Abstract
Fundo
carcinoma Adenosqamous (ASC) é uma doença rara que envolve vários órgãos, ainda não existem estudos comparativos de base populacional em grande escala sobre ASC entre os diferentes órgãos.
Métodos
a incidência ea sobrevida global de ASC entre os vários órgãos em casos diagnosticados em Taiwan a partir de 01 de janeiro de 2003 a 31 de Dezembro de 2010, foram calculados e comparados com os dados do Registro de Câncer de Taiwan (TCR) . Os vários órgãos foram classificados e divididos em três sistemas diferentes: o reprodutor feminino, respiratório e sistemas alimentares. A análise de sobrevida também foram comparados entre 30,850 pacientes diagnosticados como ASC, adenocarcinoma (AC) ou carcinoma espinocelular (CEC) em órgãos com ASC frequente.
Resultados
Durante o período do estudo, um total de 576 casos ASC foram diagnosticados em Taiwan. O sistema primário mais comum era respiratória (73,8%), seguido por alimentar (16,2%) e reprodutor feminino (10%). A sobrevivência global foram significativamente mais elevados para os casos que envolvem o sistema reprodutivo feminino, seguido pela sistemas alimentares (
P
= 0,016) e respiratório. A sobrevida global mediana foi pior nos machos do que fêmeas para os casos que envolvem o sistema respiratório (22,4 vs 31,8 meses,
P
= 0,044). A análise multivariada mostrou que a idade ≧ 65, mais avançados categorias T e N foram fatores prognósticos desfavoráveis independentes de sobrevida global em ASC. ASC histologia é um fator prognóstico desfavorável independente em comparação com AC e SCC.
Conclusões
ASC em idade avançada e T mais avançada e N categorias foram encontrados para ser associado a um mau prognóstico.
Citation: Lan YT, Huang KH, Liu CA, Tai LC, Chen MH, Chao Y, et al. Cancer Study (2015) A Nation-Wide Registry-base de adenoescamoso Carcinoma in Taiwan. PLoS ONE 10 (10): e0139748. doi: 10.1371 /journal.pone.0139748
editor: Sheng-Nan Lu, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, TAIWAN
Recebido: 19 de maio de 2015; Aceito: 15 de setembro de 2015; Publicação: 07 de outubro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Lan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. a presente análise foi apoiada pela Fundação de Pesquisa Szu-Yuan de Medicina interna (Number: 103024). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
As características histológicas do carcinoma adeno (ASC) incluem uma neoplasia infiltrando com componentes sólidos e glandular; diferenciação escamosa é evidenciado pela queratinização célula individual, pontes intercelulares, a formação de pérolas de queratina e /ou disqueratose e diferenciação glandular por vários porte formações glandulares e intracelular e mucina intraluminal]. Para se qualificar como ASC, ambos os componentes de adenocarcinoma eo carcinoma espinocelular deve estar presente. ASC tem características clinicopatológicas agressivos e um pior prognóstico do que adenocarcinomas típicos.
ASC é uma variante rara de carcinoma metaplásico em vários órgãos, e o papel prognóstico da histologia ASC é diferente entre os órgãos. Para exemplos, ASC de cancro da mama [2] são muitas vezes de baixa qualidade e caracterizada por um prognóstico favorável. No cancro do colo do útero, permanece controverso se o subtipo ASC histológico é um fator prognóstico independente. Apesar de alguns estudos não fazem uma distinção entre adenocarcinoma e ASC e incluem ASC como um subtipo de adenocarcinoma ao avaliar os resultados de câncer cervical [3-6], outros estudos relatam que pacientes com ASC tem um pior prognóstico do que aqueles com adenocarcinoma [7 -9].
No cancro do pulmão, ASC é uma forma incomum e agressiva de carcinoma do pulmão de não-pequenas células e é responsável por 0,4-4% de todos os cânceres de pulmão [10-16]. No câncer de cabeça e pescoço, ASC é um tumor maligno raro e o comportamento do tumor é extremamente agressivo, com 80% dos pacientes que desenvolvem metástases [17,18].
