Abstract

Introdução

A ginecomastia e /ou mastodinia é um problema médico comum em pacientes que recebem anti-andrógeno (bicalutamida ou flutamida) de tratamento para câncer de próstata; até 70% destes pacientes como resultado a ser afectada; Além disso, isso pode comprometer a qualidade de vida dos pacientes.

Objectivos

Para rever sistematicamente a qualidade das evidências da literatura atual sobre as opções de tratamento para a ginecomastia induzida por bicalutamida, incluindo eficácia, segurança e pacientes “qualidade de vida.

Métodos

O PubMed, Medline, Scopus, The Cochrane Library e SveMed + bancos de dados foram sistematicamente pesquisados ​​entre 1 de Janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2014. Todas as pesquisas foram realizadas entre janeiro e fevereiro de 2015. A frase de pesquisa utilizada foi: “ginecomastia e de tratamentos e câncer de próstata”. Dois revisores avaliaram 762 títulos e resumos identificados. O processo de pesquisa e avaliação foi feita de acordo com a afirmação de PRISMA. O processo de Picos (pacientes, intervenção, comparação, resultados e desenho do estudo) foi usado para especificar critérios de inclusão. Qualidade das evidências foi classificada de acordo com a GRADE

principais desfechos

Os resultados principais foram:. Efeitos do tratamento, número de complicações e efeitos colaterais. desfecho secundário foi:. Qualidade de Vida

Resultados

Onze estudos preencheram os critérios de inclusão e são analisados ​​nesta revisão. Cinco estudos relataram intervenção farmacológica com tamoxifeno e /ou anastrozole, quer como tratamento profilático ou terapêutico. Quatro estudos relataram radioterapia como profilático e /ou terapêutico. Dois estudos compararam tratamento farmacológico à radioterapia. A maioria dos estudos foram randomizados com variados risco de viés. De acordo com a categoria, qualidade da evidência era moderado a alto.

Conclusões

ginecomastia e /ou mastodinia induzida por Bicalutamide pode efetivamente ser gerido pelo tamoxifeno oral (10-20 mg por dia) ou radioterapia sem efeitos secundários relevantes. A profilaxia ou o tratamento terapêutico com tamoxifen, a ser mais eficaz do que a radioterapia

citação:. Fagerlund A, G Cormio, palangi L, R Lewin, Santanelli di Pompeo F, Elander A, et al. (2015) ginecomastia em pacientes com câncer de próstata: uma revisão sistemática. PLoS ONE 10 (8): e0136094. doi: 10.1371 /journal.pone.0136094

editor: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, TAIWAN

Recebido: 04 de maio de 2015; Aceito: 29 de julho de 2015; Publicação: 26 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Fagerlund et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

andrógeno terapia de privação (ADT) é um tratamento terapêutico recomendado para pacientes assintomáticos com alto risco, localmente avançado (T3-4 ou N +, M0) cancro da próstata (PC). ADT também é recomendado como um tratamento adjuvante de longo prazo, de forma isolada ou combinada com radioterapia externa (RT), para pacientes nódulo positivo (N +). castração cirúrgica ou médica, usando agonistas de hormona luteinizante-hormônio liberador (LHRH), é recomendado para metastática (M1) cancro da próstata. tratamento anti-andrógeno é recomendada como um tratamento de curto prazo para os pacientes que receberam agonistas de LHRH. Bicalutamide é o anti-andrógeno não esteróide mais utilizado [1].

Um efeito secundário muito comum de tratamento anti-andrógeno é o desenvolvimento de ginecomastia e /ou mastodinia, por vezes referido como eventos de mama induzido por bicalutamida (BES) [1, 2]. Estes efeitos secundários são devido a um desequilíbrio entre estrogénios e androgénios no tecido da mama [3]. Estimulação dos receptores de estrogênio no tecido mamário leva ao crescimento; ao contrário, a estimulação de receptores de androgénio inibe este efeito. anti-androgéneos não-esteróides bloqueiam os receptores de androgénio, o que leva a um aumento da secreção da hormona luteinizante (LH), por meio do mecanismo de feedback. Subsequentemente, aumentou a LH estimula a secreção de testosterona, que é então convertida em estrogénio por meio de aromatização periférica. O bloqueio de receptores de androgénio, também aumenta os estrogénios efeito estimulador no tecido da mama, como o efeito inibidor de androgénio é removido [4].

