Abstract
O rabdomiossarcoma é o sarcoma de partes moles mais freqüente em crianças e adolescentes, com uma elevada taxa de recaída que afeta drasticamente o resultado clínico. poliquimioterapia, em combinação com a cirurgia e /ou terapia de radiação, é o tratamento de escolha. No entanto, a taxa de recaída é decepcionantemente alto e é urgentemente necessária a identificação de novas ferramentas terapêuticas. Sob este aspecto, o bloco seletiva de características-chave de células-tronco cancerosas (CSC) parece particularmente promissora. Neste estudo, foram isoladas rabdomiossarcoma CSC com características tronco-like (alta expressão de NANOG e OCT3 /4, capacidade de auto-renovação, multipotency). Rabdomiossarcoma CSC mostrou maior capacidade invasiva e um citotoxicidade reduzida a doxorrubicina, em comparação com células nativas, por meio de um mecanismo não relacionado com o processo de resistência a múltiplas drogas clássica. Este foi dependente de um elevado nível de acidez lisossoma mediada por uma elevada expressão de ATPase vacuolar (V-ATPase). Uma vez que não foi associado com outros cancros pediátricos, como sarcoma e neuroblastoma de Ewing, V-ATPase maior expressão na CSC foi rabdomiossarcoma específico. A inibição da acidificação lisossômico pela V-ATPase inibidor omeprazol, ou silenciamento siRNA específico, aumentou significativamente a doxorrubicina citotoxicidade. Inesperadamente, direccionamento lisossomal também bloqueou o crescimento celular e reduziu o potencial invasivo de rabdomiossarcoma CSC, mesmo em doses muito baixas de omeprazol (10 e 50 uM, respectivamente). Com base nestas observações, propomos lisossoma acidez como um alvo valioso para aumentar a quimiossensibilidade de rabdomiossarcoma CSC, e sugerem a utilização de agentes anti-V-ATPase em combinação com regimes padrão como uma ferramenta promissora para a erradicação da doença residual mínima ou a prevenção de doença metastática
Citation:. Salerno M, Avnet S, Bonuccelli G, Hosogi S, Granchi D, Baldini N (2014) Imparidade de lisossomal Atividade como uma modalidade terapêutica segmentação Cancer Stem Cells de Embryonal celular Line RD . PLoS ONE 9 (10): e110340. doi: 10.1371 /journal.pone.0110340
editor: Adriano Angelucci, da Universidade de L’Aquila, Itália |
Recebido: 02 de maio de 2014; Aceito: 21 de setembro de 2014; Publicação: 20 de outubro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Salerno et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa FIRB (RBAP10447J a N. B.) do Ministério da Educação, Universidade e Pesquisa italiano; da Associação Italiana para Cancer Research (AIRC