Abstract

Fundo

O câncer gástrico com a histologia indiferenciada tem diferentes características clínico-patológicas em comparação com câncer gástrico tipo diferenciado. Nós teve como objetivo comparar o risco de tumores sincrônicos ou metacrônicos após a ressecção curativa do câncer gástrico precoce (EGC), através de dissecção endoscópica da submucosa (ESD), de acordo com a diferenciação histológica da lesão primária.

Métodos

Os dados clínico-patológicos de pacientes com inicial de início EGC curativa ressecados via ESD entre janeiro de 2007 e novembro de 2014, em uma única instituição foram revistos. Analisou-se a incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos após a ESD com especial referência ao estado de diferenciação da lesão primária.

Resultados

de 1.560 pacientes com EGC submetidos à ressecção curativa via ESD, 1447 teve cancros tipo diferenciados, e 113 tinham cancros tipo indiferenciadas. A incidência cumulativa de tumor metacrônica ou síncrona após ESD foi maior no grupo com câncer diferenciado do que no grupo de câncer indiferenciado (

P

= 0,008). Incidência de tumor metacrônica ou síncrona foi de 4,8% e 1,2% por pessoa-ano nos grupos do cancro diferenciados e indiferenciados, respectivamente. O modelo de riscos proporcionais de Cox revelou que o câncer indiferenciadas foram associados com um baixo risco de tumores sincrônicos ou metacrônicos após o ajuste para fatores de confusão (razão de risco [95% de intervalo de confiança] = 0,287 [0.090-0.918]).

Conclusões

a taxa de tumores sincrônicos ou metacrônicos após ESD curativa foi significativamente menor para os cancros indiferenciadas comparar a cânceres diferenciados. Estes achados sugerem que ESD deve ser considerada ativamente como um possível tratamento para EGCS tipo indiferenciadas

Citation:. Parque CH, Kim EH, Kang JH, Chung H, Parque JC, Shin SK, et al. (2016) baixa incidência de sincrônicos ou metacrônicos tumores após endoscópica submucosa de dissecação para câncer gástrico precoce com indiferenciado Histologia. PLoS ONE 11 (1): e0147874. doi: 10.1371 /journal.pone.0147874

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos

Recebido: 19 de setembro, 2015; Aceito: 02 de dezembro de 2015; Publicação: 25 de janeiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Park et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

endoscópica da submucosa dissecção (ESD) é amplamente utilizado para o tratamento de câncer gástrico precoce com indicações expandidas [1-4]. As indicações expandidas para ESD, que foram propostas pela Gotoda

et al

., Consistem em quatro categorias com base em uma combinação de várias características do tumor, incluindo a diferenciação do tumor, profundidade de invasão tumoral, tamanho do tumor, presença de úlceras, e presença de invasão linfática [5]. Embora a possibilidade de metástase ganglionar é muito baixa em todas as quatro categorias [6], Gotoda

et al

. recomendada considerando a cirurgia para o câncer indiferenciadas porque endoscópica em bloco ressecção às vezes é difícil nestes cancros [5]. Na verdade, a taxa de ressecção curativa é menor para os cancros indiferenciadas do que para os cânceres diferenciados, mesmo para lesões que cumprem claramente as indicações ESD [7]. Uma das principais razões para a taxa de ressecção curativa baixo da EDS para cânceres indiferenciadas é uma taxa de ressecção superior incompleto em comparação com cancros diferenciados [1]. Uma vez que as margens de cancros gástricos precoces indiferenciadas (EGCS) são geralmente mal definido, é difícil determinar o tamanho exacto da lesão e avaliar se a lesão encontra indicações ESD [8]. No entanto, muitos estudos têm revelado que ESD produz bons resultados oncológicos de longo prazo para os cancros indiferenciadas se ressecção curativa foi alcançado [7,9,10]. Portanto, ESD pode ser uma boa opção de tratamento para os cancros indiferenciadas selecionados.

