Abstract
Fundo
Os microRNAs (miRNAs) regulam negativamente a expressão de genes e atuam como supressores tumorais ou oncogenes em oncogênese. A associação entre o polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) em rs11614913 miR-196a2 ea susceptibilidade de cânceres do sistema digestivo foi inconsistente em estudos anteriores.
Metodologia /Principais Achados
Uma meta-análise atualizada com base em 15 estudos de caso-controle independentes com 4999 pacientes com câncer e 7606 controles foi realizada para resolver esta associação. Verificou-se que o polimorfismo miR-196a2 elevou significativamente os riscos de cânceres do sistema digestivo (CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,45; CC vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13-1,67 ; CC /CT vs. TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50; CC vs. CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 1,01-1,30; C vs. T, OR = 1,15, 95% IC = 1,05-1,26). Nós também descobrimos que variante em miR-196a2 aumentou a susceptibilidade de câncer colorretal (CRC) (CT vs. TT, OR = 1,23, 95% CI = 1,04-1,44; CC vs. TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,08 -1,61; CC /CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46; C vs. T, OR = 1,15, IC 95% = 1,05-1,28), enquanto a associação no modelo recessivo (CC vs. CT /TT, OR = 1,16, IC 95% = 0,98-1,38) mostraram um significado marginal. Além disso, foi detectada uma associação significativa entre o polimorfismo do miR-196a2 e aumento do risco de cancro hepatocelular (HCC). Estratificando tumores com base no local de origem, fonte de controles, etnia e freqüência do alelo nos controles, foram observados riscos de câncer elevadas.
Conclusão /Significado
Nossos resultados sugerem a associação significativa entre polimorfismo miR-196a2 e aumento da susceptibilidade de cânceres do sistema digestivo, especialmente da CRC, HCC e asiáticos. Além disso, C alelo pode contribuir para o aumento dos riscos de câncer digestivo
Citation:. Guo J, Jin M, Zhang M, Chen K (2012) uma variante genética no miR-196a2 Aumento Digestive Cancer Sistema de Riscos: A Meta- análise de 15 estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 7 (1): e30585. doi: 10.1371 /journal.pone.0030585
editor: Brock C. Christensen, Dartmouth College, Estados Unidos da América
Recebido: 19 Outubro, 2011; Aceito: 22 de dezembro de 2011; Publicação: 24 de janeiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Guo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (No. 81.072.356). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
MicroRNAs (miRNAs) são endógenas, pequena não codificante e têm um comprimento de 18-25 nucleótidos RNAs. miARN pode interagir com o RNA mensageiro (mRNA) através da ligação a regiões 3 ‘un-traduzidas (UTRs) e levar a degradação ou a repressão de translação de ARNm. Estudos revelaram que miARNs desempenhado papéis importantes em diversos processos biológicos incluindo a regulação do crescimento celular, diferenciação, apoptose e tumorigénese [1], [2], [3]. miARNs regular a cerca de 30% dos genes humanos e exibem uma notável contribuição para a carcinogénese [2], [4]. modulação aberrante de miARNs específicos foi considerado ser um evento importante de diversas doenças, incluindo cancros [5], embora o processo detalhado de expressão e mutação miARNs ainda são ambíguos. Além disso, alguns estudos detectaram que miRNAs participou na etiologia, evolução e prognóstico dos cânceres, como câncer de pulmão não-pequenas células [6] e carcinoma hepatocelular [7]. Vários mecanismos possíveis, incluindo alternâncias genéticas e epigenéticas, têm sido propostas. SNPs em miRNAs são marcados como novas variações genéticas que podem modificar as susceptibilidades de cancro [8]. variante genética em miR-196a2 tinha sido demonstrada estar associada com alguns riscos de cancro, mas diferentes estudos mostraram associações conflitantes. Meta-análise sobre o cancro da mama, cancro do pulmão e outros cancros revelou que rs11614913 foi um SNP funcional e tinha potencial capacidade de modificar os riscos de câncer [9], [10], [11], [12], [13].
