global (HR reunidas, 1,67. Na análise de sensibilidade, os RHs agrupados e ICs de 95% não foi significativamente alterada quando qualquer um dos estudos foi omitido. O gráfico de funil para a sobrevivência global mostrou um certo grau de assimetria, que mostrou viés de publicação ligeiro.

Conclusões

Esta meta-análise indica que LVI está significativamente associado a um mau prognóstico em pacientes com câncer de bexiga que foram submetidos a cistectomia radical. Adequadamente desenhados estudos prospectivos são obrigados a fornecer o significado prognóstico preciso do LVI no cancro da bexiga

Citation:. Kim H, Kim M, Kwak C, Kim HH, Ku JH (2014) significado prognóstico da linfovascular Invasion em Radical cystectomy em doentes com cancro da bexiga: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (2): e89259. doi: 10.1371 /journal.pone.0089259

editor: Ju-Seog Lee, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 11 de novembro de 2013; Aceito: 16 de janeiro de 2014; Publicação: 21 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Kim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

urotelial carcinoma da bexiga é o quinto mais comum. câncer no mundo, com uma incidência estimada de 73,510 casos e 14.880 mortes nos Estados Unidos para 2012 [1]. Enquanto a maioria dos pacientes apresentam não-musculares lesões invasivas passíveis de ressecção local, cistectomia radical com linfadenectomia pélvica continua a representar o padrão ouro para pacientes com tumores invasivos musculares, bem como para os pacientes com doença invasiva não-muscular de alto risco. Apesar dos avanços multidisciplinares recentes em seu tratamento, o cancro da bexiga continua a realizar inaceitavelmente altas taxas de morbidade e mortalidade. Assim, a identificação de pacientes com alto risco de desenvolver complicações é uma das principais preocupações para os clínicos. Novas estratégias, incluindo a administração de neoadjuvante /terapias adjuvantes inovadoras e intensivas, pode permitir uma melhor sobrevida destes pacientes.

linfovascular invasão (LVI) tem sido documentada como um factor de mau prognóstico em muitos tumores de órgãos sólidos [2] , [3]. Em um estudo anterior, também demonstraram uma associação entre a presença de IVL e mau prognóstico no carcinoma urotelial do trato urinário superior [4]. O valor prognóstico da LVI no cancro da bexiga tem sido amplamente investigada, devido ao facto de que esta funcionalidade exibiu uma importância crescente na prática clínica. Embora vários estudos têm sido realizados sobre pacientes com câncer de bexiga, o significado prognóstico da LVI em espécimes de cistectomia radical ainda é controversa. Portanto, temos realizou uma meta-análise de up-to-date para avaliar o valor prognóstico da LVI no cancro da bexiga.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Realizamos e relatou esta revisão sistemática e meta-análise após a instrução PRISMA [5]. A pesquisa bibliográfica abrangente de bases de dados eletrônicas PubMed, Scopus e Cochrane Library foram realizados utilizando as seguintes palavras-chave: [neoplasias na bexiga urinária] ou [urinária e bexiga e neoplasias] ou [bexiga e câncer] ou [câncer de bexiga] e [linfovascular] E [invasão]. Foi utilizada a pesquisa concluída em Junho de 2013, e nenhuma data limite inferior. As buscas foram limitadas a estudos publicados em Inglês. resumos de conferências não foram selecionados para análise devido aos dados insuficientes relatados

