Abstract
estudos de associação
Genome-larga (GWAS) identificaram variantes comuns que predispõem os indivíduos a um maior índice de massa corporal (IMC), um fator de risco independente para o câncer endometrial. escores de risco genótipo compósitos (GRS) com base no efeito conjunto das publicada loci risco IMC foram usadas para explorar se a ações de cancro do endométrio uma base genética à obesidade. dados de genótipos e fatores de risco estavam disponíveis em 3.376 casos de câncer de endométrio e 3.867 participantes de controle de ascendência europeia da Epidemiologia do Cancro Endometrial Consortium GWAS. Um IMC GRS foi calculada pela soma do número de alelos de risco IMC de 97 loci independente. Para as análises exploratórias, GRSS adicionais foram baseados em subconjuntos de loci de risco dentro etiológicos putativo vias de IMC. O IMC GRS foi estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer endometrial (
P
= 0,002). Para cada 10 BMI risco alelos A mulher tinha um 13% maior risco de câncer endometrial (IC 95%: 4%, 22%). No entanto, após o ajuste para o IMC, o IMC GRS não foi mais associado com o risco (por 10 alelos de risco IMC OR = CI 0,99, 95%: 0,91, 1,07;
P
= 0,78). Heterogeneidade pelo IMC não alcançou significância estatística (
P
= 0,06), e nenhuma modificação de efeito foi observado por idade, GWAS Palco, desenho do estudo ou entre estudos (
P
≥0.58). Em análises exploratórias, a GRS definido por variantes em loci contendo genes síndrome de obesidade monogênicas foi associada a uma redução independente do risco de câncer endometrial do IMC (por alelo de risco IMC OR = 0,92, 95% CI: 0.88, 0.96;
P
= 2,1 x 10
-5). Possuindo um grande número de alelos de risco IMC não aumenta o risco de câncer endometrial acima que é concedido pelo excesso de peso entre as mulheres de ascendência européia. Assim, a GRS com base em toda a corrente loci IMC estabelecido não fornece independente valor acrescentado do IMC. Futuros estudos são necessários para validar a relação observada inesperada entre variantes genéticas da síndrome da obesidade monogênicas e risco de câncer endometrial
Citation:. Prescott J, Setiawan VW, Wentzensen N, Schumacher F, Yu H, Delahanty R, et al. (2015) Escore de Risco Índice de Massa Corporal genética e Endometrial Cancer Risk. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10.1371 /journal.pone.0143256
editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionais de Pesquisa de Saúde, TAIWAN
Recebido: 19 Agosto, 2015; Aceito: 02 de novembro de 2015; Publicação: 25 de novembro de 2015
Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho está disponível sob a licença Creative Commons CC0 domínio público dedicação
Disponibilidade de dados: Dados do cancro do endométrio E2C2 Tipo I GWAS (fases I e II) foram depositadas no banco de dados disponível publicamente de genótipos e fenótipos ( . dbGaP; phs000893.v1.p1)
Financiamento: Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde [concessão R01 CA134958 (IDV)]. JP foi apoiado pelo National Institutes of Health [concessão U54 CA155626]. O Alberta Health Services estudo foi financiado por bolsas de investigação a partir da Canadian Cancer Society e da Canadian Institutes for Health Research. CF foi apoiado como um Scholar Saúde Sênior por Alberta Solutions Inova-Saúde. O Connecticut Cancer Study endometrial foi apoiado pelo National Cancer Institute dos Institutos Nacionais de Saúde [concessão R01 CA098346 (HY)]. O estudo Estrogênio, dieta, genética e cancro do endométrio foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde [subvenções R01 CA83918 (SHO), P30 CA008748]. Os estudos Fred Hutchinson Cancer Research Center foram apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde [subvenções R35 CA39779, CA75977 R01, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) e R01 CA87538]. A multi-étnico de coorte foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer [subvenções R37 CA054281, CA063464 R01]. Estudo de Saúde das Enfermeiras foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde [concede CA87969 P01, R01 CA49449]. O California Teachers Study foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde [concede R01 CA77398 (LB), CA091019 e CA136967 K05 (LB)]. O Estudo de Caso-Controle Polish endometrial foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural da Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