Como sabemos, a meta-análise acima referenciada incluídos câncer gástrico (GC), HCC e de outros cancros digestivos para o SNP no miR-196a2. No entanto, pela limitação de publicações inadequados, eles não calcular RUP pool de cânceres do sistema digestivo de forma abrangente. Para melhorar a eficiência da meta-análise sobre cancros digestivos e reduzir a heterogeneidade potencial entre-estudo que pode derivar de vários tipos de câncer em diversos sistemas, nós nos concentramos em apenas cânceres do sistema digestivo e acrescentou publicações mais recentes sobre CRC [14], [15] , [16] e HCC [17] neste estudo. Também foram contatados os autores para solicitar freqüências genotípicas sobre o câncer de cavidade oral espinocelular (CEC) de boca e câncer de faringe escamosas (CAPS) [18], [19] que não foram mostrados em artigos publicados. Além disso, um estudo de caso-controle inédito sobre CRC que foi realizada por Mingwu Zhang et al, no Laboratório de Epidemiologia Molecular em Zhejiang University School of Medicine foi recolhida. No geral, 9 conjuntos de dados de 7 estudos (incluindo 2875 casos com cancros digestivos e 5556 controles) que não tinham sido estudados na meta-análise anterior foram adicionalmente incluídos em nosso estudo. E nós realizou esta meta-análise com foco nas seguintes questões: (a) Qual é a associação entre o polimorfismo miR-196a2 ea susceptibilidade de cânceres do sistema digestivo, especialmente de câncer colorretal? (B) mudanças faria em locais de tumor, características demográficas e outros fatores transformar esta associação significativamente
Materiais e Métodos
Identificação de estudos elegíveis
Uma busca sistemática no PubMed foi realizados utilizando uma formulação consulta recuperando “(microRNA 196a2 OU rs11614913) polimorfismos câncer” (última pesquisa atualizada em 20 de agosto de 2011). Nós também procurou referências em artigos publicados e comentários sobre este tema no PubMed. Estudos elegíveis foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão explícita: (a) Estudo foi concebido utilizando a metodologia de um estudo caso-controle. (B) A associação entre o polimorfismo miR-196a2 e os riscos de cancro do sistema digestivo foi explorada. (C) Não havia dados suficientes para o cálculo do odds ratio e correspondentes intervalos de confiança de 95% (RUP, IC de 95%). (D) Os casos de carcinomas foram diagnosticados pelo exame histopatológico. Além disso, nós também contactado alguns pesquisadores a solicitar resultados do estudo não publicados e conjuntos de dados detalhados para o cálculo agrupadas (Figura 1).
Os dados de extração
títulos Dois investigadores (Guo e Jin) triadas, resumos e textos completos de forma independente usando um guia de triagem padronizada. extração de dados foi realizada de forma independente após a ocultação de autores, revistas, organizações de apoio e fundos para evitar os erros dos investigadores. Depois de abstração de dados, as discrepâncias e diferenças foram resolvidas por consenso e discussão.
Características dos estudos enquadrados foram atribuídos à forma estruturada (Tabela 1), incluindo o nome do primeiro autor, tempo de publicação, origem país de estudo, etnia, câncer tipo, origem dos comandos, método de genotipagem, combinado critérios entre casos e controles, tamanho da amostra, C freqüência do alelo nos controles (Tabela S1), de distribuição de freqüência do genótipo e índices de qualidade.
avaliação da qualidade metodológica
Três revisores (Guo, Jin e Zhang) avaliada de forma independente a qualidade dos estudos selecionados marcando de acordo com um conjunto de critérios pré-determinados (Tabela S2), que foi extraído e modificados a partir de estudos anteriores [20], [21], [ ,,,0],22]. índices de qualidade variou de 0 a 10 e os estudos com maior pontuação apresentaram melhor qualidade. Discordâncias foram resolvidas por discussão.
A análise estatística
RUP bruto e correspondente a 95% IC foram calculados para investigar a força de associação entre o polimorfismo do miR-196a2 ea susceptibilidade de cânceres do sistema digestivo. RUP reunidas foram obtidos a partir de combinação de estudos individuais em comparação heterozigoto (CT vs. TT), a comparação homozigoto (CC vs. TT), dominante e modelos recessivos (CC /CT vs. TT, CC vs. CT /TT), a comparação de alelos (C vs. T), respectivamente. Nós usamos Q-teste do qui-quadrado com base em [23] e o índice I
2 [24] para verificar a heterogeneidade entre os diferentes estudos. Quando Q-teste mostrou a existência de notável heterogeneidade (P-valor inferior a 0,10 e /ou I
2 índice de mais de 50%,), foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird) [25]; Caso contrário, foi realizado o modelo de efeitos fixos (método de Mantel e Haenszel) [26].
