Abstract
Objectivo
O objetivo deste estudo foi propor um romance subclassificação de cancros gástricos pT4 acordo à largura de mudanças serosa e investigar a validade e utilidade clínica deste subclassificação como preditor de prognóstico.
Métodos
um total de 780 pacientes com câncer gástrico estágio pT4 classificados de acordo com o 7º Comité Misto americana do Câncer (AJCC) sistema de estadiamento foram revistos. características clínico-patológicas foram comparados entre pacientes com alterações estreitas serosa (NSE), alterações serosa de largura (WSE) e invasões de estruturas adjacentes (SI). fatores prognósticos foram avaliados por análises uni e multivariada. A 7ª AJCC e romance pT4 subclassificação foram comparados para o desempenho prognóstico usando a tendência linear teste qui-quadrado, o teste do qui-quadrado da razão de verossimilhança, e critério de informação de Akaike (AIC) na análise de regressão de Cox.
Resultados
O valor apropriado de corte serosa infiltrado foi de 8 cm. A maioria das características clínico-patológicas avaliadas diferiram significativamente entre os cânceres NSE e SI. Apenas 3 fatores foram significativamente diferentes entre WSE e os cancros do SI. As taxas de sobrevida em 5 anos para pacientes com o romance pT4a e cancros pT4B foram 47,2% e 14,52%, respectivamente, enquanto eles eram 41,66% e 16,34% para o 7º cancros AJCC pT4a e pT4B, respectivamente. O romance pT4 subclassificação teve melhor capacidade discriminatória, monotonicidade de gradientes, e homogeneidade e tinha valores AIC menores em comparação com o 7º AJCC pT4.
Conclusões
É razoável subclassificar pT4 para pT4a (NSE ) e pT4B (WSE /SI) porque o romance pT4 subclassificação tinha mais potencial para identificar os diferentes prognósticos para pacientes com câncer gástrico
Citation:. Kang Y, Wang F, Zu H, Yang Z, Xue Y ( 2013) a New subclassificação de cancros gástricos pT4 acordo com a largura da serosa Invasion. PLoS ONE 8 (6): e68042. doi: 10.1371 /journal.pone.0068042
editor: Aldo Scarpa, Universidade de Verona, Itália |
Recebido: 12 de novembro de 2012; Aceito: 24 de maio de 2013; Publicação: 27 de junho de 2013
Direitos de autor: © 2013 Kang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Natural Science Foundation da Província de Heilongjiang (No. D 201169). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Embora o prognóstico de pacientes com câncer gástrico continua a melhorar, continua a ser o quarto tumor maligno mais comum ea segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1] – [3]. É amplamente aceito que os indicadores de prognóstico mais importantes no câncer gástrico são a profundidade de invasão da parede (PT) e o estado de metástase em linfonodo (PN) [4] – [6]. Portanto, a classificação precisa da profundidade invasiva e metástase linfonodal ou a otimização das categorias pT e PN é fundamentalmente crítico para determinar a extensão da doença, fornecendo orientações para o planejamento do tratamento e predizer os resultados [7].
A classificação TNM do câncer gástrico é um dos sistemas de estadiamento mais comumente usados. Este sistema é aceito e mantido pela Comissão Americana conjunta sobre Câncer (AJCC). Em 2010, o sistema de estadiamento AJCC TNM 7ª foi publicado [8]. Em comparação com a sexta, a sétima subdividido a categoria pT1 em pT1a (mucosa, M) e pT1b (submucosa, SM), reclassificou o pT2a anterior e categorias pT2b como (muscular própria, MP) pT2 e PT3 (subserosa, SS), e reclassificados as antigas categorias pt3 e pT4 como pT4a (perfura serosa, SE) e pT4B (invade estruturas adjacentes, SI). Além disso, a classificação N foi subdividida com base no número de nódulos linfáticos metastáticos. No entanto, para o melhor do nosso conhecimento, não há consenso em relação à modificação da subclassificação pT4. Recentemente, alguns estudos têm mostrado diferenças significativas entre as curvas de sobrevida de pacientes com estágios T4a e T4b [9], [10]. Por outro lado, alguns outros estudos relataram nenhuma diferença significativa no prognóstico entre os pacientes com estágios pT4a e pT4B [11], [12]. Para pT4a, a magnitude das mudanças serosas foi altamente relacionadas com o comportamento biológico do tumor e o prognóstico para grandes áreas de mudanças serosas foi pobre [13] – [15]. Colocámos a hipótese de que os tumores com grandes áreas de mudanças serosas são semelhantes aos SI no comportamento biológico e prognóstico e deve ser subclassificados no mesmo subgrupo da fase pT4 para resolver as contradições entre os estudos anteriores.
