Abstract

Estudos observacionais têm demonstrado que o uso de metformina em pacientes diabéticos está associada à incidência de câncer reduzida e mortalidade. Aqui, nosso objetivo foi determinar se o uso de metformina foi associada com melhora da sobrevida em pacientes com câncer pancreático ressecado. Todos os pacientes com diabetes submetidos à ressecção de adenocarcinoma do pâncreas entre 1986/12/01 e 2013/04/30 em nossa instituição foram categorizados pelo uso de metformina. A análise de sobrevida foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier, com o teste de log-rank e modelos de riscos proporcionais de regressão multivariada de Cox. Para as análises de nossos dados e o único outro estudo publicado, usamos-Análise Meta versão 2.2. Foram identificados 44 pacientes com câncer de pâncreas com diabetes submetidos à ressecção do tumor primário (19 com o uso de metformina em curso, 25 nunca usou metformina). Não houve diferenças significativas nos principais características clínicas e demográficas entre os usuários de metformina e não metformina. usuários de metformina teve um melhor sobrevida mediana que os não usuários, mas a diferença não foi estatisticamente significativa (35,3 contra 20,2 meses;

P

= 0,3875). As taxas de sobrevida de 2, 3 e 5 anos estimados para usuários não-metformina foram de 42%, 28% e 14%, respectivamente. usuários de metformina se saíram melhor com taxas correspondentes de 68%, 34% e 34%, respectivamente. Em nossa revisão da literatura, que incluiu 111 pacientes dos dois estudos (46 usuários de metformina e 65 não-usuários), rácio global de risco foi de 0,668 (IC 95% 0,397-1,125), com

P

= 0,129. uso de metformina foi associada com melhores resultados de sobrevivência em pacientes com câncer pancreático ressecado, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. O benefício potencial da metformina deve ser investigada em adequadamente alimentados estudos prospectivos

Citation:. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP (2016) Efeito da metformina Use sobre a Sobrevivência em ressecável cancro do pâncreas: a Single-Instituição Experiência e revisão da literatura. PLoS ONE 11 (3): e0151632. doi: 10.1371 /journal.pone.0151632

editor: Jose G. Trevino, University of Florida, United States |

Recebido: 14 Agosto, 2015; Aceito: 02 de março de 2016; Publicação: 11 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Ambe et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pâncreas é o 10º câncer mais comum nos Estados Unidos, com uma incidência estimada para 2014 de 46.420 [1]. Infelizmente, o câncer de pâncreas está associada com mau prognóstico e é a quarta causa mais comum de morte por câncer nos Estados Unidos, com um número estimado de 39.590 pacientes que se espera que morrem da doença em 2014 [1]. Mesmo em pacientes que se apresentam com doença precoce e submetidos a ressecção de margem negativa, a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 24%. Para os pacientes que se apresentam com doença irressecável, a taxa de sobrevida em 5 anos é pior em 2% [2]. Estes dados de sobrevivência sombrio destacar a necessidade de melhores estratégias de tratamento para o tratamento do câncer pancreático. O tratamento cirúrgico do câncer de pâncreas tem melhorado dramaticamente ao longo dos últimos 20 anos; no entanto, refinamentos nas técnicas cirúrgicas não são susceptíveis de resultar em grandes benefícios de sobrevivência.

A maioria dos pacientes que desenvolvem a doença recorrente após uma ressecção R1 tem metástases à distância em oposição à recorrência local. Este é geralmente o resultado da resistência das células cancerosas à quimioterapia. Avanços no tratamento de câncer pancreático ressecável é muito provável que a partir do desenvolvimento de drogas que podem prevenir a recaída, se é local ou distante. Outra abordagem é a utilização de novos medicamentos que têm como alvo diferentes vias, tais como o metabolismo, em comparação com os medicamentos de quimioterapia tradicional. Estes fármacos podem ser capazes de eliminar as células resistentes à quimioterapia-e /ou para ajudar a prevenir a recidiva. Uma droga que parece ser muito promissora para a última abordagem é a metformina.