A estratificação por local do tumor, fonte de controles, etnia e freqüência do alelo nos controles foi realizado. Todos os cânceres foram classificados em dois grupos: câncer do trato digestivo e câncer da glândula digestiva. Estudos elegíveis foram classificadas em base hospitalar de base populacional e de acordo com a fonte de controle. Os indivíduos foram classificados por etnia no grupo caucasiano e grupo asiático. Nós também classificaram os estudos selecionados em C T (C freqüência do alelo mais de T freqüência do alelo) do grupo e (frequência C alelo inferior ou equivalente a T freqüência do alelo) C≤T grupo por frequência de alelos nos controles
Hardy-Weinberg (HWE) na população de controlo foi julgado pelo teste do qui-quadrado. Valor P inferior a 0,05 foi considerado como sendo um estado de desequilíbrio. viés de publicação foi diagnosticado com o método de Egger regressão linear [27], [28] e gráfico de funil. O P-valor menor que 0,05 na regressão linear de Egger indicaram a presença de potencial viés de publicação. O erro padrão do logaritmo para OU foram plotados contra a sua OU no gráfico de funil. gráfico de funil de Begg foi também conspiraram para detectar o viés de publicação e influência do estudo individual em ou centralizadas. Log ou foi representada em função de erro padrão de log ou para cada estudo incluído no gráfico de funil de Begg [29]. E parcelas em forma de funil assimétrico ou incompletos demonstrou viés de publicação também. Na análise de sensibilidade unidirecional, excluímos um único estudo de cada vez, e os novos resultados colectiva pode refletir a influência desse estudo excluído para o resumo geral OR.
As distribuições de freqüência de C alelo em asiáticos e caucasianos foram comparadas pelo teste do qui-quadrado. Toda a análise estatística foi implementado com o software SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA), STATA 11.0 (Stata Corp, College Station, Texas) e RevMan 5.1 (https://ims.cochrane.org/revman/download ). Todos os valores P foram em frente e verso.
Resultados
Estudos características
13 estudos elegíveis, incluindo 12 estudos publicados [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [30], [31], [32], [33], [34], [35] e um inédito um foram recolhidos nesta meta-análise de acordo com os critérios de inclusão . Características desses estudos foram apresentados na Tabela 1 e a distribuição de freqüência do genótipo foi mostrado na Tabela S1
.
Entre os estudos na cabeça e no carcinoma de células escamosas do pescoço (CECP, que incluiu oral, faringe e laringe cânceres) [18] [19], não foi utilizado câncer de laringe no sistema respiratório. Foram considerados pacientes com câncer bucal e câncer de faringe como grupos separados e agrupados los em análise quantitativa de forma independente. Por isso, esta meta-análise empregou 15 estudos de caso-controle separados, incluindo 4999 casos e 7606 controles, para o polimorfismo de miR-196a2.
12 estudos foram pareados por idade, sexo e /ou residência, tabagismo, consumo de álcool [14], [15], [16], [17], [18], [19], [32], [34], [35]; 9 Estudos Asiáticos recolhidos como sujeitos e os outros 6 investigados caucasianos; C freqüência do alelo de controles foi a menor freqüência do alelo (MAF) em 7 estudos e freqüência do alelo T foi MAF nos 8 estudos permaneceu; controles em 10 estudos foram hospitalar à base e os controles de outros estudos eram de base populacional; 11 estudos descritos cânceres do trato alimentar e 4 estudos focados em tumores em glândulas digestivas. Para diluir o potencial viés de confusão da infecção por HBV no estudo do Qi et al [33], que manteve os pacientes com HBV sem HCC como controles e os pacientes com HBV com HCC como casos.