Neste estudo, nós divididos a largura de mudanças serosa em mudanças amplas serosa (WSE) e alterações serosa estreitas (NSE) e apresentar um romance subclassificação para pT4 como pT4a (NSE) e pT4B (WSE /SI) cancros. Além disso, investigamos a validade e utilidade clínica deste subclassificação como preditor de prognóstico.
Pacientes e Métodos
Os pacientes
A partir dos arquivos do Departamento de Cirurgia gastroenterológico de o Hospital Tumor da Universidade médica Harbin, China, identificamos todos os pacientes com diagnóstico histológico de adenocarcinoma gástrico primário submetidos a gastrectomia curativa entre janeiro de 1997 e dezembro de 2007. Um total de 969 pacientes com câncer em estágio pT4 (de acordo com o sistema de estadiamento AJCC TNM 7º) foram inseridos em um banco de dados prospectivamente mantida. Todos os pacientes selecionados haviam sido submetidos à gastrectomia total ou parcial, mais uma linfadenectomia D2 /D3. dissecção nodal das em bloco peça cirúrgica foi realizada por cirurgiões experientes de forma padronizada (seguindo os japoneses Sociedade de Pesquisa para diretrizes câncer gástrico) [16]. O procedimento cirúrgico foi definida como uma ressecção curativa (R0, a ausência de tumor residual macroscópica e microscópica). mortalidade pós-operatória foi definida como morte no prazo de 30 dias após a cirurgia. O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes, e este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Médica Harbin (Harbin, China). O estudo foi retrospectivo.
Os critérios de inclusão e exclusão foram definidos da seguinte forma. Os pacientes foram incluídos quando a histologia confirmou um adenocarcinoma do estômago ea data de morte ou sobrevivência dados estavam disponíveis. Os pacientes foram excluídos usando os seguintes critérios: histologicamente tumor identificado da junção esofagogástrica; dados histopatológico incompleta; malignidades síncronos ou câncer de coto gástrico; menos de 15 linfonodos recuperados; e classificação M1 definitivo baseado no sistema de estadiamento AJCC TNM 7. Entre os potenciais participantes, 57 foram submetidos a R1 ou R2 ressecção, definido como tumor remanescente microscópica ou macroscópica, 26 morreram 30 dias após a ressecção, 35 tinham metástases linfonodais a distância (retropancreatic, mesentérica, ligamento duodenohepatic ou linfonodo para-aórtico), e 71 tinham dados clínicos e histopatológicos indisponíveis. Assim, foram excluídos 189 pacientes. Dos 780 pacientes restantes, 518 (66,4%) foram classificados como NSE, 95 (12,2%) como WSE, e 167 (21,4%) como SI.
medição da largura da serosa Invasion
o estômago foi aberto ao longo ressecado a maior ou menor curvatura para expor claramente toda a membrana serosa. A dimensão máxima de alterações macroscópicas serosas foi definida como a largura de invasão serosa para análises posteriores. Na parede gástrica do terço proximal que não é abrangido pela serosa, a magnitude da infiltração de gordura perigastric foi considerado como a largura da invasão serosa. A largura foi apresentado como uma média dos valores medidos por 2 cirurgiões de forma independente.