A predominância cumulativa de ambos estes efeitos secundários podem ser tão elevados como 70% [1 , 2]; isto leva os pacientes a interromper o tratamento antiandrogénio em 16,4% dos casos [1]. De acordo com vários estudos, de fato, a ginecomastia pode ter um forte impacto negativo na qualidade de vida do paciente (QoL). Isto é em parte devido à perda de uma aparência macho [5,6]. . Além disso, tem havido relatos de tamoxifeno que causam impotência sexual em doentes com cancro da mama masculino, com efeitos negativos sobre a qualidade de vida [7]

Classificações de ginecomastia, como relatado na literatura, são baseados em: aparência da mama, razão de composição entre a gordura e tecido glandular, ou uma combinação. A fim de auxiliar no processo de diagnóstico, ultra-som e mamografia são muitas vezes utilizados [8].

A ginecomastia e mastodinia pode ser gerenciado por tratamentos farmacológicos, cirúrgicos, bem como por radioterapia de baixa dosagem (RT) do tecido mamário.

os métodos farmacológicos que visam prevenir ou tratar a ginecomastia incluem os tamoxifeno antiestrogen e o anastrozole inibidor da aromatase [2,7,9-16]. Tamoxifen visa reduzir efeito de estrogénios no tecido mamário, bloqueando os receptores de estrogênio. Anastrozol visa reduzir a aromatização periférica dos andrógenos em estrogênio, e reduzindo assim o efeito estrogênio sobre o tecido mamário [4]. RT impede ginecomastia pela indução de hipoplasia ou aplasia no tecido irradiado. Há também uma redução do número de ductos nas mamas irradiados [14].

Objectivos

Para rever sistematicamente a qualidade das evidências da literatura atual sobre as opções de tratamento para antiandrogênico induzida ginecomastia, incluindo eficácia, segurança e qualidade de vida dos pacientes.

Métodos

fontes de informação

os estudos foram identificados através de pesquisa sistemática nas bases de dados eletrônicas PubMed, Medline, Scopus, a Biblioteca Cochrane e SveMed + . A frase de pesquisa utilizada foi: “ginecomastia e de tratamentos e câncer de próstata”. O processo de pesquisa e avaliação foi feita de acordo com a afirmação de PRISMA. Pesquisas foram restringidos aos artigos no idioma Inglês publicado depois foram realizadas 2000. Todas as pesquisas entre Janeiro e Fevereiro de 2015. No protocolo de avaliação registrada existe.

Processo de

Seleção de estudo e coleta de dados

Nós procuramos , e avaliou estudos comparando diferentes regimes de tratamento para antiandrogênico associado ginecomastia. O tratamento farmacológico, RT e cirurgia foram aceites. Ambos os tratamentos profiláticos e terapêuticos foram aceites. Estudos a serem incluídos nesta revisão teve para combinar critérios pré-determinados de acordo com a abordagem PICOS. Critérios de inclusão e exclusão são especificados na Tabela 1. Sem limitações foram aplicados na etnia, idade do paciente ou de estágio de câncer de próstata. Estudos relatando ginecomastia com outra etiologia foram excluídos como eles são relatados em um estudo separado [8].

Dois revisores selecionados de forma independente todos os resultados de pesquisa, títulos e resumos, a fim de encontrar estudos correspondentes a inclusão predeterminada critério. Qualquer apreensão foi resolvida por discussão. Os dados de estudos incluídos foram extraídos para uma forma extracção. processo de pesquisa e as razões para a exclusão são apresentados em um diagrama de fluxo (S1 Fig).

estratégia de avaliação de qualidade e risco de viés

Os estudos incluídos foram avaliados para a polarização, a fim de avaliar a validade e risco de sobre ou sub-estimar o efeito da intervenção verdade. Para determinar o risco de viés, um revisor avaliou todos os estudos incluídos usando ‘Risco de viés “ferramenta da Cochrane Collaboration. Esta ferramenta fornece suporte para julgar características específicas de um estudo em um “Risco de viés ‘específico da mesa. Na Tabela 2 cada entrada pode ser avaliada como: “baixo risco”, “alto risco” ou “risco claro”. «Risco Unclear ‘indica falta de informação em um estudo ou incerteza para o risco de viés [17] (Tabela 2).