No sistema digestivo, ASC esôfago é uma doença rara, representando 0,92% de todos os carcinomas esofágico; o prognóstico é mais pobre do que a de carcinoma epidermóide de esôfago, mas semelhante ao de pacientes SCC pouco diferenciados [19,20]. ASC no câncer gástrico é muito raro, compreendendo 0,5% de todas as neoplasias gástricas [21-24]; a maioria dos casos relatados são em asiáticos, e que a doença está associada a um prognóstico pobre. ASC no cancro colorectal é tão raro quanto 0,09% e está associada a maior mortalidade geral e específica colorretal em comparação com adenocarcinoma [25]. No que diz respeito ao fígado, a maioria dos tumores malignos primários são o carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma. ASC do fígado, que é considerado ser uma variante de colangiocarcinoma é muito raro e tem um prognóstico pobre [1]. No ducto biliar extra-hepática, ASC representa 2-5% dos casos, com uma sobrevivência pior do que nos casos de adenocarcinoma [26]. Estes resultados sugerem uma taxa muito baixa incidência de ASC em vários órgãos.
Este estudo analisou a taxa de incidência ea taxa de sobrevida global de ASC em Taiwan usando dados do Registro de Câncer de Taiwan (TCR) 2003-2010. Além disso, também realizou a análise de sobrevivência para pacientes diagnosticados como AC, SCC ou ASC em órgãos freqüentes com ASC. Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo do câncer com base no registro de âmbito nacional da ASC.
Materiais e Métodos
Os casos ASC diagnosticados entre 1 de Janeiro de 2003 e 31 de dezembro de 2010 foram identificados da TCR, que foi criada em 1979 para monitorar as taxas de incidência e mortalidade de câncer em Taiwan [27]. Sob o sistema atual, o TCR registra 97% dos casos de câncer em Taiwan [27], bem como a qualidade do TCR é comparável a outros registos oncológicos bem estabelecidos em todo o mundo [28,29]. A morfologia (M) códigos da Classificação Internacional de Doenças para Oncologia, Campo Trial Edition (CID-O-FT) (para aqueles diagnosticados a partir de 01 de janeiro de 1996 a 31 de Dezembro, 2001) ou a Classificação Internacional de Doenças para Oncologia, Third edição (CID-O-3) (para aqueles diagnosticados após 1 de janeiro de 2002) foram utilizados para identificar ASC, adenocarcinoma (AC) e casos de carcinoma de células escamosas (SCC). O código M é 8560/3 para ASC, 8140/3 para AC e 8070/3 para SCC. Os códigos CID para identificar os locais de ASC são apresentados na Tabela em S1 Table.
O masculino para feminino (M /F) rácios para todos os ASC e os casos por sistemas orgânicos foram calculados. Os locais de ASC foram separadas em três sistemas, incluindo o sistema reprodutivo feminino, do sistema respiratório, e o sistema digestivo. A data de morte para os casos ASC foi determinada, ligando os dados de TCR ao banco de dados nacional morte. Porque as taxas de sobrevivência de ASC no sistema digestivo eram pobres ea maioria dos pacientes morreram dentro de 3 anos, usamos teste log rank para calcular a mediana de sobrevida global (SG) da ASC em vez de 3-yr ou 5-yr taxas de OS para todos sistemas combinados, por cada sistema separadamente, e por sexo. Também foi realizada a análise de sobrevida para os pacientes diagnosticados como AC, SCC ou ASC em órgãos com ASC frequente. O modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox foi realizada para estimar a taxa de risco (HR) e intervalo de confiança de 95% (CI) de morte associada com o sistema, idade e sexo. Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital, Taiwan (Número IRB: 2014-03-005CC), e toda a investigação clínica tem sido conduzido de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. Os registros e informações dos pacientes foram anônimas e de-identificados antes da análise.
Resultados
A distribuição de ASC pelo local do tumor
O sítio primário mais comum de ASC foi a sistema respiratório, seguindo-se o sistema digestivo, e o sistema reprodutor feminino (73,8% vs 16,2% vs. 10%, respectivamente, Tabela 1).
no que diz respeito ao sistema reprodutor feminino, o o maior sítio primário comum de ASC era o útero (44%), seguido do colo do útero (21%), da mama (21%) e do ovário (14%). Para o sistema digestivo, o sítio primário mais comum de ASC era o esófago (2,9%), seguido do cólon (2,5%), orofaringe (1,9%), do estômago (1,3%), no fígado (0,6%), e do recto /ânus (0,6%). No que diz respeito à fase de TNM, ASC no sistema alimentar foram associados com a fase de TNM mais avançado (fase III e IV), em comparação com os sistemas reprodutivos femininos e respiratória (74,5% vs 67,4% vs 48,2%,
P
= 0,004).