incidência de câncer endometrial é projetada para superar o câncer colorretal para se tornar o 3
rd local levando câncer entre mulheres nos Estados Unidos em 2030 [1]. Excesso de adiposidade, um fator de risco bem estabelecidos para o câncer endometrial [2], é considerado principalmente uma consequência do estilo de vida modificáveis. estudo de associação genômica ampla (GWAS) identificaram variantes comuns que predispõem os indivíduos a um maior índice de massa corporal (IMC) [3]. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em alguns loci IMC foram examinados em relação ao risco de câncer endometrial [4-9]. Em um estudo prévio da Epidemiologia do Cancro Endometrial Consortium (E2C2), o rs9939609 alelo na massa gorda e associada à obesidade (
FTO
) lócus foi associado com o risco de câncer endometrial, uma relação mediada pelo IMC. Em contraste, a variante de risco de obesidade, rs17782313, no receptor de melanocortina 4 (
MC4R
) lócus não foi associada a risco independentemente do facto de o modelo foi ajustado para IMC [7]. Em outro estudo, uma variante no
FTO
(rs12927155) lócus que foi mais estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer endometrial na Polish endometrial Caso-Controle Study (PECS) não foi associado com o risco em estudos de replicação [6 ]. Até agora, apenas um GWAS locus de risco de câncer endometrial foi identificado [HNF1 homeobox B (
HNF1B
)] [8, 10, 11], que é independente do IMC e foi replicado em populações independentes Europeia e não descida -Europa [8, 9, 11].
variantes genéticas comuns representam, geralmente, uma proporção muito pequena de variação nos fenótipos associados. Assim, tamanhos de amostra muito grandes podem ser obrigados a observar associação estatisticamente significativa para SNPs individuais [12]. Alternativamente, uma pontuação genótipo compósito baseado no efeito conjunto de loci risco pode contribuir substancialmente para o risco de doença [13] e pode ser usado para examinar fundo genético compartilhado entre obesidade e risco de câncer endometrial. Um estudo descobriu que soma o número de alelos de aumento de adiposidade de 26 loci única em um escore de risco genético (GRS) foi associado com aumento do risco de cancro do endométrio entre as mulheres chinesas. O GRS obesidade permaneceu estatisticamente significativamente associada com o risco de câncer endometrial mesmo após o ajuste para o IMC no estudo de inscrição [14]. A publicação mais recente, observaram aumento do risco de câncer endometrial associado com um compósito GRS IMC crescentes com base em 32 loci único entre os indivíduos de ascendência europeia, mas não avaliar se a associação foi independente do IMC [15]. Assim, nosso objetivo era explorar se um IMC GRS está associada a independente do risco de câncer endometrial do IMC entre as mulheres de ascendência europeia.
Materiais e Métodos
Estudo da População
Participantes neste estudo incluiu mulheres de ascendência européia a partir da descoberta (Fase I) e populações de uma GWAS do tipo de replicação (fase II) I cancro do endométrio realizado pela E2C2 [11]. tumores do tipo I são compostos de endometrioid (códigos ICDO 8380, 8381, 8382 e 8383), adenocarcinoma tubulares (códigos 8210 e 8211), adenocarcinoma papilar (códigos 8260, 8262 e 8263), adenocarcinoma com metaplasia escamosa (código 8570), adenocarcinoma mucinoso (códigos 8480 e 8481), e adenocarcinoma sem outra especificação (código 8140). A análise atual inclui cinco estudos de caso-controle de base populacional [Serviço de Saúde de Alberta (AHS); Connecticut Cancer Study endometrial (CECS); Estrogênio, dieta, genética e cancro Endometrial (EDGE); Fred Hutchinson Cancer Research Center estudos caso-controle (FHCRC); PECS] e caso-controle de quatro estudos aninhados em coortes prospectivas [multi-étnico de coorte (MEC); California Teachers Study (CTS); Estudo de Saúde das Enfermeiras (NHS); Próstata, Julgamento pulmão, colo e Ovarian Cancer Screening (PLCO)] para um total de 3.376 incidentes primária invasivos casos de cancro do endométrio e 3.867 controles que estavam livres de câncer de endométrio e não têm histórias de histerectomia. características de design estudo para cada estudo contribuindo estão resumidos na Tabela S1, com detalhes publicados anteriormente em outros lugares [9, 16-26].