Anteriormente, os resultados clínicos e oncológicos após ESD para cânceres indiferenciadas foram abordadas a partir da perspectiva de um projeto não-inferioridade em comparação com os resultados para os cânceres diferenciados . No entanto, decidimos assumir que ESD para cânceres indiferenciadas pode ser superior ao de cânceres diferenciados em termos de risco de tumores sincrônicos ou metacrônicos.

O tipo indiferenciado é mais frequente do que o tipo diferenciado no

H

.

pylori

cancros gástricos -negative [11]. Considerando-se que

H

.

pylori

infecção é um fator de risco conhecido para o cancro gástrico [12], a incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos pode diferir entre cancros gástricos tipo diferenciados e indiferenciados. Se a taxa de incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos após ESD para cânceres indiferenciadas seria significativamente menor do que após ESD para cânceres diferenciados, então a razão para usar ESD para cânceres indiferenciadas seria reforçada. No entanto, a incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos após ESD não foi totalmente avaliada considerando a diferenciação histológica do câncer gástrico primário. Neste estudo, portanto, que teve como objetivo comparar o risco de tumores sincrônicos ou metacrônicos após a ressecção curativa da EGC via ESD, de acordo com a diferenciação histológica da lesão primária.

Métodos

Os pacientes

Foram analisados ​​retrospectivamente os dados clínicos dos pacientes que se submeteram à ESD para câncer gástrico inicial de início entre janeiro de 2007 e novembro de 2014, Severance Hospital, Seul, Coréia. registros de pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise. O Conselho de Revisão Institucional da Severance Hospital aprovou este estudo.

Uma vez que os pacientes muitas vezes passou por uma cirurgia subsequente após a ESD com ressecção não curativa, foram excluídos os pacientes com câncer gástrico ressecado não-curativa via ESD para analisar o risco de síncrono ou tumores metacrônicos. Os dados foram obtidos a partir do banco de dados prospectivamente estabelecido de pacientes que foram submetidos a ESD em Severance Hospital, Seul, Coréia. EDS para o cancro gástrico foi realizada com base na indicação expandido, como previamente descrito [5]: (a) diferenciar adenocarcinoma intramucosa a menos de 3 cm de diâmetro, sem invasão linfovascular, independentemente de os resultados de úlcera; (B) diferenciadas adenocarcinoma intramucosal sem invasão linfovascular e negativo para ulceração, independentemente do tamanho do tumor; (C) indiferenciado cancro intramucosal menos do que 2 cm sem descobertas invasão e úlcera linfovascular; e (d) adenocarcinoma diferenciado menos de 3 cm com o mínimo de invasão submucosa ( 500 mm) e sem invasão linfática. Quando um tumor que preenchiam os critérios de indicação expandidas foi removido como uma peça única, sem fragmentação e todas as margens laterais e verticais estavam no exame histológico livre de tumor, foi considerado como tendo sido ressecados curativa.

Os pacientes foram provado estar infectado com

H

.

pylori

pelos três métodos seguintes: (a) evidência histológica de

H

.

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; (B) um teste rápido da urease positivo campylobacter-like organismo; (C) a

teste de ureia-C13 respiração positivo.

H

.

pylori

foi definida como um resultado positivo a partir de qualquer uma das três provas. Além disso, gastrite atrófica e metaplasia intestinal foram avaliados considerando os achados endoscópicos [13-16]. O tratamento da

H

.

pylori

foi decidido de acordo com a recomendação do médico e preferências do paciente.

técnica ESD

Todos os procedimentos ESD foram realizadas com um endoscópio de canal único padrão (GIF-Q260J ou GIF -H260Z, Olympus Optical Co., Ltd., Tóquio, Japão). A sequência de procedimento típico consistia de marcação, incisão da mucosa, submucosa e dissecção com hemostasia simultânea. Os detalhes de cada etapa são descritos abaixo.