Como mostrado na Figura 1, a idade padronizada taxas de incidência de ASC foram baixas entre o ano 2003 e 2005, tendo aumentado para um patamar após o ano de 2007, que foi maior no sistema respiratório, seguido por o sistema digestivo e do sistema reprodutor feminino.
sobrevivência
Como se mostra na Tabela 2 e Figura 2, a sobrevivência global foi significativamente maior para os casos que envolvem o sistema reprodutivo feminino, seguido pela os sistemas respiratório e alimentar (
P
= 0,016). Porque o tempo de seguimento e sobrevivência foi curta em alguns pacientes, calcula-se a sobrevida global mediana em vez de 3 anos ou taxa de sobrevida global em 5 anos. A sobrevivência global mediana foi possível calcular, em alguns pacientes, pois a menos de 50% dos pacientes morreram até ao último tempo de seguimento. No que diz respeito ao sistema respiratório, a sobrevida global mediana foi pior em homens do que mulheres (22,4 vs 31,8 meses,
P
= 0,044). Não houve diferença significativa na sobrevida global média entre machos e fêmeas para os casos que envolvem o sistema digestivo.
Os fatores de risco de sobrevida global
Como mostrado na Tabela 3, análise univariada mostrou que a idade ≧ 65, tumor localizado no sistema alimentar, mais avançados categorias T e N, e um estágio mais avançado TNM foram fatores prognósticos desfavoráveis de sobrevida global em ASC. Idade, localização do tumor, categorias T e N foram incluídas em um modelo de riscos proporcionais de Cox multivariada com procedimento gradual regressão logística para a frente para ajustar os efeitos de co-variáveis. No modelo, demonstramos que a idade ≧ 65 e mais avançados categorias T e N foram fatores prognósticos desfavoráveis independentes de sobrevida global em ASC.
Comparação das características clinicopatológicas entre colo do útero e do trato respiratório
no que diz respeito às características clinicopatológicas, ASC localizado no trato respiratório (incluindo o de pulmão /brônquio) foram associadas com uma idade mais avançada, mais avançada categorias T e N, e uma fase de TNM mais avançada em comparação com a ASC no tracto cervical (incluindo o ovário, útero e do colo). A análise univariada mostrou que uma idade mais avançada, maior tamanho do tumor, T mais avançado e categorias N e estádio TNM mais avançada foram fatores prognósticos desfavoráveis de sobrevida global. Idade, tamanho do tumor, categorias T e N foram incluídos um modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado com regressão frente logística procedimento passo a passo e demonstrou que uma idade mais avançada e uma mais avançada categoria T foram fatores prognósticos desfavoráveis independentes de sobrevida global (Tabela 4).
comparação entre adenocarcinoma (AC), carcinoma espinocelular (CEC) e ASC em diferentes órgãos
Nós ainda comparou as características clinicopatológicas de 30,850 pacientes no banco de dados do TCR, que foram diagnosticadas como quer AC , a SCC ou ASC no colo do útero (n = 238), pulmão /brônquio (n = 25786), e do esófago (n = 4826). Tal como mostrado na Fig 3, a taxa de incidência anual de AC foi mais elevada do que a SCC e ASC no pulmão /brônquios e do colo do útero; no entanto, a taxa de incidência anual foi maior para SCC, seguido por AC e ASC no esôfago. A maior incidência anual de CA foi localizado no colo do útero, seguido do pulmão /brônquios e esófago. A maior incidência anual de SCC foi localizado no colo do útero, seguido do pulmão /brônquios e esôfago.
Na Tabela 5, a maioria ASC, SCC e ASC foram diagnosticados em um estágio mais avançado no esôfago e pulmão /brônquios, enquanto a maioria ASC, SCC e ASC foram diagnosticados numa fase anterior no colo do útero. ASC foi associada a uma pior sobrevida em comparação com AC e SCC no esôfago, pulmão /brônquios e colo do útero. A análise multivariada mostrou que o tumor localizado no esôfago, histologia ASC, mais avançados categorias T e N foram fatores prognósticos desfavoráveis independentes de sobrevida global (Tabela 6).
