Abstract
Fundo
evidência publicada sugere que o rs2233678 (-842 G C) polimorfismo no PIN1 (peptidil-prolil cis somerase /trans NIMA-interagindo 1) Região promotor pode ser associado com o risco de câncer; no entanto, a conclusão é ainda inconclusiva
Métodos
Foi realizada uma meta-análise para determinar se -842 G . polimorfismo C foi associado com o risco de câncer. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para avaliar a força da associação. dados de distribuição de genótipo e OR ajustadas foram coletadas para calcular as RUP sejam combinadas. Meta-regressão foi realizada para detectar a fonte de heterogeneidade. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Egger e teste de Begg.
Resultados
Um total de 11 estudos elegíveis, incluindo 9280 participantes, foram identificadas e analisadas. No geral, verificou-se que os portadores do alelo C -842 foram associados com redução significativa do risco de câncer (C vs. G, OR = 0,750, IC 95%: 0,639-0,880, P
heterogeneidade = 0,014, estimado por dados distribuição dos genótipos ; CC + GC vs. GG, OR = 0,668, IC 95%: 0,594-0,751, P
heterogeneidade = 0,638, estimada pelo RUP ajustados). Não se observou qualquer evidência de viés de publicação. Meta-regressão revelou que etnias (p = 0,021) e tamanho da amostra (p = 0,02), mas não fontes de controle (p = 0,069) foram a fonte de heterogeneidade.
Conclusão
Esses resultados sugerem que os rs2233678 pin1 (-842 G C) polimorfismo reduz significativamente o risco de câncer
Citation:. Li Q, Z Dong, Lin Y, Jia X, Li Q, Jiang H, et al. (2013) o polimorfismo rs2233678 no PIN1 Promotor Região Reduzido risco de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (7): e68148. doi: 10.1371 /journal.pone.0068148
editor: A. R. M. Ruhul Amin, Winship Cancer Institute, da Universidade de Emory, Estados Unidos da América
Recebido: 14 de abril de 2013; Aceito: 26 de maio de 2013; Publicação: 09 de julho de 2013
Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho é suportado pelo Natural Science Foundation da China (81071664 e 81272714) e Pudong Fundo de Serviços de Saúde Nova Área (PWRd2010-07). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
fosforilação Pro-dirigida é um importante mecanismo de sinalização, que regula diversos processos celulares, tais como a proliferação celular, a progressão do ciclo celular, regulação da transcrição, processamento de ARN e diferenciação celular [1], [2]. Peptidil-prolil cis /trans NIMA somerase-interagindo 1, PIN1, é um regulador chave no mecanismo regulador postphosphorylation, que controla a conformação de sítios pro-dirigida de fosforilação [3], [4]. Consistente com a sua função reguladora, PIN1 está envolvida no processo da carcinogénese. Tem sido relatado que PIN1 é sobre-expressa de forma aberrante em alguns tipos de cancro comuns, tais como do pulmão, mama, cólon e próstata [5] – [8]
polimorfismos de nucleótidos individuais (SNPs) de PIN1 e cancro. risco foram investigados em diversos estudos [9] – [16]. Até à data, um número de 3 SNPs comuns de PIN1 têm sido amplamente investigada, nomeadamente duas variantes na região promotora PIN1: rs2233678 (G C no nucleótido -842) e rs2233679 (T C no nucleótido -667) e um SNP em a região de codificação (rs2233682, G a; Gln33Gln). A evidência sugere que o polimorfismo rs2233682, a mudança sinónimo de PIN1, não alterou o risco de cancro [10], [11]. No entanto, a correlação entre rs2233678 (-842 G C) polimorfismo e suscetibilidade ao câncer ainda não foi conclusiva. Han e colegas [10] verificaram que o alelo C de -842 G C polimorfismo estava associada com um risco reduzido de cancro da mama, enquanto Segat e Naidu mostrou a -842 G polimorfismo C não afectar a susceptibilidade ao carcinoma hepatocelular [15] ou cancro da mama [14]. Assim, é necessário verificar se o rs2233678 (-842 G C) polimorfismo está associado com o risco de câncer alterado ou não. Para responder a esta questão, foi realizada esta meta-análise para fornecer uma estimativa mais precisa da associação e entender melhor a relação entre rs2233678 (-842 G C). Polimorfismo eo risco de câncer
Resultados
foram 87 artigos relevantes para busca estratégia (PubMed: 12; EMBASE: 31; CNKI: 44). O diagrama de fluxo mostrado na Figura 1 resume o processo de selecção de estudo. No estudo de Naidu e colegas [14], os dados de genótipos foram apresentados separadamente de acordo com a população diferente (malaios, chineses e indianos); no estudo de Lu et al [12], os dados de genótipos foram também apresentados separadamente de acordo com um conjunto diferente de estudo (conjunto de teste e conjunto de validação). Portanto, tratou-os como estudos separados. Assim, um total de 11 estudos independentes [9] – [16], incluindo casos 4619 e 4661 controlos foram utilizados neste meta-análise. PIN1 polimorfismos e risco de câncer foi investigada em 7 tipos de câncer (carcinoma de esôfago, carcinoma de células escamosas da laringe, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, cancro da mama, cancro do pulmão e carcinoma nasofaríngeo). Os estudos elegíveis identificados e as características principais estão listados na Tabela 1, bem como os dados de distribuição de genótipos. Houve 8 estudos de ascendência asiática e 3 estudos de ascendência caucasiana. Teste para Hardy-Weinberg (HWE) na população de controlo foi realizada para cada estudo, bem como a distribuição de genótipos não estava de acordo com HWE em um estudo [15].