Critérios

Inclusão de leitura /exclusão

Um estudo foi considerado elegível se atendeu a todos os critérios de inclusão:. (i) a estudo incluiu diagnóstico comprovado de carcinoma urotelial; (Ii) o estudo avaliou LVI em amostras de cistectomia radical; (Iii) o estudo considerou cistectomia radical como modalidade de tratamento; (Iv) o estudo avaliou a associação entre LVI e sobrevida dos pacientes com câncer de bexiga; e, (v) o estudo forneceu uma taxa de risco (HR) e intervalo de confiança de 95% (CI) direta ou apresentado os dados que permite a estimativa do HR e 95% CI. Os estudos foram excluídos com base em qualquer dos seguintes critérios: (i) revisão de artigos, cartas para os relatórios editor, comentários, ou de caso; (Ii) estudos de laboratório, tais como estudos sobre linhas celulares de cancro da bexiga e em modelos animais; e (iii) a duplicação das publicações anteriores. Todos os estudos foram examinadas cuidadosamente para evitar a inclusão de dados duplicados. Quando mais do que um dos mesmos grupos de doentes foi incluído em várias publicações, apenas o estudo mais recente ou mais completo foi usado para evitar a duplicação de informação. Dois revisores (HK e MK) avaliou a elegibilidade dos estudos selecionados de forma independente. Foram alcançados acordos para opiniões discrepantes através da discussão.

Data Extraction

Para descartar a subjetividade no processo de coleta de dados e de entrada, os dados foram extraídos independentemente por dois revisores (HK e MK) para cada elegíveis estude. Os dados extraídos foram gravadas por ambos os investigadores de forma independente em bancos de dados separados. Os dois bancos de dados preenchidos foram comparados e discutidos entre os dois investigadores para chegar a um consenso. Nós não entrar em contato com autores de estudos elegíveis para dados adicionais. Pré-especificado parâmetros de dados a serem recolhidos foram os seguintes: (i) os dados publicação, incluindo o país, o último nome do primeiro autor, ano de publicação, período de recrutamento, desenho do estudo, critérios de inclusão e exclusão, consecutividade do paciente inscrição, definição de LVI, definição de sobrevivência, e interpretação de LVI; (Ii) dados demográficos, tais como o tamanho da amostra, idade, sexo, tratamento e período de acompanhamento; (Iii) dados de tumores, incluindo carcinoma concomitante

in situ

, forma variante, estágio T patológico, o grau do tumor, estágio patológico N, e número de linfonodos recuperados; e (iv) dados estatísticos, incluindo os dados exatos de número total e exposto de assuntos em? grupos caso e controle, bem como horas e seus CEI. os dados da análise de regressão de risco multivariada de Cox foram preferidas na nossa análise. Se esta análise não estavam disponíveis, foram extraídas da análise de regressão de risco univariada Cox ou curvas de sobrevida de Kaplan-Meier com log-rank p-valor de resultados de sobrevivência, em vez disso. Em estudos para o qual os resultados clínicos foram estimadas usando tanto multivariada e análises univariadas, os resultados das análises multivariadas foram utilizadas para calcular horas e ICs.

Quality Assessments

avaliação metodológica para cada um dos incluídos estudos foi realizado por três investigadores (HK, MK e JHK), de acordo com três escalas de qualidade de forma pré-definida por de Graeff et al [6], que foi adaptado de REMARK (recomendações de relatórios de estudos de prognóstico marcador tumoral) [7] . A escala de qualidade tem sete critérios, e um estudo com uma pontuação total de 8 foi considerada como tendo a mais alta qualidade do estudo, enquanto uma pontuação de zero indicam o menor qualidade.

Análise Estatística

obteve os diários de horas e seus ICs de 95% de cada estudo e, posteriormente, realizou a meta-análise de um modelo de efeito aleatório. Se horas e os correspondentes erros padrão não foram relatados directamente, eles foram estimados de acordo com os dados de sobrevivência disponível usando o método relatado por palmar et [8] al. Um FC observada 1 implicou uma pior sobrevida para o grupo de estudo com LVI positiva, em relação ao grupo de referência. O impacto da LVI sobre o resultado foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% não se sobrepõem a 1 e se p 0,05. Também subgrupo realizadas análises para examinar se a nossa estimativa combinada do valor prognóstico foi influenciado por ano de publicação, região, número de pacientes, patológica estágio N, seguimento médio, a estimativa de RH, os resultados da análise, e as escalas de qualidade metodológica. Para avaliar a robustez do HR combinados e verificar a estabilidade da meta-análise, análises de sensibilidade foram realizados através da remoção de um estudo de cada vez. Um teste de heterogeneidade dos RHs combinados foi realizada utilizando o teste do qui-quadrado e Estatística Higgins I-quadrado. P 0,10 foi considerado para representar a heterogeneidade significativa entre os estudos. I