A evidência entre os estudos incluídos foi avaliada usando o sistema GRADE. Este sistema é projetado para ser avaliado e diretrizes que examinam diferentes tratamentos ou intervenções. Usando critérios pré-especificados qualidade das provas pode ser avaliado por avaliação do risco de viés ( “validade interna”), franqueza e precisão ( “validade externa”) [18]. A qualidade da evidência para cada medida de desfecho foi avaliada como: muito baixo, baixo, moderado ou alto (Tabela 3)

Principais medidas de desfecho

Os resultados principais foram:. Tratamento efeitos, número de efeitos complicações /laterais. Os desfechos secundários foram:. QV

Resultados

Um total de 762 títulos e resumos foram obtidos através da busca sistemática da literatura. Depois de uma triagem preliminar, 24 duplicatas e 694 estudos que claramente não correspondem aos critérios de inclusão foram removidos. 44 resumos e textos completos foram examinados em relação aos critérios de inclusão. 11 estudos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos nesta revisão.

validade dos estudos incluídos

A validade dos estudos incluídos é apresentada na Tabela 2.

Principais medidas de desfecho

Bicalutamide (ou flutamida) o tratamento é altamente associado com ginecomastia e /ou mastodinia; prevalência destes efeitos secundários pode ser tão elevada quanto 70%. Estes efeitos secundários são previsíveis que podem ser profilaticamente geridos quer por tratamento farmacológico ou RT.

Se nenhum tratamento profilático foi iniciado, o tratamento terapêutico com drogas ou RT pode ser iniciado no início dos sintomas [2,7, 9-16].

Sete estudos incluíram pacientes com T1 ou T1b-T3-4, qualquer N e M0 [4,10,11-13,15,16]. Três estudos incluíram pacientes com não-metastático, local ou localmente avançado PC [2,7,14]. Um estudo não forneceu informações sobre o estadiamento mas excluiu PC metastático [9].

Primária e desfechos secundários estão resumidos nas Tabelas 4 e 5. A Tabela 4 resume os efeitos do tratamento, tanto o tratamento farmacológico ou com tamoxifeno e /ou anastrozol, e RT. Os efeitos secundários e complicações são também apresentados na Tabela 4 [2,7,9-16]. A Tabela 5 resume a qualidade de vida após o tratamento de ginecomastia [10,15,16].

A terapia medicamentosa

Os tamoxifeno antiestrogen e o anastrozole inibidor da aromatase ambos têm sido usados ​​como tratamentos farmacológicos , quer como regimes profilácticos ou terapêuticos.

O tratamento profilático com tamoxifeno, 10-20 mg por dia, começando simultaneamente como tratamento bicalutamida, é altamente eficaz na prevenção tanto ginecomastia e mastodinia [2,4,7,9,10] . Seis estudos investigaram o uso de tamoxifeno como tratamento profilático. Todos os estudos relataram uma redução no BES. Três estudos relataram uma prevalência de BEs variando de 8,8% a 44% após o tratamento profiláctico [2,9,10]. Saltzstein et ai. relatou que os pacientes que receberam tamoxifeno foram 3,22 vezes menos propensos a desenvolver BEs [4]. Boccardo et ai. [7] relataram que a administração profilática de tamoxifeno reduz o risco de desenvolvimento de ginecomastia e /ou mastodinia por sete e seis vezes, respectivamente, quando comparado com um grupo de controlo. O tratamento profilático com tamoxifeno foi também relatado para ser seguro e bem tolerado em geral [2,7,9]; novamente, Boccardo et ai. [7] relatou efeitos colaterais em 35% da população estudada.