Em primeiro lugar, a lesão foi examinada através cromoendoscopia usando índigo carmim pulverização. Após uma série de pontos de marcação de modo circunferencial em torno da lesão com uma faca de agulha (-10Q-1-um Kd, Olympus Optical Co., Ltd., Tóquio, Japão) ou uma faca papillotome agulha (MTW Endoscopy, Wesel, Alemanha), uma solução salina contendo epinefrina (0,01 mg /mL) misturado com indigotina foi injectada na camada submucosa usando uma agulha de calibre 21, a fim de levantar a lesão de distância a partir da camada muscular. Uma incisão circunferencial foi feita na mucosa usando uma faca de agulha e uma faca-ponta isolada (KD-610L, Olympus Optical Co., Ltd., Tóquio, Japão). A camada submucosa foi dissecado directamente com várias facas até remoção completa foi obtida. hemostasia endoscópica foi realizada com hemoclips ou pinça hemostática sempre sangramento ou foram observados vasos expostos.

avaliação e avaliação da eficácia ressecção

histológica

Todos os espécimes ressecados foram sistematicamente seccionados a intervalos de 2 mm, centrada na parte da lesão mais próximo da margem e o local da invasão mais profunda. A avaliação histológica foi baseada na classificação de Viena [17]. diagnóstico patológico final foi feita com base na histologia predominante de lesão. Além disso diagnósticos patológicos finais foram classificados como câncer gástrico com a histologia diferenciada ou indiferenciada como a classificação japonesa [18]. tipo indiferenciado incluídos adenocarcinoma pouco diferenciado, carcinoma de células em anel de sinete, e adenocarcinoma mucinoso, enquanto o tipo diferenciado incluídos adenocarcinoma papilar e bem-estar para moderar adenocarcinoma diferenciado.

Follow-up

Todos os pacientes foram submetidos a um esofagogastroduodenoscopia (EGD) com biópsia, que estava marcado aos 3, 6, 12, 18 e 24 meses após a ESD para verificar se há tumores recorrentes. Após 24 meses, foi EGD realizados anualmente. recorrências de tumores encontrados durante o seguimento EGD foram classificados em dois grupos: (a) a recorrência local, o qual foi definido como adenoma ou cancro detectado no local da ressecção após ESD, (b), adenoma ou cancro detectado num local gástrica diferente do primário área de ressecção após ESD. Este último foi ainda classificados em tumores síncronos e metacrônica de acordo com o tempo de recorrência. Quando adenoma ou cancro foi detectado em um local gástrica outro do que a área ressecção primária na EGD de seguimento no prazo de 12 meses após a ESD, que foi definida como um tumor síncrona. Adenoma ou cancro detectado num local diferente do que a área ressecção primário aos 12 meses ou mais após a ESD foi definida como um tumor metacrônica. Analisou-se a incidência de recorrência de acordo com o site de recorrência (local de ressecção primária vs. diferente do local de ressecção primária) e o estado de diferenciação da lesão primária.

A análise estatística

As variáveis ​​categóricas foram apresentado como um número da amostra com a proporção e foram analisados ​​com o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. tempo de seguimento foi apresentado como uma média com um intervalo interquartil (IQR), e os dados foram analisados ​​com o teste de Mann-Whitney. O método de Kaplan-Meier e teste log-rank foram utilizados para analisar a sobrevivência. Além disso,

P

-valor de teste de log-rank entre os três grupos de acordo com a gastrite atrófica e metaplasia intestinal (MI) foi ajustada usando a correção de Bonferroni. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para ajustar para possíveis variáveis ​​de confusão para a idade, sexo,

H

.

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estado de infecção, gastrite atrófica ou IM, a diferenciação do tumor, localização do tumor, tamanho do tumor, a presença de úlcera, e profundidade de invasão tumoral. O nível de significância foi definido como

P Art 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote de software estatístico SPSS para Windows versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Resultados

Linha de Base pacientes e lesões características

A total de 2.118 pacientes com 2.169 lesões foram submetidos a ESD para câncer gástrico inicial de início clinicamente diagnosticados como indicação ESD reunião. Destes, foram excluídos 558 pacientes com ressecção patologicamente não curativa. Como resultado, foram analisados ​​os dados de 1.560 pacientes com lesões 1,592 ressecados curativo através de ESD. Destes, 1.478 lesões foram diferenciados tipos de câncer eo resto eram cancros indiferenciadas. A Tabela 1 mostra os pacientes e lesões características de acordo com a diferenciação histológica do tumor.