metformina, uma droga anti-diabética, tem sido associada com a quimioprevenção, com uma incidência menor mostrado em vários tipos de cancro, incluindo cancro da mama, próstata, pâncreas , e carcinoma hepatocelular [3-8]. Metformina também tem sido demonstrado que têm potencial quimioterapêutico, com os pacientes em uso de metformina que desenvolvem câncer de ter melhorado a sobrevivência em comparação com os não-usuários de metformina [3-6,8-13]. Especificamente, no cancro do pâncreas, o uso de metformina tem sido associada com uma diminuição da incidência da doença, sugerindo um efeito quimiopreventivo de metformina [12,14]. Além disso, um estudo recente única instituição informou que o uso de metformina foi associada com melhor sobrevida em pacientes diagnosticados com câncer de pâncreas [15]. A metformina é acreditado para exercer a sua actividade anti-neoplásica através da activação da quinase hepática B1, o que leva a activação da proteína quinase activada AMP. proteína quinase ativada por AMP por sua vez controla o alvo de mamífero da via reguladora rapamicina (mTOR) de crescimento [16]. A síntese de factores de crescimento de células envolvidas na regulação do crescimento celular e da angiogénese é influenciada pela via mTOR [17]. Depois de uma ressecção cirúrgica margem negativa, a metformina poderia ter um papel na prevenção do crescimento de focos microscópicos de metástases.

Neste estudo, avaliou-se o efeito do uso de metformina sobre a sobrevivência em pacientes com câncer de pâncreas ressecável . Estamos focados em pacientes com câncer pancreático ressecável que têm a melhor sobrevivência e provavelmente irá derivar um benefício maior com o uso de metformina como agente quimiopreventivo. Também foi realizada uma revisão da literatura utilizando os dados de nosso estudo e um estudo prévio que analisou a mesma questão, dado o tamanho relativamente pequeno da amostra de cada estudo.

Pacientes e Métodos

Nós questionaram a prospectivamente mantido banco de dados para todos os pacientes que se submeteram a ressecção pancreática entre 1986/12/01 e 2013/04/30, com um total de 939 pacientes encontrados. Os pacientes neste banco de dados forneceu consentimento informado por escrito para ter suas informações médicas incluído. A partir desta lista, foram identificados os pacientes que tiveram ressecção sofrida para o adenocarcinoma. Somente os pacientes com diagnóstico pré-operatório de diabetes mellitus e estágios I e II da doença que se submeteram à ressecção cirúrgica foram incluídos. A revisão de prontuários foi então conduzido para coletar informações, incluindo a idade, raça, sexo, data do diagnóstico, data da cirurgia, localização do tumor, tipo de cirurgia, estado das margens, o uso de metformina, índice de massa corporal (IMC), CA 19-9 nível , número de linfonodos ressecados e número positivo, patológica classificação TNM, data de recorrência, data da morte, quando aplicável, e última data de follow-up. A morte foi confirmada por qualquer registro médico ou revisão do índice de morte de segurança social. Os pacientes que estavam vivos foram censurados na última data de follow-up. Recorrência foi determinado quer radiologicamente ou com base na avaliação patológica de tecido biópsia. Nosso estudo recebeu a aprovação da University of South Florida Institutional Review Board.

Uma busca exaustiva de PubMed foi realizada usando as palavras-chave de adenocarcinoma do pâncreas, metformina e diabetes mellitus em várias combinações. Nós restringiu a pesquisa para estudos com seres humanos no idioma Inglês. Os resumos dos resultados da pesquisa foram revisados. As referências de artigos relevantes foram revisados ​​para outros artigos. Fomos capazes de encontrar apenas um estudo que relatou uma experiência única instituição. Este estudo avaliou a associação entre o uso de metformina e sobrevivência em pacientes com todos os estágios do câncer de pâncreas. Para a revisão de literatura, foram incluídos neste segundo estudo, utilizando os dados relativos a doentes com doença ressecável somente.