O tratamento profilático com anastrozole, inversamente, não apresentou benefícios semelhantes na redução BEs. Saltzstein et ai. [4] relatou anastrozole para fornecer nenhuma vantagem sobre o placebo. Boccardo et ai. [7] relataram que o anastrozole, em comparação com tamoxifeno, foi cinco vezes menos eficiente em ginecomastia e quatro vezes menos eficiente no mastodinia. Além disso, o tratamento com anastrozol resultou no dobro do número de efeitos colaterais quando em comparação com o tamoxifeno [7].

Dois estudos relatados tamoxifeno como tratamento terapêutico. Saltzstein et ai. [4] relataram que 65,4% dos doentes que receberam o tratamento terapêutico com o tamoxifeno, 20 mg diários, resolução experiente de ginecomastia e /ou mastodinia. No mesmo estudo, o grupo de controle desenvolvido BEs, e, portanto, 88,8% desses pacientes receberam tamoxifeno: resolução ocorreu em 71% dos indivíduos tratados [4]. Serretta et ai. [2] compararam o tratamento com tamoxifeno terapêutica com a profilaxia tamoxifeno. Autores encontraram uma diferença estatisticamente significativa em tratamento terapêutico reduziu a prevalência de BEs a 28%, enquanto a profilaxia reduziu a prevalência de 35% [2].

Tomando estes resultados em conjunto, os resultados tamoxifeno para ser mais eficaz do que o anastrozole na ambos prevenção e tratamento de ginecomastia e mastodinia. O tamoxifeno é mais eficaz quando administrado diariamente; quando se muda para um horário semanal, em vez disso, o efeito preventivo diminuiu [9]. Parece haver uma relação dose-resposta entre a dose administrada e o nível de BEs. Fradet et ai. relatado que doses crescentes de tamoxifeno, de 1 mg a 20 mg, diminuiu o número de BEs de uma forma de dose-respondente. Não houve aumento de efeitos adversos no grupo de 20 mg em comparação com doses mais baixas ou placebo [10]. Isto sugere que a diária administrada, o tratamento profilático com tamoxifeno (10-20 mg) é um tratamento eficaz, com um risco aceitável de menores efeitos colaterais [2,4,7,9,10,15].

radioterapia

RT foi utilizado quer como um tratamento profilático ou terapêutico para o BES [11-14]. Três estudos relatados na RT profilática. Dois estudos reduzida ginecomastia para 28-50%, em comparação com grupos de controle, onde 71-85% experimentaram ginecomastia [13,14]. Ozen et ai. [11] reduziu ginecomastia para 15,8%, em comparação a um grupo controle com uma incidência de 50%. Dois dos estudos relataram uma diminuição de mastodinia para 36-43%, em comparação com grupos de controle com uma incidência de 49-75%. Em comparação com o não tratamento ou simulada RT, profilático RT diminuiu significativamente a prevalência de ginecomastia a cerca de um terço dos pacientes [11,13-16]. No entanto, a RT foi menos eficaz do que o tamoxifeno profiláticos, que em um estudo [8] ginecomastia reduzidos a aproximadamente 8% [15- 16]. Os efeitos secundários seguintes profilática RT estavam presentes em um terço dos pacientes, mas estes eram geralmente leve e de curta duração. os resultados de I terapêuticos a ser menos eficaz do que o RT profilático. Van Poppel et ai. [12] relataram melhoria ou resolução da ginecomastia, em 7-26% dos pacientes, enquanto mastodinia melhorada ou resolvidos em 7-29%. Quase um quarto (21-24%) dos pacientes realmente experimentou o agravamento dos sintomas. Os efeitos colaterais foram na faixa de 40% e estes tendem a ser leve e transitória [12,15-16].

Tomando estes resultados em conjunto, os resultados de I profiláticas para ser mais eficaz do que o RT terapêutica, ainda menos eficaz do que o tamoxifeno. A ocorrência de efeitos colaterais relacionados RT não é desprezível, mas eles são ligeiros e transitórios.