Os pacientes idosos e do sexo masculino foram mais comuns no grupo de câncer diferenciado em comparação com o grupo com câncer indiferenciado (câncer diferenciado vs. indiferenciado câncer; 65 anos, 44,3% vs. 24,8%,

P Art 0,001; do sexo masculino, 75,6% vs. 54,0%,

P Art 0,001).

H

.

pylori

foi identificado em 831 (78,6%) e 89 (88,1%) pacientes nos grupos de câncer diferenciados e indiferenciados, respectivamente (

P

= 0,024). Os pacientes com gastrite atrófica e IM também foram mais comuns no grupo de câncer diferenciado do que no grupo de câncer indiferenciado (diferenciado câncer vs. câncer indiferenciado; 62,1% vs. 38,1%,

P Art 0,001). O tamanho do tumor, presença de úlcera e profundidade de invasão do tumor foi diferente entre os dois grupos (

P Art 0,001,

P

= 0,008, e

P = 0,006

, respectivamente), porque todos os cancros indiferenciadas que preencheram os critérios de indicação expandidas foram menos de 2 cm de diâmetro, sem úlceras ou invasão linfática.

a recorrência no local ressecção (recorrência local)

Figura 1 mostra os gráficos de Kaplan-Meier para a recorrência no local da ressecção após ressecção curativa de acordo com a diferenciação histológica da lesão primária. A taxa de recorrência no local ressecção dentro de 5 anos foi de 3,6% e 6,2% nos grupos de câncer diferenciados e indiferenciados, respectivamente. Não houve diferença significativa entre os dois grupos (

P

= 0,307).

A recorrência em um local diferente da área de ressecção primária (tumor síncrono ou metacrônica)

Figura 2 mostra os gráficos de Kaplan-Meier para a recorrência num local gástrica outro do que a área ressecção primária (tumor síncrono ou metacrônica) após a ressecção curativa de acordo com a diferenciação histológica da lesão primária. A mediana de duração de seguimento foi de 16,8 (IQR, 6.5-34.8) meses e 22,5 (IQR, 9,3-43,1) meses nos grupos diferenciados e indiferenciados câncer, respectivamente (

P

= 0,014). A incidência cumulativa foi significativamente maior no grupo de câncer diferenciado do que no grupo de câncer indiferenciado (

P

= 0,008). Incidência de recorrência foi de 4,8% e 1,2% por pessoa-ano nos grupos do cancro diferenciados e indiferenciados, respectivamente.

Para efeitos de análise exploratória, comparamos as taxas de recorrência em um local que não seja o principal área de ressecção de acordo com a gastrite atrófica e estado de IM (S1 Fig). A taxa de recorrência foi significativamente maior no grupo atrófica-gastrite-com-IM que no grupo não-atrófica-gastrite (

P

= 0,006). No entanto, a taxa de recorrência não diferiu entre o grupo atrófica-gastrite sem-IM e atrófica-gastrite-com-IM ou não-atrófica-gastrite grupos (

P = 0,057

e

P

= 0,558, respectivamente).