A análise estatística

Foram comparados os fatores clínicos e patológicos para o tratamento com metformina. Testamos o relacionamento por meio do teste do qui-quadrado de fatores clínicos e patológicos categóricas e teste de soma Wilcoxon classificação para fatores clínicos e patológicos contínuas, ambos com o método exato usando Monte Carlo estimativa. As curvas de Kaplan-Meier foram criados tanto para a sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão e testes de log-rank foram utilizados para comparar o tratamento para análise de sobrevida global. modelos de sobrevida global multivariados foram ajustados por meio de modelos de risco proporcional de Cox. Encontramos nossos modelos finais utilizando a seleção para trás, com um alpha remoção de 0,05. Todos os

P valores Quais são frente e verso, salvo indicação em contrário, e considerado estatisticamente significativo ao nível de 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS (versão 9.3; SAS Institute, Cary, NC).

Nós obtivemos a taxa de risco (HR) e sua variação para pacientes com câncer pancreático ressecável do autor correspondente do publicado anteriormente estude. Também calculamos o HR para o nosso estudo. Os RHs resumiu o tempo de evento (sobrevida global) para cada estudo. Comprehensive Meta-Analysis Versão 2.2 foi utilizado para as análises. Devido ao pequeno número de estudos que poderíamos considerar, não fomos capazes de lidar com viés de publicação ou heterogeneidade.

Resultados

Foram identificados Quarenta e quatro pacientes que atendeu a todos os critérios de inclusão. Cinquenta e sete por cento (25/44) não tomar metformina, enquanto 43% (19/44) fez. Havia 14 do sexo feminino (31,8%) e 30 pacientes do sexo masculino (68,2%). Os pacientes eram predominantemente brancos (93,2%). A média de idade no momento do diagnóstico foi de 68 anos, com uma gama de 40-88 anos. A medição do tumor máxima média foi de 3,5 cm (variação, 1-9 cm). informação do peso não estava disponível para 5 pacientes. A média do IMC foi de 29,1 (variação de 22,4-60,7), com 13/39 pacientes excesso de peso (IMC 30). A média de CA 19-9 no diagnóstico foi de 5,897.84, com uma gama de 1.5-172,000. O número médio de linfonodos regionais examinada foi 15,16 (variação, 2-49). O número médio de linfonodos positivos foi de 1,64 (intervalo de 0-12). Além disso, o nível médio de albumina foi de 3,94 (intervalo: 2,2-5,1). Oitenta e quatro por cento (37/44) dos tumores foram localizados na cabeça, 4/44 (9%) estavam localizados na cauda, ​​e 3/44 (7%) foram localizados no corpo do pâncreas. Dezoito por cento dos pacientes (8/36) tinham doença em estágio I e 36/44 (81,8%) tinham doença em estágio II. status da margem estava disponível para 42 pacientes, com 37 com margens negativas (88,1%) e 5 com margens positivas (11,9%). Não houve diferenças significativas entre os dois grupos com relação à idade, sexo, raça, IMC, o grau do tumor, status da margem, palco, tipo de cirurgia, número de linfonodos colhidos, número de linfonodos positivos, estado ECOG, albumina sérica e duração do diabetes. Mais pormenores sobre as características clínicas dos pacientes são mostradas nas Tabelas 1 e 2. Não houve mortes perioperatórias em ambos os grupos. Todos os pacientes passaram a receber quimioterapia adjuvante e radioterapia, que é o padrão de atendimento em nossa instituição.

O acompanhamento médio para o estudo foi de 19 meses (variação, 2-129 ). Para o grupo de não-metformina, a sobrevida mediana foi de 19,3 meses (IC 95%, 14.4-58.2), enquanto que para o grupo de metformina já não era a 29,8 meses (IC 95% 10,0, não estimável) (Fig 1). Não houve diferença significativa na sobrevida entre os dois grupos com HR de 0,54 (IC 95%, 0,16-1,86). A sobrevivência estimado de 2 anos foi melhorado no grupo tratado com metformina em comparação com o grupo não-metformina, a (IC de 95%, 0,34-0,79) 0,61 e (IC de 95%, 0,21-0,62) 0,42, respectivamente. Esta tendência mantida a 3 anos, com sobrevivência estimado de 0,35 (IC de 95%, 0,12-0,59) e (IC de 95%, 0,07-0,55) 0,28 nos grupos de metformina e não metformina, respectivamente. A sobrevida global estimada de cinco anos foi novamente melhor em usuários de metformina em 34% (IC 95%, 12-59%) em comparação com 14% (95% CI, 1-44%) em não-usuários de metformina. Na análise univariada, nenhuma das variáveis ​​analisadas, incluindo status da margem, nós regionais examinados, número de linfonodos regionais positivos, a idade no momento do diagnóstico, BMI, tipo de cirurgia, duração do diabetes, CA 19-9 grau e estágio, foi associada com uma melhor sobrevivência. Não houve diferenças nos resultados na análise multivariada.