Qualidade de vida

Boccardo et al. [7] não relatou diferenças relativas ao interesse sexual quando comparados os pacientes tratadas com tamoxifeno ou anastrozol. Houve um aumento nos escores de funcionamento sexuais no anastrozole e o grupo de controlo em seis meses, enquanto os escores do grupo tamoxifeno permaneceu inalterada. Os autores concluíram que a adição de tamoxifeno ou anastrozol a bicalutamida não estava a causar efeitos nefastos para a qualidade de vida, e que o tamoxifeno não piorou interesse sexual ou o seu funcionamento. Perdona et ai. [15] e Di Lorenzo et al. [16] avaliou a qualidade de vida usando o EORTC QLQ-C30 questionário, que pontua, papel,, funções cognitivas emocionais físicas sociais e estado geral de saúde. O questionário também contém uma escala multi-item que sintomas físicos pontuações individuais. Os autores não poderia mostrar as diferenças de pontuações médias globais de saúde, quando se compara o tamoxifeno para RT, assim, concluir que nenhum efeito negativo sobre a qualidade de vida é causada por qualquer uma das duas abordagens de tratamento.

Fradet et al. [10] não encontraram diferenças relativas a disfunção eréctil quando se comparam diferentes doses de tamoxifeno e placebo. Estes resultados são reforçados pela Saltzstein et al. [4] que relataram nenhum aumento da disfunção sexual a partir de qualquer tamoxifeno ou anastrozol. Ambos os autores concluem que nenhum efeito negativo sobre o funcionamento sexual é de se esperar de tratamento com tamoxifeno para o BES.

Tomando estes resultados em conjunto, sem efeitos negativos sobre a qualidade de vida são esperados a partir de qualquer tamoxifeno ou RT, quando gestão do BES.

Discussão

a ginecomastia e /ou mastodinia são problemas médicos muito comum em pacientes que recebem tratamento anti-andrógeno não esteroidal para o câncer de próstata. Diferentes tratamentos estão atualmente em uso. Nenhum relatório sistemática sobre a qualidade de vida após o tratamento para o BES está presente na literatura

Nesta revisão tratamentos diferentes para ginecomastia induzida por anti-andrógeno não esteróide e /ou mastodinia foram avaliadas:. Tamoxifen tiveram um efeito significativo sobre o BEs, tanto como profiláctico e como tratamento terapêutico.

Estudos comparando o tamoxifeno para tratamento com o inibidor da aromatase anastrozole foram avaliadas. Anastrozol não apresentou qualquer melhoria significativa no tratamento de ginecomastia induzida por anti-andrógeno e /ou mastodinia. Ao comparar profilática RT ao tamoxifeno, o tamoxifeno parece ser o tratamento mais eficaz; no entanto, apenas um estudo comparou os dois tratamentos. O regime de tratamento profilático com a administração diária de tamoxifeno 10-20 mg está mostrando os melhores resultados.

Dentro dos artigos selecionados, o número de pacientes relataram era irrelevante para a apreciação final da qualidade da evidência, uma vez que nestes funciona a evidência foi determinada pela validade e precisão interna e externa.

Cinco estudos sobre o tratamento farmacológico foram incluídos [2,4,7,9,10], de acordo com o risco Cochrane Collaboration’s da ferramenta de viés : dois foram classificados como apresentando “baixo risco de viés”, dois têm “risco claro de viés”, e um estudo tem “alto risco de viés”. Nenhuma descrição do processo de aleatorização, ocultação ou dissimulação de alocação é razões para classificação “risco claro de viés”. Falta de cegueira é a razão para “alto risco de viés” em um estudo. A qualidade da evidência dos estudos sobre o tratamento farmacológico, e incluídos nesta revisão foi marcado alta (Tabela 3)

Quatro estudos sobre RT foram incluídos [11-14]:. Um foi classificado como apresentando ” baixo risco de viés “, enquanto que os três têm” alto risco de viés. “não randomização, descrição insuficiente de processo de randomização, e nenhuma cegueira, têm sido considerados como fatores para aumentar o risco de viés. De acordo com a série, esta é suficiente para afetar a validade interna e, assim, levar a limitações do estudo graves, o que leva a níveis mais baixos de evidência. A qualidade da evidência dos estudos relativos à RT, e incluídos nesta revisão foi marcado moderada (Tabela 3).