2 50% indicaram grande heterogeneidade entre os estudos, ao passo que eu

2 valores entre 25% e 50% indicaram heterogeneidade moderada [9]. viés de publicação foi avaliada utilizando o gráfico de funil. correlação de classificação do Begg e regressão linear de Egger também foram aplicados para avaliar o potencial viés de publicação. O nível nomnial de significância foi fixado em 5%. Todos os IC 95% eram de dois lados. A meta-análise foi realizada utilizando software (RevMan) Review Manager versão 5.0 (RevMan 5; O Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, Copenhaga, Dinamarca). vieses de publicação foram avaliados por R 2.13.0 (R Development Core Team, Viena, Áustria, https://www.R-project.org).

Resultados

Seleção Estudo

dos 389 artigos identificados inicialmente, 179 artigos foram excluídos como publicações duplicadas. Após uma análise dos títulos e resumos, foram excluídos um adicional de 88 artigos. Os restantes 122 artigos foram revisados ​​por texto completo. Após a revisão de texto completo, 15 foram excluídos porque esses estudos não realizaram análise de sobrevivência, oito foram excluídos por estes estudos não fornecem dados suficientes para estimar os RHs, três foram excluídos por LVI não foi avaliada para espécimes a cistectomia radical, mas para ressecção transuretral amostras, quatro foram excluídos porque a avaliação foi realizada em carcinoma non-urothelial, 11 foram excluídos por sujeitos do estudo tinham sido tratados com outros que cistectomia radical modalidades, e 60 foram excluídos por apresentarem dados sobrepostos com outro estudo. No final deste processo de abate, 21 artigos foram seleccionados para a avaliação sistémica, que incluiu 12,527 pacientes, que variam de 57 a 4257 por estudo [10] – [30]. A Figura 1 mostra um diagrama de fluxo do processo de seleção dos estudos relevantes

Qualidade metodológica dos estudos

O escore médio de qualidade foi de 3 para os 21 artigos revisados ​​(média:. 3.6, gama: 2-5) (Tabela 1). Dez dos estudos incluíram contagens obtidas de quatro ou mais na avaliação methodolocal, indicando que eram de alta qualidade. Não houve correlação significativa entre os escores de tamanho estudo e de qualidade (r de Spearman = -0,002, p = 0,992). Não houve diferenças estatísticas de índice de qualidade de acordo com o ano de publicação e tempo médio de follow-up. No entanto, houve uma diferença significativa na qualidade dos estudos por origem estudo (3,2 para os países asiáticos vs. 4.3 para outros países, p = 0,015).

Características de Estudos

A principais características dos estudos incluídos estão listados nas Tabelas 1 e 2. as 21 estudos tinha originado a partir dos Estados Unidos (9), na Europa (5), Ásia (6), e vários países (1). Dois estudos foram baseados em um estudo prospectivo de coorte. Quatro desses estudos incluíram 100 pacientes, e 11 estudos haviam se inscrito 200 pacientes. A mediana durações de acompanhamento variou de 18 meses a 10,5 anos, enquanto três estudos não forneceu duração clara de acompanhamento. Todos os estudos foram publicados entre 2007 e 2013. Outros características tais como as características do tumor e os resultados patológicos são resumidos na Tabela S1. Dos 12,527 pacientes incluídos na meta-alaysis, IVL foi observada em 34,6% dos espécimes a cistectomia radical. Havia frequências mais altas de LVI com maiores fases patológico T e graus de tumor, assim como metástases em linfonodos (Tabela S2). De análises a sobrevivência 35, 33 (94,3%) reportava diretamente horas ou p-valores com o número de eventos para análise multivariada. Em estudos utilizando análise multivariada, os co-fatores mais comuns usados ​​para avaliar o risco de mortalidade foi patológica estádio T (Tabela S3).