Follow-up
O acompanhamento pós-operatório incluiu exames clínicos e laboratoriais a cada 3 meses para os primeiros 2 anos após a cirurgia no nosso ambulatório e depois a cada 6 meses para 3 anos e depois anualmente. Os itens de check-up incluiu um exame físico, estudos de marcadores tumorais, gastroendoscopy, radiografia de tórax e tomografia computadorizada abdominal ou ultra-sonografia. A duração sobrevida foi calculado a partir do momento da cirurgia até a morte ou o último follow-up data (31 de Dezembro de 2011). A mediana de duração de seguimento foi de 52,2 meses (variação de 3,8 meses a 119,4 meses).
quimioterapia adjuvante
quimioterapias adjuvantes foram administradas a pacientes com boa performance status que deram o seu consentimento informado. Um total de 273 pacientes foram tratados com quimioterapia pós-operatória. Três regimes de quimioterapia diferentes foram usadas como se segue: em primeiro lugar, 5-fluorouracilo (5-FU) de 600 mg /m
2 injecção de bolus por via intravenosa nos dias 1, 8, 29 e 36, doxorubicina 30 mg /m
2 sobre dias 1 e 29, e a mitomicina-C 10 mg /m
2 no dia 1, a intervalos de 8 semanas (n = 46); Em segundo lugar, oxaliplatina 85 mg /m
2 como uma infusão de 2 horas por via intravenosa no dia 1, e leucovorina 200 mg /m
2 como uma infusão intravenosa de 2 horas seguida por bólus de 5-FU 400 mg /m
2 e 22 horas de infusão intravenosa de 5-FU 600 mg /m
2 nos dias 1 e 2, a cada 2 semanas (n = 126); Em terceiro lugar, oxaliplatina 130 mg /m
2 infusão intravenosa ao longo de 2 h, no dia 1, mais capecitabina oral de 1000 mg /m
2 duas vezes por dia nos dias 1-14, a cada 3 semanas (n = 101). Neste estudo, nenhum paciente recebeu quimioterapia neoadjuvante.
Análise Estatística
O teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar as distribuições de características do paciente. As taxas de sobrevida em 5 anos foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças entre os níveis de possíveis fatores prognósticos foram comparadas pelo teste de log-rank em uma análise univariada. duas análises multivariadas separada dos fatores prognósticos relacionados à sobrevida global foram realizadas utilizando o modelo de regressão proporcional de Cox.
O desempenho prognóstico do romance pT4 subclassificação foi comparado com o 7º subclassificação AJCC pT4 de acordo com a homogeneidade, a capacidade discriminatória e monotonicity de gradientes. O teste da razão de verossimilhança do qui-quadrado foi utilizado para medir a homogeneidade. A capacidade discriminatória ea monotonia de gradientes foram avaliadas com o teste do qui-quadrado de tendência linear. O critério de informação de Akaike (AIC) no modelo de regressão proporcional de Cox foi calculado para medir a capacidade discriminatória. Um valor AIC menor representa estratificação prognóstica melhor otimista [17] – [19]. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, e
P
-Valores inferior a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SAS (versão 9.1.3, SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
A estratificação da largura da serosa Alterações
A média SD ± da largura mudança serosa, foi de 5,57 ± 3,13 cm. As taxas de sobrevivência foram calculadas em cada intervalo de 1 cm para determinar o limiar adequado mudar a largura das serosa. De acordo com o modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox, a pontuação mais alta do qui-quadrado foi considerado o ponto de corte ideal. A Tabela 1 mostra a estratificação das larguras de mudança serosa. A diferença mais significativa nas taxas de sobrevivência foi no valor limite de 8 cm (valor qui-quadrado = 68,498, razão de risco = 2.814,
P Art 0,0001). Os pacientes foram divididos em um grupo alterações estreita serosa (NSE) e uma grande serosa muda de grupo (WSE).
características do paciente
As características clínico-patológicas de pacientes com NSE, WSE e os cancros SI são apresentados na Tabela 2. Como mostrado, houve diferenças significativas na idade, tamanho do tumor, tipo de ressecção, localização longitudinal, localização periférica, tipo histológico, invasão linfática /venosa ou metástase linfática entre os pacientes com cancros NSE e SI. Os grupos WSE e SI diferiram significativamente do tamanho do tumor, localização longitudinal e localização circunferencial.