Nos artigos de Naidu e Lu, relataram estudos 3 e 2 estudos separadamente, respectivamente, e cada uma delas foi tratada como um estudo independente. Assim, um total de 11 estudos foram incluídos na síntese quantitativa
Principais Resultados
-842 G .. C polimorfismo eo risco de câncer estimados por dados de distribuição de genótipo
A Tabela 2 mostra os resultados comparativos detalhados e heterogeneidade entre os estudos. Ao reunir dados diretamente distribuição dos genótipos, em comparação geral, descobrimos que a -842 G polimorfismo C foi associado à diminuição do risco de câncer, ou seja, o PIN1 -842 C alelo reduziu significativamente o risco de câncer em comparação com o G alelo -842 (C vs. G, OR = 0,750, IC 95%: 0,639-0,880, P
heterogeneidade = 0,014, Figura 2). associação significativa também foi observado nas comparações de GC vs. GG e CC + GC vs. GG. As análises dos subgrupos foram realizadas de acordo com etnias, fontes de controlo e tamanho da amostra. foi observado polimorfismo C com o risco de câncer entre Caucasiano, enquanto que os portadores do alelo C apresentaram um risco menor em asiático; nenhuma associação significativa do -842 G C polimorfismo eo risco de câncer estimado pelo RUP ajustados
Tabela 3 mostra a.. resultados da meta-análise calculados pelo RUP ajustado. Consistente com os resultados a partir de dados do genótipo, o C alelo do PIN1 -842 foi associado com susceptibilidade reduzida ao câncer em todas as três comparações (comparação homozigoto, heterozigoto comparação e modelo dominante), especialmente em comparação homozigoto (CC vs. GG, OR = 0,589, IC 95%: 0,394-,880, P
heterogeneidade = 0,885; Figura 3), em que nenhuma associação significativa foi observada quando estimado por dados de distribuição de genótipos. Além disso, o risco de câncer reduzido foram observados em todos os subgrupos, incluindo população caucasiana.
comparação Homozygote calculadas com o modelo de efeitos fixos. Odds ratio = 0,589, intervalo de confiança de 95%:. 0,394-0,880
Avaliação de Publicação Bias, heterogeneidade e sensibilidade
O teste de Egger e teste de Begg foram realizados para avaliar a viés de publicação de estudos elegíveis. Estes testes não revelaram qualquer evidência de viés de publicação (C vs. G estimado por dados de distribuição de genótipo, P
Begg = 1,000, P
Egger = 0,604, Figura 4; CC vs. GG estimado pela OR ajustados, P
Begg = 0,175, P
Egger = 0,234, Figura 5). Como mostrado na Tabela 2, a heterogeneidade foi significativa em comparação heterozigoto alelo e, assim, meta-regressão foi realizada para detectar a fonte de heterogeneidade. Descobrimos que etnias (p = 0,021) e tamanhos de amostras (p = 0,02), mas não fontes de controlo (p = 0,069) contribuiu para heterogeneidade. A análise de sensibilidade também foi realizado um estudo, omitindo de cada vez para determinar o efeito do estudo individual. Nenhum estudo indivíduo afetado resultados agrupados de forma significativa (dados não mostrados).