Meta-análise

De acordo com um priori suposições sobre a probabilidade de heterogeneidade entre os estudos preliminares, a estimativa de RH reunidas da cada estudo foi calculada pelo modelo de efeito aleatório. A Figura 2 mostra uma parcela florestal dos RHs individuais e resultados da meta-análise. Quando 10 estudos elegíveis (11) do conjunto de dados foram agrupados em meta-análise de sobrevida livre de recidiva (RFS), descobrimos que LVI foi significativamente associada com RFS piores (HR reunidas, 1,61; IC 95%, 1,26-2,06; Z = 3,78). teste de Cochrane Q (Chi

2 = 68,12; p 0,000001) e teste de inconsistência (I

2 = 85%) não poderia excluir uma heterogeneidade significativa (Fig. 2a). A meta-análise foi realizada em 15 estudos (16) do conjunto de dados que avaliam a associação de LVI e sobrevivência específica ao câncer (CSS). O HR agrupada foi de 1,67 (IC 95%, 1,38-2,01; Z = 5,35), apesar da heterogeneidade entre os estudos (p 0,00001 para teste de heterogeneidade; I

2 = 87%) (Figura 2-B.). Oito estudos forneceram dados sobre a sobrevida global (OS), e meta-análise de OS sugeriu que LVI correlacionada com a má OS (HR reunidas, 1,84; IC 95%, 1,27-2,66; Z = 3,25) com uma grande heterogeneidade nos dados ( p 0,00001 para teste de heterogeneidade; I

2 = 80%) (Figura 2c)

as linhas horizontais correspondem à ração de risco específicos do estudo e intervalo de confiança de 95%, respectivamente… A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo. O diamante representa os resultados reunidos de taxa de risco e intervalo de confiança de 95%. (A) a sobrevida livre de recorrência. (B) específicas de sobrevivência Câncer. (C) A sobrevida global.

análise de subgrupo

Considerando a heterogeneidade significativa entre os estudos, realizamos análises de subgrupos para investigar se houve diferenças nos resultados por ano de publicação, país de origem em que o estudo foi realizado, número de pacientes, estadiamento patológico N, seguimento médio, a estimativa de RH, os resultados da análise, e as escalas de qualidade metodológica (Tabela S4 a S6). O HR reunidas para quase todas as análises de subgrupo novamente apoiado LVI como um marcador de prognóstico. No entanto, a associação entre LVI e piores RFS não permaneceu estatisticamente significativa em estudos de assuntos asiáticos (HR reunidas, 1,85; IC 95%, 0,98-3,51; Z = 1,89; p = 0,03 para o teste de heterogeneidade; I

2 = 67). Notavelmente, muitas destas análises de subgrupo heterogeneidades dos dados revelou.

Análise de Sensibilidade

Realizamos one-way análises de sensibilidade pela gradual excluindo um único estudo e calcular novamente o HR reunidas para estudos restantes. Os RHs agrupados e ICs de 95% não foi significativamente alterada quando qualquer um dos 21 estudos foi omitido, o que indica que nenhum estudo teve um impacto significativo nas estimativas de risco combinados e confirmou a robustez do resultado desta meta-análise. Omitindo um determinado estudo não reduzir significativamente inter-estudo heterogeneidade na análise de sensibilidade.

viés de publicação

plot funil de Begg foi usado para examinar viés de publicação (Fig. 3). No viés de publicação significativa foi encontrada na meta-análise dos resultados de sobrevivência exceto para a associação entre LVI e OS. O gráfico de funil para OS demonstraram um certo grau de assimetria, que sugeriu um ligeiro viés de publicação. O teste de Begg não indicou viés de publicação entre estes estudos a respeito de RH da OS, CSS e OS com valores de p de 0,103, 0,6915 e 0,1021, respectivamente, mas o teste de Egger demonstrou um viés de publicação (todos P 0,05). Estes resultados indicam a possibilidade de que o viés de publicação pode ter desempenhado um papel no efeito observado.