Discussão
Usando os dados de TCR, a taxa de incidência padronizada idade foi baixa entre o ano 2003 e 2005, tendo aumentado para um patamar após o ano de 2007. as possíveis razões incluem a melhoria da qualidade do registro de câncer, o aumento da consciência da ASC por médicos, e melhorias na tecnologia de diagnóstico. Porque ASC é um tipo histológico raro em vários órgãos, o baixo número de casos pode influenciar a taxa de sobrevida global. Por isso, usamos os dados de TCR em Taiwan para se inscrever pacientes adicionais, o que pode diminuir o viés de seleção e aumentar a confiabilidade de nossos resultados. Os nossos resultados mostraram que a sobrevivência global foi significativamente mais elevada em casos que envolvem o sistema reprodutivo feminino, seguido pelos sistemas respiratório e alimentares (
P
= 0,016). A análise multivariada mostrou que a idade ≧ 65 e mais avançados categorias T e N foram fatores prognósticos desfavoráveis independentes de sobrevida global em ASC. Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que compara as diferenças de sobrevivência na ASC entre diferentes locais tumorais.
No que diz respeito aos sistemas reprodutivos femininos, nossos resultados mostraram uma excelente prognóstico e mais de 50% dos pacientes sobreviveram até o último tempo de follow-up. Nossos pacientes ASC mama tinham uma taxa OS 5 anos 100%, porque ASC mama é geralmente de baixa qualidade e associadas a um prognóstico favorável [2]. Há poucos relatos de casos na literatura de ASC ovário ou endométrio [30,31], e o significado prognóstico da ASC no ovário ou endométrio ainda é incerto. Para o cancro do colo do útero, ASC foi relatado para ser um fator de prognóstico independente em comparação com adenocarcinoma, especialmente no cancro do colo do útero estágio avançado [7]. Achados semelhantes foram observados em nosso estudo; no que diz respeito ao cancro do colo do útero, ASC foi associado com uma sobrevivência global pior em comparação com AC e SCC (razão de risco 19,93, 95% CI 8,216-48,334).
Em relação ao sistema digestivo, tal como mostrado na Figura 1 e a tabela 2, a sobrevida global foi pobre no trato alimentar. No entanto, por causa da muito rara incidência de ASC no sistema digestivo, o pequeno número de pacientes nos órgãos específicos, tais como o estômago (n = 11), tracto biliar (n = 10), recto /ânus (n = 6) e fígado (n = 6) afetaria os resultados. Nosso estudo prévio de 7 casos de ASC gástrica em um único instituto também mostraram um prognóstico pobre, com 3 anos as taxas de sobrevida global de apenas 28,6% [24]. O extremamente pobres sobrevivência da ASC trato gástrico e biliar pode ser devido ao comportamento do tumor agressivo e má resposta à quimioterapia. Relatórios [32] mostram que ASC gástrica não responder à utilização de quimioterapia baseada em 5-FU, como TS-1, que pode ser observado quando ASC origem em outros órgãos. Como resultado, a quimioterapia ainda mais padrão ainda precisa ser estabelecido para a gestão da ASC.
É interessante porque a localização do tumor da ASC está associada a sobrevida global na análise univariada, mas não estatisticamente significativa na análise multivariada. Somente a idade e as categorias T e N foram fatores prognósticos independentes. Devemos ter o cuidado de explicar os resultados. Também foram analisadas as características clínico-patológicas entre ASC localizados no trato do colo do útero e do trato respiratório. ASC no tracto cervical foram associados com uma idade mais jovem e numa fase anterior do tumor do que os do tracto respiratório. Idade e da categoria T foram fatores prognósticos independentes; No entanto, a localização do tumor de ASC não foi. É possível que a ASC no sistema reprodutor feminino, incluindo o da mama e do colo do útero trato, pode ser associada a uma massa palpável da mama ou hemorragia vaginal, o que pode ser detectado pela própria paciente mais facilmente do que as ASC em outros órgãos. ASC no sistema reprodutor feminino são diagnosticados numa fase anterior e estão associadas a um prognóstico melhor em comparação com ASC localizados em outros sistemas. Como resultado, a localização do tumor de ASC não é um fator prognóstico independente de sobrevida global.
Nossos resultados mostraram que ao comparar com AC e SCC, ASC histologia é um fator prognóstico desfavorável independente no colo do útero, long /brônquio e esôfago. Como resultado, a histologia ASC está associado com um comportamento mais agressivo do tumor; diferente carcinogênese e mutações genéticas podem estar envolvidos na ASC.