O estudo realizado por Sadeghi et al apresentaram dados sobre 67 pacientes com câncer de pâncreas ressecável e evolução clínica avaliada pelo uso de metformina. Havia 27 pacientes no grupo de usuários de metformina e 47 pacientes no grupo de usuários não-metformina. O HR de sobrevivência para o grupo metformina em comparação com o grupo não-metformina em pacientes operados foi de 0,65 (IC 95%, 0,33-1,27;

P

= 0,209). Foi realizada uma análise dos dois estudos. O tamanho total da amostra para essa análise foi de 111 pacientes, com 46 pacientes atribuídos à metformina e 65 pacientes para o grupo sem metformina. Na análise, o HR para o grupo metformina em comparação com o grupo não-metformina foi de 0,67. (IC 95% 0,40-1,12;

P

= 0,129) (Figura 2)

Discussão

A relação entre diabetes mellitus e câncer pancreático é complexa. Diabetes mellitus tipo 2 foi demonstrado ser um factor de risco para o cancro do pâncreas [7]. Além disso, perto de 8% dos pacientes com câncer de pâncreas são encontrados para ter novo tipo de início 2 diabetes mellitus ou tolerância à glicose diminuída no momento do diagnóstico ou pouco tempo depois [18,19]. As anormalidades fisiopatológicas que são responsáveis ​​pelo desenvolvimento de diabetes mellitus também têm sido associadas a um risco aumentado para o desenvolvimento do cancro [20]. Estudos utilizando modelos animais mostraram também que os níveis aumentados de insulina que resultam da resistência à insulina composta por chumbo administração de insulina exógena a um aumento do nível de vulnerabilidade a carcinogénese induzida quimicamente [21,22]. A metformina pode ter resultado melhorado através da melhoria da resistência à insulina, conduzindo a baixos níveis de insulina circulante. Além de reduzir os níveis circulantes de insulina, a metformina tem sido demonstrado que possuem actividades anti-tumorais directos. Estudos utilizando linhas de células de cancro têm mostrado que a metformina prejudica o crescimento das células cancerosas [23-27]. Alguns destes estudos também examinados tumores humanos xenoenxertados em ratinhos nus, os quais mostraram que a metformina retém a sua actividade anti-tumor in vivo [26,28]. Tanto a insulina e factor de crescimento semelhante a insulina 1 tem efeitos proliferativos e anti-apoptóticas através da MAP quinase. A redução dos níveis de insulina circulante é um mecanismo anti-tumoral postulado para a acção da metformina. Outro mecanismo anti-tumoral da acção da metformina é via a activação da proteína cinase activada por mitogénio na presença de cinase de fígado B1 [27]. Isto leva à inibição da mTOR, que está envolvida no controlo da síntese de factores de crescimento de células envolvidas na regulação do crescimento celular e na angiogénese e é influenciado pela via mTOR [17,27]. Além disso, a metformina tem sido mostrado para exercer o seu efeito anti-neoplástico pela melhoria da indução de apoptose [24] e, finalmente, a paragem do ciclo celular [23]. Mais recentemente, Nair et al mostraram que o tratamento de uma linha celular de cancro pancreático humano com metformina resultou na regulação negativa do receptor de insulina-like growth factor 1, que por sua vez inibe a mTOR. O outro efeito foi a diminuição do receptor do factor de crescimento epidérmico, o que resultou na inibição do oncogene Ras [29]. Além disso, um estudo recente de ratos obesos induzida por dieta demonstraram que a adição de metformina não só os níveis de insulina normalizada, mas também reforçada a imunidade anti-tumor [30].