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. A linha vertical representa o tamanho médio de efeitos. (A) a sobrevida livre de recorrência. (B) específicas de sobrevivência Câncer. (C) A sobrevida global.

Discussão

Apesar dos notáveis ​​avanços no tratamento, o prognóstico de câncer de bexiga permanece unsatisafactory no tempo presente. Identificação do risco de recorrência da doença e mortalidade no cancro da bexiga é fundamental para orientar a vigilância e selecione terapias adjuvantes. Muitos estudos investigaram os possíveis fatores prognósticos para pacientes com câncer de bexiga, a fim de orientar abordagens terapêuticas e melhorar os resultados de sobrevivência. LVI foi encontrado em associação com a invasão do linfonodo, metástases à distância, e mau prognóstico em pacientes com outros tumores vendidas [31], [32]. Numerosos estudos têm sido realizados para avaliar o valor prognóstico da LVI, mas os resultados ainda são controversos e ambíguo na gestão do cancro da bexiga.

Para o nosso conhecimento, esta meta-análise é o primeiro estudo para avaliar sistematicamente o associação entre LVI e prognóstico de câncer de bexiga. Este estudo agregados os resultados de 12,527 pacientes com câncer de bexiga submetidos a cistectomia radical, uma vez que foram relatados em 21 estudos individuais. Descobrimos que LVI estava presente em 34,6% dos pacientes tratados com cistectomia radical para câncer de bexiga. As associações significativas foram encontradas entre LVI e os parâmetros patológicos tal como o estágio patológico T, o grau do tumor e estágio patológico N. análise conjunta dos estudos incluídos encontraram uma correlação significativa entre LVI e os resultados de sobrevivência pobres, sugerindo que LVI é um preditor significativo para a pobre sobrevida destes pacientes. análise de sensibilidade demonstrou que a omissão de um único estudo não teve um impacto significativo sobre as estimativas de risco combinados, confirmando ainda mais o valor prognóstico da LVI no cancro da bexiga. Embora subgrupo também análises demonstraram resultados semelhantes, LVI não foi significativamente correlacionada com a RFS pobres para os pacientes que vivem em países asiáticos. As características de câncer de bexiga em diferentes regiões pode variar por causa dos diversos fatores ambientais e genéticos, Como tal, o valor prognóstico da LVI no cancro da bexiga pode ser diferente em todos os locais de estudo. Mais estudos com amostras maiores em países asiáticos são, portanto, necessários para elucidar ainda mais o valor prognóstico da LVI.

Além de metástase linfática, LVI é provavelmente associada a disseminação tumoral hematogênica. A infiltração do vascular e /ou estruturas linfáticas por células tumorais é um passo importante na disseminação tumoral [33] – [37]. As células malignas invadem o espaço linfovascular, proliferam, e depois permear os vasos linfáticos ou locais distribuídos mais amplamente [38]. Esta associação não está limitado a cancro da bexiga, e também foi demonstrado em outros cancros [39] – [41]. Além disso, LVI é um importante fator prognóstico em várias doenças malignas como o fígado, testículos, e câncer de pênis. Em outras doenças malignas [42], [43], LVI foi adicionado o sistema TNM, permitindo melhor estadiamento do câncer e tratamento de tomada de decisão. Apesar do número crescente de estudos publicados que contribuíram para o conhecimento geral sobre o papel prognóstico do LVI no cancro da bexiga, LVI não é uma parte do sistema de estadiamento TNM ou diretrizes de tratamento para câncer de bexiga. Relegando tumores com base em LVI pode melhorar a precisão do prognóstico no câncer de bexiga, e, portanto, é uma consideração digna.