Ética Declaração
Cada estudo foi aprovado pelo Institutional as instituições de acolhimento ‘ Review Boards [CECS: Yale University, Departamento de Comitê de Investigação público Saúde Humana, os 28 participantes hospitais Connecticut Connecticut; CTS: Instituto de Prevenção do Câncer da Califórnia, City of Hope National Medical Center, University of Southern California, University of California, Irvine, Califórnia Saúde e Agência de Serviços Humanos; FHCRC: Fred Hutchinson Cancer Research Center; MEC: University of Southern California, University of Hawaii; NHS: Hospital Brigham and Women; PECS: EUA National Cancer Institute, M. Sklodowska Curie Instituto de Oncologia e Cancer Center em Varsóvia, Instituto de Medicina Ocupacional em Lodz; PLCO: National Cancer Institute, os centros de triagem de 10 participantes; AHS: University of Calgary, Alberta Câncer Câmara; BORDA: New Departamento de Saúde e Serviços Sênior, Memorial Sloan Kettering Cancer Center e da Universidade de Medicina, Odontologia de Nova Jersey (UMDNJ) Robert Wood Johnson Medical School] e permissão apropriada para a análise conjunta Jersey foi obtido. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes de acordo com o protocolo aprovado de cada estudo, exceto para as mulheres que participam no MEC e NHS. Retorno dos questionários auto-administrados MEC e NHS enviados foi voluntária. Assim, a recepção de um questionário preenchido foi considerado como evidência de um desejo de participar no estudo e foi tomada como uma indicação formal do consentimento pelos respectivos Institucionais Review Boards.
A genotipagem
Caixas e controles pareados de CECS, FHCRC, MEC, CTS, e os estudos NHS foram genotipados na HumanOmniExpress Beadchip (~ marcadores 700K; Illumina Inc., San Diego, CA), e as amostras de AHS e Edge foram genotipados na HumanExome Beadchip (~ marcadores 250K ; Illumina Inc.), da Universidade do Sul da Califórnia. Biospecimens de casos PLCO foram genotipados no chip OmniExpress, controles PLCO foram genotipados na HumanOmni2.5 Beadchip (~ 2,5 milhões de marcadores; Illumina Inc.), e os casos e controles PECS foram previamente genotipados em Human660W-Quad Beadchip (~ marcadores 660k; Illumina Inc.) na Genomics Laboratory Pesquisa do Câncer NCI. Amostra e controle de qualidade genotipagem métricas são descritos em De Vivo et al. [11]. Resumidamente, os participantes GWAS Fase I com 80% ascendência genética Europeia e os participantes Estágio II que foram excluídos auto-referida como não-branco. Em ambos Fase I e II, SNPs com taxas de conclusão 90%, as freqüências alélicas menores 1% em cada estudo, ou fora de Hardy-Weinberg (
P Art 1 x 10
-4 na Fase I,
P Art 1 x 10
-5 na Fase II) entre os controles foram removidos. Após esses filtros de controle de qualidade foram aplicados, 524K genotipados SNPs permaneceu em cada estudo Fase I. Cerca de 31 milhões de SNPs foram imputados separadamente por plataforma, usando software MACH (v.1.0.18.c) [27, 28] (r
2 0,80) eo Genomas Projeto de março de 2012 versão 1000 como o painel de referência. Dentro de cada plataforma, SNPs com baixa qualidade de imputação (r
2 0,90). Foram substituídos por selecionar os valores dos participantes genotipados na outra plataforma (s) usando aleatório imputação plataforma quente e status do caso como o fator correspondente
genéticos escores de risco (GRS)
variantes de risco foram especificamente escolhidos com base em suas associações estabelecidas com IMC. SNPs seleccionados para o IMC GRS foram de 97 loci independentes validados e /ou identificado ao nível de significância do genoma (
P Art 5 x 10
-8) a partir de uma meta-análise de todo o genoma de IMC, que incluiu 339,224 indivíduos [3]