Os genótipos em todos os estudos foram detectados com DNA genética de amostras de sangue através de 4 métodos de genotipagem totalmente. 13 dos 15 estudos verificados genótipos para controle de qualidade. A distribuição genotípica de controles em todos os estudos foi consistente com HWE, exceto para o estudo de Mingwu Zhang na CRC
O viés de publicação
Não encontramos nenhuma evidência significativa de viés de publicação. (P-value 0,05) em qualquer modelo de comparação usando o método da regressão linear de Egger. Além disso, a forma de gráfico de funil para o contraste alelo (C vs. T) mostrou aproximadamente simétrico e em forma de funil invertido (Figura S1). gráfico de funil de Begge (C vs. T) não revelou qualquer assimetria notável na distribuição de pontos dispersos (Figura 2). Entre todos os estudos incluídos, o estudo de Wang em ESCC [35] e Liu em CAPS [19] desviado de outros estudos simetricamente distribuídos. Quando estes dois estudos foram suprimidos, eu
2 diminuiu de 63% (pH = 0,0005) a 42% (pH = 0,05). Enquanto o resumo ou para o contraste alelo (C vs. T) ainda manteve significativa (OR = 1,15, 95% CI = 1,06-1,25), e este resultado foi semelhante ao pool ou sem exclusão de qualquer estudo (OR = 1,15, 95% IC = 1,05-1,26).
log ou é representada em função de erro padrão de log ou para cada estudo incluído. Cada ponto círculo representa um estudo separado para a associação indicada pelo contrário alelo (C ao longo T). O estudo de Wang em ESCC (ponto superior) e estudo de Liu em CAPS (ponto inferior) localizar fora da pseudo limites IC 95% evidentemente.
Teste de heterogeneidade
Entre-estudo heterogeneidades e graus em todas as comparações quantitativas e subgrupos correspondentes, foram mostradas na Tabela S3. Após a estratificação, as heterogeneidades diminuído obviamente nos subgrupos de CRC, GC, glândula digestiva, HCC, controles baseados em hospitais, e o grupo C≤T (Ph 0,10 e I
2 50% na maioria das comparações genéticas).
análise de sensibilidade
Nós eliminados um único estudo a partir da análise global combinada de cada vez para verificar a influência dos dados removidos definidos para as RUP globais. Dois estudos (Wang (ESCC) [35] e Liu (CAPS) [19]) mudou as heterogeneidades entre-estudo materialmente em comparação heterozigoto e modelo recessivo, respectivamente. Após a exclusão de qualquer um dos dois estudos citados, a heterogeneidade desapareceu, enquanto que a associação ainda manteve significativa (Tabela S4).
Resultados da Meta-análise
A força de associação entre o polimorfismo do miR-196a2 ea suscetibilidade para o câncer do sistema digestivo são apresentados na Tabela 2. em geral, houve uma diferença estatisticamente um risco aumentado de cânceres do sistema digestivo em cada comparação genética (CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,45; CC vs. TT, OR = 1,38, 95% CI = 1,13-1,67; CC /CT vs. TT, OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,50; CC vs. CT /TT, OR = 1,14, 95% CI = 1.01- 1,30;. C vs. T, OR = 1,15, 95% CI = 1,05-1,26)
O sítio do tumor, fonte de controles, etnia e freqüência do alelo nos controles foram levados em consideração para a análise de subgrupo. As parcelas florestais de modelos dominantes (CC /CT vs. TT) em diferentes subgrupos foram mostrado na Figura S2. Comparando com o genótipo TT, CT heterozigoto (OR = 1,23, IC 95% = 1,03-1,48), homozigoto CC (OR = 1,32, IC 95% = 1,05-1,65), combinação de CT /CC (OR = 1,26, 95% CI = 1,04-1,51) predominantemente um aumento na incidência de cânceres no trato alimentar. E nós também descobriram que os portadores do alelo C tiveram mais riscos de câncer do trato digestivo (C vs. T, OR = 1,13, 95% CI = 1,02-1,25), mas nenhum resultado significativo foi observado em modelo recessivo (CC vs. CT /TT , OR = 1,12, IC 95% = 0,98-1,28).