Várias limitações desta meta-análise deve ser reconhecido. Um ponto fraco do nosso estudo foi viés de publicação, o que pode ser visto a partir da avaliação viés de publicação dos resultados do sistema operacional; o HR relatado pode ser uma superestimativa do tamanho verdadeiro efeito. Porque os estudos com resultados negativos são menos propensos a serem publicados do que aqueles que representam dados positivos, e mesmo se estes resultados são publicados, eles são mais freqüentemente relatados de forma sucinta e não é facilmente disponível para análise, meta-análises de relatórios seletivos podem, muitas vezes introduzir viés. Deve-se também observou que não poderia excluir o viés associado a revisão de artigos escritos apenas no idioma Inglês. Estudos com resultados positivos são mais frequentemente publicados no idioma Inglês, enquanto os estudos com resultados negativos tendem a ser publicado na língua nativa dos respectivos autores [44].

A segunda limitação foi a heterogeneidade. Na análise de sensibilidade, omissão de qualquer estudo individual não reduziu a heterogeneidade. Nossa meta-análise invocado publicação, mas não em dados de pacientes individuais. Estudos têm divergido em características basais dos pacientes. Embora o modelo de efeito aleatório leva em conta a heterogeneidade e foi usado para analisar os estudos com heterogeneidades, a conclusão desta meta-análise deve ser abordada com cautela.

Além disso, admitimos que meta-análise da literatura prognóstico está associado a um certo número de limitações inerentes. Uma dessas limitações-chave é a prevalência geral do projeto estudo retrospectivo neste cenário. Apenas dois estudos incluídos na meta-análise atual especificou um desenho prospectivo, com os estudos restantes proporcionando um nível mais baixo de provas. Há uma clara necessidade de o início de um ensaio multicêntrico prospectivo para fornecer respostas mais concretas.

Além destes limitação do estudo, diferenças significativas na avaliação de fatores prognósticos têm sido observadas entre os patologistas [45]. Porque artefatos de retração do tecido do estroma circundante pode imitar invasão vascular, os especialistas têm recomendado relatar LVI apenas em casos inequívocos, utilizando imunohistoquímica, se necessário [46]. No entanto, a utilização de coloração imuno-histoquímica para identificar vasos linfáticos permanece controversa e não é prática para utilização clínica diária [47], [48]. É de extrema importância que os critérios morfológicos estritas são estabelecidas para padronizar e tornar o diagnóstico de LVI reprodutível, permitindo a sua recomendação em clínicas diárias [33]. Na maioria dos estudos sobre os resultados do cancro da bexiga, invasão vascular e invasão linfática foram combinados como LVI. Uma das razões para isso é que uma distinção inequívoca entre invasão vascular e invasão linfática é muitas vezes difícil de fazer sem o uso de colorações especiais, e que o valor clínico da invasão vascular distintiva da invasão linfática para prever resultados de câncer de bexiga não foi totalmente investigada. O desenvolvimento de novos marcadores e mais estudos são necessários para examinar o significado da distinção entre os vasos linfáticos sangue e [26].

Conclusões

Esta meta-análise indica que LVI está significativamente associado piores resultados em pacientes com câncer de bexiga submetidos a cistectomia radical. LVI em amostras de cistectomia radical não só prevê prognóstico, mas podem também ser úteis na identificação de um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar da terapia adjuvante. critérios rigorosos para unificar a reprodutibilidade do diagnóstico, bem como adequadamente desenhados estudos prospectivos são necessários para fornecer um significado prognóstico preciso do LVI no cancro da bexiga.

Informações de Apoio

Tabela S1. características

Tumor dos estudos elegíveis

DOI: 10.1371. /journal.pone.0089259.s001

(DOC)

Tabela S2. invasão

linfovascular de acordo com características patológicas

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s002

(DOC)

Tabela S3.

Estimativa da taxa de risco

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s003

(DOC)

Tabela S4.

análise de subgrupo para a sobrevivência livre de recorrência

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s004

(DOC)

Tabela S5.

análise de subgrupo para a sobrevivência específica do cancro

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s005

(DOC)

Tabela S6.

análise de subgrupo para a sobrevida global

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s006

(DOC)

Checklist S1. .

PRISMA Checklist, uma página

doi: 10.1371 /journal.pone.0089259.s007

(TIF)

Checklist S2.

PRISMA Checklist, a página dois

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089259.s008

(TIF)