O estudo que compara RT ao tratamento farmacológico foi classificado como apresentando “alto risco de viés” como há há cegueira.

Dois estudos que avaliam a qualidade de vida [7,15-16] após o tratamento de ginecomastia tem “claro” e “alto risco de viés”. Um estudo tem informações suficientes sobre ocultação de alocação e o outro não tem cegueira. Isso afeta a validade interna dos estudos e é suficiente para degradar a qualidade geral das provas devido a limitações de um estudo sério.

A qualidade da evidência desses estudos sobre qualidade de vida após o tratamento de ginecomastia, e incluídos na revisão, é teve moderado (Tabela 3). Ambos os estudos utilizaram questionários para avaliar os resultados de qualidade de vida validado; no entanto, os questionários utilizados foram diferentes; posteriormente, é difícil tirar conclusões gerais a partir destes resultados. Além disso, a qualidade de vida é relatado apenas como um resultado secundário em ambos os artigos. São necessários mais estudos sobre QV.

Mais dois estudos relatados em problemas de funcionamento e de ereção sexual [4,10]. Ambos os estudos tiveram “baixo risco de viés” e qualidade das provas foi marcado elevada (Tabela 3).

Quatro dos cinco estudos sobre o tratamento farmacológico [2,4,7,10], e dois dos quatro relativa RT [12,13], recebeu apoio financeiro, ou incluir co-autores que são contratados directamente pela empresa produtora de drogas (AstraZeneca). Isto representa, na verdade, uma outra possível fonte de viés que possa afectar a validade interna, mas não foi dada importância suficiente para afetar a qualidade geral de provas.

Estudos futuros devem ser cuidadosamente concebidos com antecedência, a fim de minimizar o risco de viés, e, subsequentemente, para atingir uma maior qualidade de provas. Autores são recomendados para usar a geração adequada seqüência de alocação e ocultação, bem como cegueira dos participantes, pessoal e avaliadores de resultados. Todos os dados dos resultados devem ser relatados para evitar relatórios incompletos. Para evitar relato seletivo, um protocolo com os resultados pré-especificado deve estar disponível. Todos os métodos relativos características do estudo deve ser relatado no artigo para evitar o “risco claro de viés”, devido à falta de informações

Esta avaliação tem várias limitações:. Limita-se a artigos publicados apenas em Inglês, e não encontramos estudo sobre o tratamento cirúrgico para o BES que se encaixaram nos critérios de inclusão, tornando assim impossível para discutir o tratamento cirúrgico.

Conclusões

o resultado desta revisão sistemática é que a qualidade da evidência sobre a gestão dos BEs varia de moderada a alta.

a evidência disponível sugere que não esteróide induzida ginecomastia e /ou mastodinia pode ser segura e eficazmente prevenida na prática clínica com tamoxifeno profiláticas (10-20 mg por dia) ou RT. O tamoxifeno também pode ser utilizado como um tratamento terapêutico eficaz. Tamoxifeno parece ser mais eficaz na prevenção da ginecomastia e /ou mastodinia de RT. Nenhum efeito negativo sobre a qualidade de vida e /ou funcionamento sexual é de se esperar de tamoxifeno, quando utilizado para ginecomastia induzida por anti-andrógeno. Anastrozol é relatado como sendo o tratamento menos bem sucedida, e não deve ser recomendada, quer como tratamento profiláctico ou terapêutico na prática clínica para a ginecomastia induzida por anti-androgénico. São necessários estudos de alta qualidade para o futuro com baixo risco de viés para avaliar melhor o efeito sobre a qualidade de vida neste grupo de doentes.

Informações de Apoio

S1 Fig. Fluxo do processo diagrama de sua procura | O diagrama mostra o número de registros identificados, incluídos e excluídos, bem como razões para a exclusão

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0136094.s001

(EPS)