Análise de Sobrevivência
A Figura 1 mostra as curvas de sobrevida para os pacientes com câncer de NSE, WSE e SI . Houve uma diferença significativa na sobrevida entre os grupos NSE e SI (47,2% versus 16,34%,
P Art 0,0001). No entanto, a diferença entre os grupos WSE e SI não foi significativa (11,37% versus 16,34%,
P
= 0,6084). As curvas de sobrevida para os pacientes com a 7ª classificação AJCC eo romance pT4 subclassificação são mostrados na Figura 2. As taxas de sobrevida em 5 anos para pacientes com AJCC pT4a e pT4B câncer em estágio eram 41,66% e 16,34%, respectivamente (
P Art 0,0001) (Figura 2A), enquanto que as taxas de sobrevivência para o romance pT4a e estágios pT4B foram 47,2% e 14,52%, respectivamente (
P
. 0,0001) (Figura 2B)
Houve uma diferença significativa na sobrevida entre cânceres NSE e SI (
P Art 0,0001)., mas não entre WSE e cânceres SI (
P
= 0,6084)
(a) Quando o dia 7 de subclassificação AJCC pT4 aplicado, o prognóstico de câncer em estágio pT4B foi significativamente diferente com o de câncer em estágio pT4a (pontuação qui-quadrado = 64,487, P 0,0001). (B) Quando o romance pT4 subclassificação aplicado, o prognóstico de câncer em estágio pT4B foi significativamente diferente com o de pT4a câncer em estágio (pontuação qui-quadrado = 125,694, P 0,0001).
A análise univariada mostrou que os fatores prognósticos significativos associados à sobrevida foram o tamanho do tumor, tipo de ressecção, localização longitudinal, localização periférica, tipo histológico, invasão linfática /venosa, linfonodo metástases, a quimioterapia adjuvante, estágio AJCC pT4, eo romance fase pT4 (Tabela 3). Para avaliar os efeitos independentes da classificação da AJCC 7 e o novo pT4 subclassificação sobre a sobrevivência geral, os modelos de regressão de Cox 2 multivariados separados foram realizados (um com as categorias AJCC pT4 e um com as novas categorias pT4) (Tabela 4). Os resultados demonstraram que o romance pT4 subclassificação, metástases em linfonodos e quimioterapia adjuvante permaneceram fatores prognósticos independentes.
desempenho prognóstico
As habilidades prognósticos do 7º subclassificação AJCC eo novel pT4 subclassificação foram avaliados pelo escore do qui-quadrado de tendência linear, a pontuação do qui-quadrado da razão de verossimilhança, e os testes da AIC são apresentados na Tabela 5. em comparação com o 7º subclassificação AJCC pT4, o romance pT4 subclassificação melhor homogeneidade (maior probabilidade rácio de qui-quadrado pontuação, 108.6238 contra 53,9337), a capacidade discriminatória e monotonicity gradiente (maior tendência de pontuação linear qui-quadrado, 103,6116 contra 53,3501). Nós ainda avaliado o desempenho do romance e 7º subclassificações AJCC pT4 no sistema TNM (Figura 3A, 3B). Os resultados mostraram que as novas categorias tiveram melhor desempenho na pontuação do qui-quadrado da razão de verossimilhança, a tendência pontuação linear qui-quadrado e o valor AIC do que o 7 categorias AJCC (Tabela 5).
(A) Prognóstico performances do palco AJCC 7º (tendência linear pontuação qui-quadrado = 166,1493, razão de verossimilhança qui-quadrado pontuação = 182,3456, AIC = 6252,888). (B) performances prognósticos da fase novel (tendência linear qui-quadrado pontuação = 177,3985, razão de verossimilhança pontuação qui-quadrado = 198.6962, AIC = 6236,538).