associação significativa entre SNP rs11614913 e aumento dos riscos de câncer de glândula digestiva foi encontrado em três modelos genéticos (CT vs. TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,02-1,65; CC vs. TT, OR = 1,64, 95% CI = 1,24-2,17; CC /CT vs. TT, OR = 1,38, IC 95% = 1,10-1,74), exceto para o modelo recessivo (CC vs . TT, OR = 1,24, 95% CI = 0,85-1,79) eo alelo contraste (C vs. T, OR = 1,20, IC 95% = 0,96-1,51). Além disso, demonstramos que esse polimorfismo lócus foi significativamente associada a maiores riscos para CRC (CT vs. TT, OR = 1,23, 95% CI = 1,04-1,44; CC vs. TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,08-1,61 ; CC /CT vs. TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46; C vs. T, OR = 1,15, IC 95% = 1,05-1,28), mas um significado marginal foi encontrado no modelo recessivo (CC vs . CT /TT, OR = 1,16, 95% CI = 0,98-1,38). Observou-se também um aumento da susceptibilidade de HCC em comparação homozigoto (OR = 1,79, 95% CI = 1,31-2,43), o modelo dominante (OR = 1,41, 95% CI = 1,11-1,79), o modelo recessivo (OR = 1,49, 95% CI = 1,16-1,91) eo alelo contraste (OR = 1,32, IC 95% = 1,14-1,54). Acabamos de encontrar um significado marginal em comparação homozigoto (OR IC = 1,27, 95% = 0,99-1,64) em estudo HCC. Comparado com CRC e HCC, não foram encontradas associações significativas no GC, CEB e CAPS.
Com a consideração de fonte de controle, os estudos com controles baseados em hospitais mostraram riscos elevados em quatro comparações genéticas (CT vs. TT, OR = 1,21, 95% CI = 1,08-1,36; CC vs. TT, OR = 1,37, 95% CI = 1,12-1,66; CC /CT vs. TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,12-1,38; C vs. T, OR = 1,16, 95% CI = 1,05-1,28) e um efeito de borda foi obtida em modelo recessivo (OR = 1,18, IC 95% = 1,00-1,40). No entanto, estudos com controles de base populacional não apresentou associação significativa
Para o grupo asiático, a cada comparação genética produzida riscos significativamente aumentados (CT vs. TT, OR = 1,26, 95% CI = 1,05-1,50;. CC vs. TT, OR = 1,47, 95% CI = 1,18-1,82; CC /CT vs. TT, OR = 1,32, 95% CI = 1,10-1,57; CC vs. CT /TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,40; C vs. T, OR = 1,20, 95% CI = 1,10-1,31), enquanto há associações significativas foram detectados em pacientes caucasianos
no subgrupo de C . T, os riscos de câncer extremamente elevadas foram encontrada em comparação homozigoto (OR = 1,45, 95% CI = 1,01-2,07) e o modelo dominante (OR = 1,39, 95% CI = 1,02-1,90). Enquanto nós não encontrou associações significativas entre a comparação heterozigoto (OR = 1,36, 95% CI = 1,00-1,85), o modelo recessivo (OR = 1,11, 95% CI = 0,91-1,36) e contraste alelo (OR = 1,15, 95% CI = 0,98-1,34). Enquanto isso, a associação significativa entre o polimorfismo do miR-196a2 e aumento do risco de cancro do sistema digestivo também foi encontrada no grupo C≤T (CT vs. TT, OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,34; CC vs. TT, OR = 1,33, IC 95% = 1,14-1,55; CC /CT vs. TT, OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,37; CC vs. CT /TT, OR = 1,20, 95% CI = 1,05-1,37; C vs . T, OR = 1,15, IC 95% = 1,07-1,24).
Quando comparamos C freqüência do alelo em asiáticos com que em caucasianos, o estudo de Zhang no CRC foi excluído devido ao seu desequilíbrio HWE nos controles. C freqüência do alelo de miR-196a2 variou ,419-,754 através controles asiáticos e caucasianos. Em controles asiáticos, C freqüência do alelo responsável por 45,60%, que foi significativamente menor do que nos controles caucasianos (59,90%, χ
2 = 222,32, P 0,0001). Um antigo estudo relatou uma observação paralela [9].
O Checklist MOOSE para o nosso estudo mostrou que a Tabela S5.