Em ASC pulmão [33], a frequência de
EGFR
mutações foi relatada a ser de 33,3% em amostras de tumor e que foram significativamente mais freqüentes em mulheres do que homens (44,4% vs. 25%) e nas não-fumantes do que fumantes (40% versus 16,7%). Além disso, a taxa de resposta objectiva foi de 26,5%, ea taxa de controlo da doença foi de 65,3% com o tratamento
EGFR
inibidor da quinase tirosina (TKI), tais como gefitinib ou erlotinib. Em nosso estudo, as mulheres tinham uma significativamente melhor sobrevida global de 3 anos com ASC do sistema respiratório do que os homens, e essa diferença na sobrevida entre mulheres e homens em nossa população pode ser explicada pelo processo de carcinogênese do ASC. Entre os 426 ASC do sistema respiratório, a maioria dos pacientes (61,5%) eram do sexo masculino. O tabagismo é um fator de risco para câncer de pulmão, e a prevalência de fumantes do sexo masculino é maior do que a de mulheres fumantes em Taiwan. Como resultado, temos a hipótese de que a diferença de gênero na ASC do sistema respiratório pode ser devido a diferentes carcinogênese entre machos e fêmeas.
O nosso estudo anterior da ASC gástricas demonstrou que o componente de adenocarcinoma eo carcinoma espinocelular nos gânglios linfáticos metastáticos podem influenciar o prognóstico. Seria interessante saber se existe alguma diferença entre machos e fêmeas para componentes de adenocarcinoma eo carcinoma espinocelular no tumor primário e dos gânglios linfáticos metastáticos. Outras investigações dos componentes de adenocarcinoma eo carcinoma espinocelular em ASC em vários órgãos pode responder a esta pergunta.
Recentemente, alguns estudos têm investigado a patogênese molecular da ASC no pâncreas, colo do útero e pulmão [7,33,34 ]. tumores pancreáticos ASC têm mutações somáticas no Up-frameshift 1 (
UPF1
), que codifica uma helicase RNA essencial para um altamente conservado via de degradação do RNA chamado decaimento RNA mediado por mutações nonsense [33]. Em ASC cervical [7], as taxas positivas de coloração imuno-histoquímica para
EGFR
,
PDGFRA
, e
VEGFR2
foram encontrados para ser 43%, 100% e 73,3% , que pode prever a sensibilidade do ASC para quinases específicas tirosina anti-receptor (
RTK
) drogas. Além disso, a frequência de
EGFR
mutações no ASC de pulmão foi relatado como sendo de 13,1% -33,3% [33,35], e
KRAS
mutações em adenocarcinomas pulmonares são resistentes a tirosina-cinase EGFR terapia com inibidor [36]. Como resultado, ambos
EGFR
e
KRAS
mutação deve ser examinado na ASC do pulmão, e os resultados podem fornecer informações úteis para a terapia-alvo da ASC pulmonares.
Vários limitações devem ser consideradas na interpretação dos resultados da presente análise. O número de casos ASC pode ter sido subestimada. No entanto, para o nosso conhecimento, os casos ASC incluídos no presente estudo é a maior série até à data, e esperamos que os nossos resultados irão lançar luz sobre o estudo da ASC no futuro.
Em conclusão, a corrente artigo apresenta o primeiro estudo de base registro de câncer de âmbito nacional da ASC. Nossos dados mostraram que as categorias e idades T e N foram fatores prognósticos independentes que afetam a sobrevivência global. Outras investigações da carcinogênese e tratamento da ASC é necessário para melhorar o prognóstico deste tipo histológico raro de câncer.
Informações de Apoio
Tabela S1. códigos CID para identificar os locais de carcinoma adeno
doi: 10.1371. /journal.pone.0139748.s001
(DOC)
Reconhecimentos
A presente análise foi apoiada pelo szu-Yuan Fundação de Pesquisa de Medicina interna (Number: 103024), e os dados foram fornecidos pela Saúde e Bem-Estar Estatísticas Application Center (HWSAC), Ministério da Saúde e Bem-Estar, Taiwan. Agradecemos Ling-Chen Tai e Tzu-Hsuan Wu para o suporte técnico para análise de dados.