Discussão
A avaliação da medida câncer ou estágio no momento do diagnóstico é um fator chave para a definição de um tratamento específico e avaliar as chances reais de cura. estadiamento preciso é necessário descrever a severidade do tumor de um indivíduo, e pode fornecer aos clínicos com os meios para determinar o prognóstico e para comparar os grupos de pacientes em ensaios clínicos novos. O sistema de estadiamento AJCC TNM é a ferramenta mais importante para o tratamento específico e para avaliar o prognóstico do paciente [20]. Especificamente, o 7º signo de censurar sistema TNM modificados recentemente mudanças substanciais para o câncer gástrico [21], [22]. Vários estudos têm confirmado a precisão do prognóstico do novo sistema de estadiamento TNM [7], [12], [23], mas a validade da divisão de lesões pT4 em pT4a (perfura serosa, SE) e pT4B (invade estruturas adjacentes, SI ) não é clara. Wang et al. [7] analisou 1.503 pacientes com câncer gástrico submetidos à ressecção cirúrgica e concluíram que as curvas de sobrevivência em cada subgrupo PT no sistema de edição de preparo 7ª tinha excelentes habilidades discriminatórias. Em contraste, Hong et al. [12] analisaram 1.799 casos de câncer gástrico de um estudo coreano e concluiu que as curvas de sobrevivência para cânceres T4A e T4B não foram significativamente diferentes. Especulamos que um novo método para subclassifying pT4 cancros seria necessário para resolver o conflito entre os estudos anteriores.
Tem sido demonstrado que a largura da invasão serosa está intimamente correlacionada com o comportamento biológico do cancro gástrico, e é um fator prognóstico independente em pacientes com tumores pT4 [13], [14]. Portanto, ele pode ser um candidato para utilização no sistema de estadiamento TNM. Até à data, não houve qualquer proposta formal centrado no papel da largura invasão serosa no sistema de andaimes do cancro gástrico. Assim, no presente estudo, propusemos um romance subclassificação pT4 de acordo com a largura da invasão serosa. Além disso, foi investigado o efeito da presente subclassificação no estádio da doença e o prognóstico do paciente.
Estudos anteriores demonstraram que, após a penetração da superfície serosa por células cancerosas, a probabilidade de a esfoliação de células de cancro a partir de lesões para dentro da cavidade peritoneal, correlaciona-se com a magnitude da invasão serosa. Lesões com infiltração ampla serosa indicam avançado disseminação local física e apresentam aumento comportamento biológico agressivo, resultando em esfoliação de células de câncer de superfície serosa, estes comportamentos são significativamente diferentes daqueles da infiltração serosa estreita [13], [14]. Em teoria, todos os cancros gástricos invadindo estruturas adjacentes (pT4B) têm micrometástases na cavidade peritoneal. Portanto, a 7ª categoria AJCC pT4 pode não fazer uma distinção rígida entre câncer gástrico SE e câncer gástrico SI. No estudo atual, o ponto de corte serosa crítico para mudanças serosa largo /estreito foi de 8 cm. A largura da invasão serosa foi dividido em NSE (serosa muda ≤8 cm) e WSE (serosa alterações 8 cm). cancros NSE diferiram significativamente com cancros SI para a maioria das características clínico-patológicas avaliados, enquanto apenas 3 características clínico-patológicas diferiu entre WSE e os cancros do SI. Estas observações suportam a hipótese de que o comportamento biológico e prognóstico dos cancros WSE é mais homogênea com cancros SI e deve ser subclassificados na mesma categoria pT subgrupo.