Discussão
miRNAs participar de diversos processos biológicos e é considerado como um fator chave na oncogênese. SNP em rs11614913 miR-196a2 foi pensado para ser implicado na expressão e função de miRNAs maduros alterada, assim, contribuído para os riscos de câncer modificados. Muitos estudos variante demonstrados em rs11614913 foi significativamente associada com a susceptibilidade de vários cancros. Hong et ai. descobriu que as transportadoras com TC /CC genótipo de miR-196a2 teve maiores riscos para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) comparando com as operadoras TT [36]. Comparando com o genótipo TT, Hu et al. observou que CC ou CC genótipos /CT significativamente o aumento dos riscos de câncer de mama [37]. Resultados semelhantes também foram encontrados em glioma [38], o cancro da próstata [39] e outros tipos de cânceres.
Ainda mais, SNPs em miRNAs pode ocasionalmente perturbam a expressão do gene ou proteína e resultar em patogenicidade [40]. Zhan e seus colegas relataram que os níveis de expressão de miR-196a em CC e CC /genótipos CT foram mais elevados do que os de genótipo TT no CRC [15]. Li et al. Também descobriu que CC CC e /genótipos CT aumentou o nível de expressão de miR-196a em doentes com HCC infecção por HBV em comparação com o genótipo TT [30]. Hu et al. encontrado que o nível de miR-196a, em genótipo CC transportadoras expressão foi significativamente mais baixo do que nos portadores CT ou TT com NSCLC [6]. Além disso, em comparação com CT /genótipo TT, CC genótipo de miR-196a2 predominantemente diminuiu o tempo de sobrevivência de pacientes com NSCLC no estudo de Hu [6]. Assim Hu e seus colegas propuseram a variante genética neste local a ser um biomarcador de prognóstico para NSCLC.
O nosso estudo mostrou que a presença do alelo C aumentou significativamente o risco de cancros do sistema digestivo com a comparação com o alelo T. Esta descoberta indica que a variante genética em miR-196a2 crucialmente pode modificar a susceptibilidade dos cancros do sistema digestivo. Anterior meta-análise que descreveu cânceres de localização em vários sistemas de organismo apoiado a nossa conclusão [9], [13].
Nós descobrimos que o polimorfismo miR-196a2, na análise estratificada pelo local de câncer, foi estatisticamente relacionada com a elevada os riscos de câncer no grupo tracto digestivo eo grupo glândula digestiva. Além disso, riscos significativamente aumentados foram encontrados no CRC e HCC. No entanto, não foi observada qualquer associação significativa entre a variante genética ea susceptibilidade do GC, CEB e CAPS. Existem algumas possibilidades para esta discrepância entre os locais do tumor. Em primeiro lugar, a especificidade do tecido leva a diferentes susceptibilidades de cancro em tecidos diferentes. Em segundo lugar, a pequena quantidade relativa de estudos elegíveis na análise estratificada pode induzir /associação insignificante significativa por acaso devido ao poder estatístico insuficiente [41]. Duas meta-análises anteriores relataram associação significativa entre o polimorfismo miR-196a2 e riscos HCC [9], [13], que era inconsistente com a nossa conclusão. Inferimos que menos incluídos estudos e a negligência de infecção por HBV nos controles possam levar a resultados significativos, em meta-análise anterior.
No subgrupo da etnia, encontramos associação significativa entre o polimorfismo do miR-196a2 e aumento dos riscos de cancros do sistema digestivo em asiáticos, mas não em caucasianos. Um ex-meta-análise relatou uma observação paralela a nós [9]. Inconsistência entre as duas etnias pode ser explicada pela possibilidade de que diferentes grupos étnicos vivem com vários estilos de vida e fatores ambientais e, assim, produzir diversas interações gene-ambiente [42]. E diferentes populações transportar diferentes genótipos e /ou alelo frequências deste polimorfismo lugar e pode levar a vários graus de suscetibilidade ao câncer [43]. pequeno tamanho da amostra relativa em caucasianos pode fazer com que o inconspicuousness também.
A maioria (70%, 10/07) de estudos com controles baseados em hospitais recrutados asiáticos como indivíduos testados e encontramos aumentou significativamente os riscos neste subgrupo. Enquanto a maioria dos estudos (60%, 05/03) com controles de base populacional investigou caucasianos e não encontramos resultados significativos neste subgrupo. Assim, as interpretações étnicos mencionados estão disponíveis para a inconsistência na estratificação fonte de controle. E o possível viés de seleção nos controles com diferentes critérios combinados e tamanho da amostra também podem ser as razões. estudo de meta-análise de Chu informou também aumentaram significativamente os riscos de câncer nos asiáticos, mas não em caucasianos [9].