Os círculos representam o peso de estudo individual. teste, p de Egger = 0,604; O teste de Begg, p = 1,000.
Os círculos representam o peso de estudo individual. teste p de Egger = 0,124; O teste de Begg, p = 0,175
Discussão
Nesta meta-análise, 11 estudos [9] -. [16], incluindo 9280 participantes, foram identificadas e analisadas. Nós demonstramos que o rs2233678 (-842 G C) o polimorfismo na região promotora PIN1 foi associada com uma diminuição significativa da susceptibilidade ao cancro. Esta associação foi observada tanto em população asiática e caucasiana.
O gene PIN1 humano está localizado no cromossoma 19p13, com uma região promotora de cerca de 1,5 kb. PIN1 pertence à família evolutivamente conservada de peptidil-prolil-isomerase (PPIase) de proteínas [17] que modula a isomerização de ligações amida entre prolina
cis
e
configuração trans, mudando assim a confirmação do seu substrato [2], [18]. PIN1 contém um domínio catalítico carboxi-terminal e um domínio conservado WW (Trp-Trp), que pode alterar a conformação de fosfoproteínas por reconhecer e se ligar a motivos de fósforo-Ser /Thr-Pro específicas [19]. Estudos anteriores demonstraram que PIN1 regula numerosos proteínas supressores oncogénicos e de tumores, tais como ciclina D1 [20], Cdc27 [21], c-Jun [5], β-catenina [8], Bcl-2 [22], Mytl [ ,,,0],23], NFAT [24], CK-2 [25], p53 e p73 [26]. Todas estas proteínas contêm fosforilada SER /motivos Thr-pro e são reguladores chave do ciclo celular ou proteínas supressoras oncogênicos e tumorais. Além disso, a expressão aberrante de PIN1 foi avaliado em vários cancros [5] – [8]. Assim, e as evidências sugerem que PIN1 desempenha um papel importante no processo da carcinogénese
A dois SNPs (rs2233678, -842 G C; rs2233679, -667 T C). Que ocorrem na região promotora PIN1 têm foram mostrados para afetar o nível de PIN1 expressão. Segat e seus colegas descobriram que o genótipo -842 CC foi significativamente associada com níveis mais baixos de proteína PIN1 em comparação com o genótipo -667 CC em células mononucleares periféricas de participantes saudáveis [27]. Lu e co-autores também demonstraram que o alelo G -842 PIN1 expressão aumentada em comparação com o alelo C -842 em linhas celulares de cancro principal e [11], o que indica que o alelo variante C -842 reduziu a actividade do promotor. Considerando o papel oncogenetic de PIN1 ea atividade do promotor alterada, causada por -842 G variação C, é razoável concluir que a -842 G . C polimorfismo na região promotora PIN1 podem alterar o risco de câncer
a presente meta-análise, descobrimos que uma heterogeneidade significativa estava presente em heterozigoto e comparação alelo. Através da realização de análise de subgrupo e meta-regressão, verificou-se que as etnias e tamanho da amostra foram responsáveis pela heterogeneidade. Isso poderia ser explicado por que a herança genética, fatores de risco em estilos de vida e os fatores ambientais expostas são diferentes entre população asiática e caucasiana. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada para avaliar o efeito de cada estudo individual, e os resultados sugeriram que a nossa meta-análise não foi afectada pelo estudo individual. Além disso, foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação, que mostrou que nossos resultados eram confiáveis.
No entanto, nossos resultados devem ser interpretados com cautela, uma vez que esta meta-análise teve algumas limitações. Em primeiro lugar, limitado pelo número de estudos de associação genética, nós não avaliar a -842 G C polimorfismo eo risco de um determinado tipo de câncer. Uma vez que os fatores de risco de um câncer diferem dos outros, nossos resultados não poderiam simplesmente aplicada a todos os tipos de câncer. Em segundo lugar, o tamanho da amostra de cada estudos incluídos eram relativamente pequenas, o que pode eventualmente levar a um viés embora análise de sensibilidade, o teste de Begger e teste de Egger não mostraram alterações significativas. Em terceiro lugar, a distribuição dos genótipos nos controles não concordava com Hardy-Weinberg em um estudo, que pode perturbar resultados agrupados. . No entanto, quando este estudo foi excluído, nós ainda observamos uma associação significativa
Para resumo, a nossa meta-análise sugere que a -842 G polimorfismo C está associada à diminuição do risco de câncer. Para estar em conformidade esta associação, grande amostra de tamanho e bem desenhados estudos caso-controle são garantidos.