contagens ou dosagem imputada de cada alelo de risco BMI crescente (intervalo: 0-2). foram exportadas a partir dos conjuntos de dados imputados. Para a análise principal, geramos uma GRS assumindo cada SNP IMC associada contribui igualmente para o aumento do risco de câncer endometrial. O RG é calculado pela soma do número de alelos de risco em toda loci, produzir um marcador com um potencial máximo de 194 para o número total de IMC-crescentes alelos de risco. Como uma análise de sensibilidade, nós adicionalmente gerado um GRS ponderados, incorporando o passo adicional de multiplicar cada SNP pelos tamanhos do efeito relativo (β-coeficiente) relatados por Locke et al. [3] antes de somar os produtos para ter em conta a força de associações anteriores. os cálculos pormenorizados para as pontuações genéticos ponderados foram descritos anteriormente [13, 29]. Para as análises exploratórias, que, adicionalmente, criado BMI crescente GRSS baseado em SNPs nas vias biológicas subjacentes IMC etiologia identificada pela investigação genética de antropométricas Traits (gigante) Consortium [3]: processos do sistema nervoso central [rs11583200 (
ELAVL4
), rs7899106 (
grid1
), rs13078960 (
CADM2
), rs7141420 (
NRXN3
), rs3101336 (
NEGR1
), rs3736485 (
SCG3; DMXL2
)], síndromes de obesidade monogênicas [rs6567160 (
MC4R
), rs11030104 (
BDNF
), rs7164727 (
BBS4; LOC100287559
), rs10182181 (
POMC; ADCY3
)], extremo /obesidade precoce [rs3888190 (
SH2B1; ATP2A1
), rs3101336 (
NEGR1
)], biologia lipídico e /ou adipogênese [rs7903146 (
TCF7L2
), rs2287019 (
GIPR;
QPCTL), rs2176040 (
IRS1; LOC646736
), rs9400239 (
FOXO3
), rs6465468 (
ASB4
), rs12940622 (
RPTOR
), rs1808579 (
NPC1; C18orf8
), rs17203016 (
CREB1), rs4787491 (
FAM57B; INO80E
), rs2650492 (
APOBR; SBK1
), rs2176598 (
HSD17B12
)], a ligação RNA /proteínas de processamento [rs11165643 (
PTBP2
), rs11583200 (
ELAVL4
), rs3817334 (
CELF1; MTCH2
), rs2033732 (
RALYL
)], sinalização MAP quinase [rs16951275 (
MAP2K5
), rs4787491 (
MAPK3; INO80E
)], e proliferação celular /sobrevivência [rs7138803 (
FAIM2; BCDIN3D
), rs13191362 (
PARK2
), rs12429545 (
OLFM4
)]
Análise estatística.
as informações sobre fatores de risco para câncer de endométrio, recolhidos por cada estudo por meio de questionários estruturados, obteve-se do centro da E2C2 coordenação, que anteriormente compilados e harmonizada dos dados. Seis indivíduos idade ausentes no momento do diagnóstico (5 casos) ou a idade de referência (1 de controlo) foram excluídos da presente análise. Usamos reunidas regressão logística não condicional para estimar por razões de chances alelo de risco (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) associadas ao risco de cancro do endométrio para cada variante IMC (S2 Table) e GRS. A regressão linear foi utilizada para modelar a associação do IMC GRS com o IMC. Todas as análises foram ajustadas por idade no momento do diagnóstico /referência e estudo. IMC (contínuo em kg /m
2 com indicador de que faltava para N = 86) também foi considerado como um potencial intermediário. estatística de Wald foram usadas para estimar a tendência
P
-Valores. Uma estatística binomial avaliou se o número de IMC-crescentes alelos de risco associados com o risco de câncer endometrial elevada era mais do que o esperado por acaso. Categorias IMC GRS foram definidos usando o intervalo interquartil entre os participantes de controle. estatísticas da razão de verossimilhança heterogeneidade no risco associado ao IMC GRS por idade média no diagnóstico avaliado ( 62, ≥62 anos), IMC ( 25, 25 a 30, ≥30 kg /m
2), GWAS Stage (I, II), e desenho do estudo (caso-controle, coorte). O teste Q foi usada para avaliar a heterogeneidade entre estudos. Todos os
P
-Valores foram em frente e verso;
P
-Valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Usamos SAS Versão 9.3 software (SAS Institute, Cary, NC) para todas as análises, exceto a estatística binomial, que utilizou R Versão 3.1.1 (R Fundação para Statistical Computing, Viena, Áustria).