O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para ajustar para possíveis variáveis ​​de confusão (Tabela 2). histologia indiferenciada foi significativamente associada com um baixo risco de recorrência em um local diferente da área de ressecção primária (hazard ratio [HR] [95% intervalo de confiança [IC]] = 0,287 [0,090-0,918]). gastrite atrófica com IM também foi um fator associado à recorrência em um local diferente da área de ressecção primária (sem gastrite atrófica como grupo de referência: gastrite atrófica, sem IM, HR [IC 95%] = 1.392 [0,653-2,968]; atrófica gastrite com IM, HR [IC 95%] = 2.220 [1,098-4,488]). Enquanto isso,

H

.

pylori

não foi associada com recorrência em um local diferente da área de ressecção primária (HR [IC 95%] = 1.385 [0,751-2,553]). , RH [IC 95%] = 1.478 [1,043-2,095]; maior tamanho do tumor [ 20 mm], HR [95; além disso, idade e tumor de idade tamanho foram fatores de risco para a recorrência (idade avançada [65 anos No entanto, todos os dados foram recolhidos prospectivamente para uma futura análise do desempenho ESD. Por conseguinte, esta limitação introduz apenas uma pequena chance de viés. A segunda limitação é que as características da lesão diferiu entre os grupos diferenciados e indiferenciados, porque os critérios de indicação expandida para ESD são diferentes dependendo da diferenciação histológica da EGC. cancros diferenciadas que preencham os critérios de indicação expandida para ESD pode incluir tumores maiores ( 3 cm) e tumores com úlcera ou invasão submucosa minuto ( 500 mm), ao contrário dos cânceres indiferenciadas. Portanto, não podemos concluir com certeza que os cancros indiferenciadas têm sempre uma baixa incidência de tumor síncrono ou metacrônica relação a quaisquer outros subgrupos de cânceres diferenciados. Mesmo com as limitações do nosso estudo, podemos concluir que os cancros indiferenciadas que atendam aos critérios de indicação expandidos têm uma taxa menor incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos do que cancros diferenciados que preenchiam os critérios de indicação expandida. A exclusão de lesão ressecada não é curativa a terceira limitação do estudo. Como os pacientes foram submetidos a cirurgia, quando a lesão primária tinha sido ressecado não-curativa, não poderíamos incluí-los para análise de tumor metacrônica. Portanto, podemos dizer que a taxa de incidência de tumores sincrônicos ou metacrônicos pode ser menor após ESD para cânceres indiferenciadas do que após ESD para cânceres diferenciados somente se ressecção curativa foi alcançado. A quarta limitação é a duração relativamente curta acompanhamento especialmente no grupo com câncer diferenciado. Embora viés devido aos dados censurados pode ser uma preocupação para a interpretação de dados de sobrevivência, no entanto, pode ser ajustado pelo método de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox. Além disso, pensamos que relativamente curta duração de acompanhamento no grupo de câncer diferenciado não seria um grande problema, porque a diferença de incidência de tumor metacrônica entre os grupos de câncer diferenciadas e indiferenciadas pode expandir se a duração de acompanhamento na diferenciado grupo com câncer aumenta. Finalmente, o quinto limitação é que a gastrite atrófica e IM, que são fatores de risco para o câncer gástrico, foram avaliados com base em apenas achados endoscópicos brutas. gastrite atrófica e IM podem ser avaliados de forma mais precisa por ligação operativa na avaliação gastrite (OLGA), em ligação operativa na avaliação IM gástrica (OLGIM) estadiamento, respectivamente [32,33]. OLGA e OLGIM, no entanto, exigem pelo menos cinco biópsias aleatórias. Como esses métodos de avaliação são bastante prático, decidimos usar a avaliação de gastrite atrófica e IM baseado em achados endoscópicos brutas.

Apesar destas limitações, nossos dados podem formar a base de um sistema para entender o benefício de ESD para cânceres indiferenciadas. A taxa de incidência de recorrência em um local gástrica que não seja o local de ressecção primária após a ressecção curativa foi significativamente menor após ESD para cânceres indiferenciadas do que após ESD para cânceres diferenciados. ESD para cânceres indiferenciadas pode ser considerado ativamente como um tratamento benéfico quando a lesão seria esperado para ser ressecado curativa.

Informações de Apoio

S1 Fig. Kaplan-Meier para tumor síncrono ou metacrônica após a ressecção curativa de acordo com a gastrite atrófica e metaplasia intestinal estatuto

IM, metaplasia intestinal

doi: 10.1371.. /Journal.pone.0147874.s001

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