Vários estudos relataram que o prognóstico de pacientes com alterações serosa largas é significativamente mais pobres do que aqueles com alterações serosa estreitas [24], [25]. De acordo com esses estudos, verificou-se que as taxas de sobrevida em 5 anos para pacientes com NSE foi significativamente maior do que aqueles com cancros WSE. No entanto, a diferença das taxas de sobrevida em 5 anos entre os grupos WSE e SI não foi significativa. Estes resultados sugerem que é razoável subclassificar cancros pT4 como pT4a (NSE) e pT4B (WSE /SI). Além disso, nossos resultados presentes confirmaram que a quimioterapia adjuvante pós-operatória melhorou significativamente a sobrevida global em comparação com a cirurgia sozinha. A quimioterapia adjuvante foi um fator prognóstico independente em pacientes com tumores pT4 por mais análise multivariada. Como a distribuição dos pacientes receberam quimioterapia adjuvante na nova etapa pT4a foi semelhante ao que, na fase pT4B, não houve viés por uma distribuição desigual dos pacientes adjuvantly tratados entre as duas fases.
Quando as taxas de sobrevida global foram comparadas entre as etapas pT4a e pT4B, o 7º categorias AJCC pT4 e as novas categorias pT4 consistentemente diferiram significativamente, indicando que as 2 categorias foram valiosos para avaliação prognóstica. No entanto, em uma análise univariada, a pontuação do qui-quadrado de log-rank associado com as novas categorias pT4 foi maior que a do 7º categorias AJCC pT4. Estes resultados indicam, ainda, que o romance categorias pT4 poderia fornecer uma subclassificação mais detalhada e um prognóstico mais homogênea do que as 7ª categorias AJCC pT4. Neste estudo, as subclassificações AJCC pT4 novos e 7 foram altamente correlacionados. Para diminuir o impacto do viés sobre as taxas de sobrevivência, 2 modelos multivariados separadas foram realizadas para evitar multicolinearidade. Os resultados demonstraram que o romance pT4 subclassificação poderia discriminar 2 subgrupos de pacientes com maiores diferenças de prognóstico do que o sétimo subclassificação AJCC pT4, indicando que o romance pT4 subclassificação foi o fator independente mais importante para o prognóstico do câncer gástrico.
Ueno e colegas [17] analisaram o desempenho prognóstico dos sistemas de estadiamento por homogeneidade, a capacidade discriminatória e monotonicidade de gradientes e demonstrou o seguinte: 1) a diferença no tempo de sobrevivência é pequena entre os pacientes no mesmo estágio (homogeneidade); 2) em comparação com a diferença de pacientes em diferentes estágios têm muito maiores diferenças de tempo de sobrevivência (habilidade discriminatória); 3) o tempo médio de sobrevivência para pacientes com estágios iniciais de câncer é maior do que os pacientes em estágios mais avançados (monotonicidade dos gradientes). No estudo atual, o romance pT4 subclassificação demonstrou uma melhor homogeneidade, a capacidade discriminatória e monotonicidade de gradientes do que o 7º subclassificação AJCC pT4. Nós validado ainda mais o desempenho usando o sistema TNM. Os resultados revelaram que os novos estádios tiveram melhor desempenho do que as 7ª fases AJCC para a pontuação do qui-quadrado da razão de verossimilhança ea tendência pontuação linear qui-quadrado. Além disso, tinha um valor de AIC menor, indicando uma menor perda de informações quando predizer os resultados, o que representa a estratificação de prognóstico otimista.
Nosso estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, a determinação da largura de alterações serosas é principalmente dependente da medição subjectiva por cirurgiões, que pode introduzir viés devido aos múltiplos cirurgiões incluídos no estudo. Em segundo lugar, o estudo foi realizado em um único centro na China, e o tamanho da amostra foi relativamente pequeno em comparação com a base de dados de colaboração câncer gástrico em todo o mundo. Para resolver este problema, um multi-center, estudo em grande escala relativa a este novo subclassificação de cancros gástricos pT4 devem ser realizados para confirmar ainda mais nossos resultados.
Em conclusão, o presente estudo demonstra que os cancros WSE tinha clínico-patológico semelhante características e prognóstico para cancros SI. Portanto, é razoável subclassificar cancros pT4 como pT4a (NSE) e pT4B (WSE /SI). O romance pT4 subclassificação teve um maior potencial para identificar os diferentes prognósticos. Propomos que a categoria atual deve ser modificado para melhor representar o prognóstico para pacientes com câncer gástrico pT4.