Em nosso estudo, houve uma tendência não significativa em direção a sobrevivência melhorada com o uso de metformina em pacientes com câncer pancreático ressecável que eram diabéticos. A sobrevida global mediana de 10,4 meses foi maior em aqueles que tomaram metformina do que naqueles que não o fez. Além disso, a sobrevivência a longo prazo foi maior no grupo tratado com metformina do que no grupo não-metformina, com taxas de sobrevivência de 5 anos de 34% e 14%, respectivamente. Estes resultados são consistentes com os resultados de um estudo relatado anteriormente. Nesse estudo, a média de sobrevivência em pacientes que receberam metformina foi de 31,0 meses versus 21,4 meses em pacientes que não [15].

Uma das limitações do nosso estudo inclui seu desenho retrospectivo. Além disso, não avaliamos pacientes com intolerância à glicose que pode ter recebido metformina. Por último, o número de pacientes foi pequeno, limitando o poder do nosso estudo. Todos os pacientes receberam quimioterapia e radiação. No entanto, nós não examinou os regimes específicos e sua distribuição entre os grupos. Da mesma forma, nós não olhar para a diferença no uso de outros medicamentos anti-diabéticos, incluindo o uso de insulina. Por outro lado, nosso estudo teve vários pontos fortes. Em primeiro lugar, todos os pacientes tiveram a cirurgia em um único centro de alto volume com cirurgiões experientes. Da mesma forma, avaliação patologia foi em uma única instituição pelo mesmo grupo de patologistas câncer pancreático, garantindo assim a uniformidade dos relatórios patológicos. Embora o número total de pacientes foi baixa, é muito próximo ao número relatado por outro estudo, que foi realizado em uma instituição de alto volume como a nossa. Isto sugere que vai demorar um estudo multi-institucional para acumular um volume grande de pacientes a atingir uma potência significativamente maior. Também não houve diferenças significativas entre os dois grupos, além do uso de metformina. Os resultados de ambos os estudos foram consistentes, como foi a análise da literatura, que mostrou uma redução de 43% na mortalidade em utilizadores de metformina. Isto sugere que a associação de melhora da sobrevida com o uso de metformina é provável real.

Dois estudos que utilizaram um esquema contendo metformina para o tratamento de câncer pancreático foram apresentados recentemente na reunião 2014 ASCO [31]. O primeiro foi um ensaio clínico de fase II, que olhou para o uso de um esquema contendo metformina (metformina e paclitaxel) como terapia de segunda linha em câncer pancreático avançado. O estudo não cumprir o objectivo primário de controle da doença. O segundo estudo analisou o uso de gemcitabina e erlotinib com e sem metformina em pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado ou metastático. Enquanto resposta objectivo era a mesma em ambos os grupos, a sobrevivência aos 6 meses, sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão eram maiores no grupo placebo do que no grupo de tratamento. É provável que, devido ao estado avançado da doença nestes pacientes, o benefício modesto, se qualquer da metformina foi superada pelo peso da doença. Esta hipótese é ainda apoiada por um relatório recente do efeito da metformina em um ensaio clínico de fase II de pacientes com câncer pancreático avançado. Neste open-label, estudo randomizado de fase II, a metformina na dose utilizada na diabetes não melhorou os resultados em pacientes com câncer pancreático metastático que foram tratados com cisplatina, epirrubicina, capecitabina, e gemcitabina [32]. Muito provavelmente, o impacto da utilização de metformina em doentes com cancro pancreático seria melhor observada na terapia adjuvante após ressecção cirúrgica ou como um agente quimiopreventivo antes do desenvolvimento de cancro. Estudos maiores, idealmente multi-institucional olhando para o impacto do uso de metformina em câncer pancreático ressecado, são indicados. Mais importante, os estudos prospectivos, com metformina em associação com quimioterapia padrão neste grupo de pacientes seria útil para determinar o papel da metformina no cenário adjuvante.

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer ao Dr. . Donghui Li por sua ajuda no fornecimento de dados inéditos de seu estudo para o uso na análise do estudo. Agradecemos também a Rasa Hamilton (Moffitt Cancer Center) para obter assistência editorial.