Materiais e Métodos
Identificação de Elegível Estudos
Este estudo foi realizado e relatados de acordo com as diretrizes PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises (informações suplementares:. Tabela S1 lista de verificação PRISMA). estudos de caso-controle elegíveis foram extraídos por pesquisar bancos de dados e busca manual de referências de artigos relativos e comentários. A fim de identificar como muitos artigos relativos quanto possível, PubMed, EMBASE, e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) foram pesquisados utilizando palavras-chave “PIN1”, “polimorfismo”, e “câncer”. grafias alternativas destas palavras-chave também foram consideradas. Não houve limitação da pesquisa e a última pesquisa foi realizada em maio de 2013. As referências de estudos relacionados e comentários foram pesquisados manualmente para estudos adicionais.
Inclusão e Exclusão Critérios
Os estudos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: (1) estudos de caso-controle; (2) investigar a associação entre PIN1 -842 G C risco polimorfismo e câncer; (3) com dados de distribuição de genótipo para calcular RUP combinadas e ICs de 95% ou OR ajustadas disponíveis e ICs de 95%. Foram excluídos os estudos sem dados de distribuição detalhe genótipo. Títulos e resumos de registros de pesquisa foram primeiramente rastreados e artigos completos foram ainda recuperados para confirmar a elegibilidade. Dois revisores (Qi Li e Zhao Dong) extraído estudos elegíveis de forma independente de acordo com os critérios de inclusão. Desacordo entre dois avaliadores foi discutido com um outro usuário (Yong Gao) até o consenso foi alcançado.
Data Extraction
Os dados de estudos elegíveis foi extraídos por dois revisores (Qi Li e Zhao Dong) de forma independente com uma forma de coleta de dados pré-concebidas. Os seguintes dados foram coletados: nome do primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, etnia, tipos de câncer, fonte de controle, Hardy-Winberg equilíbrio, o número de casos e controles, a freqüência do genótipo nos casos e controles, ajustado odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Diferentes descidas etnia foram categorizados como asiáticos e caucasianos. Estudos elegíveis foram definidas como hospital-base (HB) e de base populacional (PB) de acordo com a fonte de controle. Quando Hardy-Winberg equilíbrio (HWE) nos controles foi testado pelo teste do qui-quadrado para bondade de ajuste. Dois revisores chegaram a um consenso em cada item
Análise Estatística
A força associação entre rs3746444 pin1 (-842 G C). Polimorfismo eo risco de câncer foi medida por OR e IC 95%. As estimativas das RUP reunidas foram alcançados por meio do cálculo de uma distribuição genótipo dados de distribuição datagenotype ou RUP ajustados e IC de 95% a partir de cada estudo. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 para OR indica um aumento ou redução do risco significativo de câncer. As RUP reunidas foram calculados para comparação alelo (C contra G), a comparação homozigoto (GG contra CC), a comparação heterozigoto (GC contra GG), dominante (CC + GC contra GG) e recessiva (CC contra GC + GG) modos, supondo efeitos dominantes e recessivas de o alelo variante C, respectivamente. análises de subgrupo também foram conduzidas para explorar os efeitos de fatores de confusão: etnias, fontes de controle e tamanho da amostra. As análises de sensibilidade foram realizadas para identificar o estudo individual ‘efeito sobre resultados combinados e testar a fiabilidade dos resultados.
Qui-quadrado Q base foi utilizada para verificar a heterogeneidade estatística entre os estudos ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p 0,10 [28]. O modelo de efeitos fixos (com base no método de Mantel-Haenszel), e modelo de efeitos aleatórios (com base no método DerSimonian-Laird) foram usadas para reunir os dados de diferentes estudos. O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando não houve heterogeneidade significativa; caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios [29]. Meta-regressão foi realizada para detectar a fonte de heterogeneidade e uma p 0,05 foi considerado significativo [30]
O viés de publicação foi detectado com a trama de Begg funil e testes de regressão linear do Egger ‘, e uma p . 0,05 foi considerado significativo [31]. Todas as análises estatísticas foram calculadas com o software STATA (versão 10.0; StataCorp, College Station, Texas EUA). E todos os valores de P foram de dois lados.
Informações de Apoio
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068148.s001
(DOC)