As discordâncias na estratificação da freqüência do alelo nos controles pode atribuir a interpretações anteriores para efeito étnica em certa medida.
Algumas vantagens podem ser destacados em nosso estudo. Por um lado, esta meta-análise de lançar luz sobre a associação entre o polimorfismo miR-196a2 e aumento dos riscos de câncer no aparelho digestivo, CRC e HCC abrangente e sistemática. Por outro lado, a inclusão de um estudo inédito no CRC e da recolha de frequência genótipo inédito de CCEO e PSCC fortaleceu o poder e persuasão da nossa inferência. Ainda mais, todos os estudos incluídos tiveram qualidade aceitável (marcou pelo menos 6). As limitações deste estudo devem ser notado, ao mesmo tempo. Em primeiro lugar, fatores genéticos, características biológicas do tumor e suas interações com fatores ambientais produzem influências evidentes para a susceptibilidade e tumorigênese câncer. Cancros diferentes têm diferentes fatores de risco e diferentes sensibilidades a eles. Por exemplo, as infecções pylori Heliobacter e fumar pode aumentar a incidência de câncer gástrico. E hepatite B, infecções por vírus C e exposição de aflatoxina em alimentos são de risco para câncer de fígado [44]. Estudos incluídos nesta meta-análise contida vários tipos de câncer, populações étnicas e nações, e de múltiplos fatores, como sexo, idade, estilo de vida, as barreiras de cultura, o acesso aos cuidados de saúde e exposição a agentes patogênicos e substâncias cancerígenas foram díspares. Enquanto falta de informações individuais nos impedido de controlar os possíveis fatores de confusão que poderiam ser causados pelas inconsistências acima. Nós também não poderia realizar cálculo mais preciso das RUP ajustados e posterior análise de potenciais interações gene-ambiente. Em segundo lugar, incluiu pesquisas não cobrem todos os tipos de cânceres do sistema digestivo, como o câncer de pâncreas. E em terceiro lugar, circunscrição de linguagem pode derivar a partir das referências selecionados de apenas documentos em inglês.
Em resumo, esta meta-análise indicou que o polimorfismo miR-196a2 rs11614913 pode aumentar a susceptibilidade de cânceres do sistema digestivo, especialmente da CRC e HCC . SNP neste local pode consideravelmente agir como um candidato do biomarcador para o rastreio do cancro, diagnóstico e terapêutica no futuro. Para confirmar nossas descobertas, novos estudos bem projetados com tamanho de amostra em diversas populações étnicas, mais tipos de cânceres do sistema digestivo, juntamente com características bioquímicas, funcionais e Expressional de tecidos específicos são necessários.
Informações de Apoio
Figura S1.
Funil lote de viés de publicação. O erro padrão do log (OR) é representada graficamente em função OU para cada estudo. Cada quadrado representa um estudo separado para a associação indicada pelo contrário alelo (C vs. T). A linha pontilhada em azul indica que o estimado ou
doi:. 10.1371 /journal.pone.0030585.s001
(TIF)
Figura S2. parcelas
Florestais do modelo dominante (CC /CT vs. TT) em diferentes subgrupos. Os quadrados e linhas horizontais correspondem a OR e IC 95% de estudo específico, ea área de quadrados reflete peso estudo (inverso da variância). O diamante representa o OR reunidas e seu IC95%
doi:. 10.1371 /journal.pone.0030585.s002
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Tabela S1. distribuição de frequência
Genótipo de estudos incluídos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s003
(DOC)
Tabela S2.
Escala para avaliação da qualidade metodológica.
doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s004
(DOC)
Tabela S3. teste
Heterogeneidade.
doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s005
(DOC)
Tabela S4.
RUP (IC 95%) de análise de sensibilidade.
doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s006
(DOC)
Tabela S5.
MOOSE Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0030585.s007
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Reconhecimentos
Agradecemos Qingyi Wei e Zhensheng Liu, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Karl T. Kelsey do Departamento de Patologia e Medicina laboratorial, da Universidade Brown, para fornecer generosamente seus dados não publicados. Agradecemos também Xiang Shu da Escola de Saúde Pública da Universidade do Texas Health Science Center, para a crítica e editar o papel.