Resultados
a nossa população analítico consistiu de 3.376 casos do cancro endometrial e 3.867 participantes de controle de ascendência europeia de Fases I (N = 5.471) e II (N = 1.772) do E2C2 cancro do endométrio GWAS. Características seleccionadas das mulheres pela população Stage GWAS eo status de caso-controle são apresentados na Tabela 1.
Entre os participantes do controle, o IMC GRS foi estatisticamente significativamente associada com o aumento do IMC (β = 0,14 por unidade de kg /m
2, SE = 0,01;
P
= 1,6 x 10
-24). Após o ajuste para idade e estudo, de 97 variantes de risco de IMC, 60 exibido estimativas em direções consistentes com o aumento do risco de cancro do endométrio (binomial
P
= 0,007; S2 Tabela). Da mesma forma, o IMC GRS foi positivamente associado com o risco de câncer endometrial em um modelo de regressão logística multivariada ajustada por idade e estudo (Tabela 2). Para cada um adicional de 10 IMC crescentes alelos de risco, o risco de desenvolver câncer endometrial aumentou 13% (IC 95%: 4%, 22%;
P
= 0,002). No entanto, depois, adicionalmente, ajuste para o IMC, o IMC GRS não foi mais associado com o risco de câncer endometrial (
P
= 0,78). Observou-se um padrão semelhante ao restringir análises aos casos com histologia endometrioid (N = 2.094).
Como o tecido adiposo em excesso e terapia com estrogênio na menopausa foram anteriormente encontrados para modificar associações fator genético de risco e estilo de vida com endometrial câncer [30-34], presumivelmente por aumentar a exposição aos estrogênios circulantes, exploramos se o IMC GRS foi mais preditiva do risco de câncer endometrial dentro dos subgrupos da população (Fig 1). O IMC GRS não foi associado com o risco de câncer endometrial em mulheres com peso normal ( 25 kg /m
2;
P-tendência
= 0,40), associada de forma positiva entre as mulheres com excesso de peso (25-29,9 kg /m
2;
P-tendência
= 0,06), e inversamente associado com o risco entre as mulheres obesas (30 + kg /m
2;
P-tendência
= 0,01) . No entanto, o teste para heterogeneidade nas estimativas de efeito não alcançou significância estatística (
P-heterogeneidade
= 0,06). Nós não encontrou evidência de heterogeneidade por idade no momento do diagnóstico, GWAS Palco, desenho do estudo, ou entre estudos (
P-heterogeneidade
≥ 0,58; dados não mostrados). Quando a análise foi restrita a mulheres que nunca usaram hormônios da menopausa (N = 1.820 casos; n = 2.115 controles), o IMC GRS foi associado com o risco de câncer endometrial em modelos ajustados para idade e estudar, mas não depois, adicionalmente, ajuste para o IMC (Tabela 2). Resultados permaneceu o mesmo quando as análises foram repetidas usando o ponderada IMC GRS (S3 Tabela)
Os dados representam odds ratio e intervalos de confiança de 95% de câncer endometrial para quartil 1. (Q1; 67.5-87.1 alelos de risco), os intervalo interquartil (IQR; 87.2-95.5 alelos de risco), e quartil 4 (Q4; 95.6-115.3 alelos de risco) categorias da BMI GRS entre peso normal ( 25 kg /m
2), sobrepeso (25-29,9 kg /m
2) e obesos (30 + kg /m
2) mulheres.
Nós exploramos se as variações de SNP nas diversas vias identificadas pelo Consórcio GIGANTE [3] foram associados com o risco de câncer endometrial, criando GRSS baseado em subconjuntos de variantes de risco IMC-crescentes (Tabela 3). O GRS baseado em loci perto de ligação RNA /genes de proteínas de processamento de aumento do risco de cancro do endométrio antes do ajuste para o IMC, mas a associação foi atenuada após incluindo IMC no modelo. Em contraste, a GRS de loci contendo genes síndrome de obesidade monogênica (MOS) foi inversamente associado com o risco (por alelo de risco OR = 0,94; IC 95%: 0,91, 0,98) que fortaleceu após o controle de IMC (OR = 0,92; IC 95% : 0,88, 0,96). Os resultados foram similares quando as análises foram restrito a casos com histologia endometrioid. Foi observada a redução do risco associado com o MOS GRS entre excesso de peso (OR = 0,88; IC 95%: 0,82, 0,95) e obesos (OR = 0,90; IC 95%: 0,84, 0,97) indivíduos, mas não entre as mulheres de peso normal (OR = 0,97; IC 95%: 0,91, 1,04;
P-heterogeneidade
= 0,03). A associação não diferiram entre os estudos (
P-heterogeneidade
= 0,17). Cada um dos 4 IMC crescentes alelos de risco do MOS GRS foi inversamente associado com o risco de câncer endometrial (Tabela S2). O MOS GRS foi positivamente associado com IMC entre os controles (β = 0,31 por unidade de kg /m
2, SE = 0,07;
P
= 6,7 x 10
-6).
Discussão
Foi realizado um estudo entre as mulheres de ascendência européia de olhar para um fundo genético compartilhado entre obesidade e câncer endometrial utilizando uma pontuação genótipo composta BMI. Risco de desenvolver câncer endometrial aumentou 13% para cada intervalo de 10 alelos IMC crescentes possuía. No entanto, as associações IMC GRS com câncer de endométrio em nosso estudo foram completamente atenuado após o ajuste para o IMC no diagnóstico. Em análises exploratórias de caminhos etiológicos subjacentes obesidade, observou-se um risco reduzido IMC independente inesperada de câncer endometrial associado com o IMC de aumento de alelos de risco localizados perto genes MOS. No geral, nossos resultados sugerem que a GRS com base na atual loci IMC estabelecido não fornece valor independente do IMC acrescentou na previsão de Tipo I risco de câncer endometrial entre as mulheres de ascendência europeia.
Uma análise recente entre os indivíduos de ascendência europeia observada associações positivas altamente estatisticamente significativas entre a 32-lócus IMC GRS e IMC (
P
= 3,3 x 10
-22) e risco de câncer endometrial endometrioid (
P
= 1,2 x 10
-6), relações que são consistentes em nossa população. No entanto, os autores não relataram se a associação entre o IMC GRS eo risco de câncer endometrial endometrioid era independente do IMC [15]. O estudo realizado em uma população chinesa por Delahanty et al. observou que um 26-locus de obesidade GRS foi associada com independentes risco de câncer endometrial do IMC. diferentes critérios foram utilizados na seleção de variantes de risco [14], de modo que apenas 14 loci eram comuns entre o estudo Delahanty e nosso; isso poderia ter levado a resultados discrepantes em geral as associações IMC GRS. SNPs seleccionados para a presente análise foram variantes associado com IMC no
P Art 5 x 10
-8 nível de significância conforme relatado pelo mais recente meta-análise GIANT Consortium GWAS [3]. Delahanty et ai. procurou variantes associadas com o IMC, a obesidade, a relação cintura-quadril, e /ou a adiposidade em
P Art 5 x 10
-7 dentro do catálogo National Human Genome Resource Institute GWAS [14]. Isso pode explicar em parte a relação mais fraca entre a GRS obesidade e IMC (β = 0,07 por kg /m
2) [14] em comparação com a associação em nosso estudo (β = 0,14 por kg /m
2). No entanto, através da inclusão de loci relacionados-adiposidade que são independentes do IMC, Delahanty et ai. pode ter produzido um GRS mais informativo para o risco de doença.
Em uma análise exploratória, observou-se uma associação inversa independente inesperada entre o câncer endometrial e uma GRS com base no IMC crescente alelos de risco comuns em loci contendo genes MOS. Não foi observada entre os estudos heterogeneidade; cada variante de risco do MOS GRS mostrou uma associação inversa com o risco, e foi confirmada a associação positiva entre o MOS GRS e IMC. genes MOS desempenhar um papel fisiológico no neurodesenvolvimento e regulação do sistema leptina-melanocortina do hipotálamo [35]. Para o nosso conhecimento, a influência desta via on independente desenvolvimento do cancro do balanço energético não foi estabelecida, sugerindo nossos resultados podem ser devido ao acaso e requerem validação.
pontos fortes do nosso estudo incluiu o grande número de indivíduos genotipados de bem desenhados estudos de cancro do endométrio e do significado de corte de todo o genoma de
P Art 5 x 10
-8 utilizado para seleccionar IMC loci em um esforço para minimizar a inclusão de falsos positivos que podia diluir os efeitos genéticos. No entanto, a utilização do limiar rigoroso muito provável excluídas outras variantes verdadeiros associados com IMC. loci genéticos selecionados para esta análise explicam apenas 2,7% da estimativa de 21% de variação inter-individual do IMC explicada por variações genéticas comuns [3]. Ao restringir a análise às mulheres de ascendência européia, reduzimos confusão pela estratificação da população, mas também limita a generalização de nossos resultados do estudo. Assim, a replicação em mulheres de ascendência não-europeu se justifica.
Em resumo, com base na lista atual de loci genético estabelecido, alelos de risco IMC como um todo não aumentam o risco de câncer endometrial independente do IMC entre as mulheres de ascendência europeia. A observação de que comuns IMC crescentes variantes genéticas perto de genes MOS pode reduzir o risco de câncer endometrial requer validação. O progresso na identificação de papéis biológicos para novos e existentes IMC loci poderia fornecer muito necessária visão sobre esta doença.
Informações de Apoio
Tabela S1. . Características de 9 Estudos incluídos na análise
Detalhes de populações de estudo incluído na análise atual
doi:. 10.1371 /journal.pone.0143256.s001
(XLSX)
S2 Table. Índice de Massa Corporal-aumentando o risco Associações dos alelos com Endometrial Cancer Risk Entre as mulheres de ascendência europeia odds ratio e intervalos de confiança de 95% das associações SNP individuais com o risco de câncer endometrial em modelos com e sem ajuste para IMC
doi..: 10.1371 /journal.pone.0143256.s002
(XLSX)
Tabela S3. intervalos de confiança ponderada Score Índice de Massa Corporal genética de Risco e do cancro Endometrial de risco entre as mulheres de ascendência europeia. odds ratio Comprar e 95% das ponderada IMC GRS associado com o risco de câncer endometrial em modelos com e sem ajuste para o IMC.
doi : 10.1371 /journal.pone.0143256.s003
(DOCX)
Reconhecimentos
gostaríamos de agradecer aos participantes dos estudos que estão incluídos nesta análise, a equipe do Estudo de Saúde das enfermeiras por suas valiosas contribuições, bem como os seguintes registros de câncer do estado para sua ajuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, dE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. A cooperação dos 28 hospitais de Connecticut no Estudo de Connecticut Cancer Endometrial, incluindo Charlotte Hungerford Hospital, Hospital Bridgeport, Danbury Hospital, Hospital Hartford, Hospital Middlesex, New Britain Hospital Geral, Bradley Hospital Memorial, Yale /New Haven Hospital, Hospital São Francisco e Medical Center, Hospital de Santa Maria, Hospital de São Rafael, Centro médico St. Vincent, Hospital Stamford, William W. Backus Hospital, Hospital Windham, Eastern Connecticut Health Network, Hospital Griffin, Hospital Bristol, Johnson Hospital Memorial, Hospital Kimball Dia , Greenwich Hospital, Lawrence e Memorial Hospital, Hospital Milford, Nova Hospital Milford, Hospital Norwalk, Midstate Medical Center, John Dempsey Hospital e Hospital Waterbury, ao permitir o acesso do paciente, é reconhecido agradecimento. Este estudo foi aprovado pelo Estado do Departamento de Comitê de Investigação Humana Saúde Pública Connecticut. Certos dados utilizados neste estudo foram obtidos a partir do Registro Tumor Connecticut no Departamento de Saúde Pública de Connecticut. Imputação de dados genéticos foi executado no cluster Odyssey apoiado pela Divisão de FAS da Ciência, Investigação Computing Group da Universidade de Harvard. Os autores assumem a plena responsabilidade pela análise e interpretação destes dados.