Abstract
Fundo
Se a insulina humana pode induzir câncer de bexiga é pouco estudada
Métodos
as bases de dados de reembolso de todos os pacientes diabéticos de Taiwan de 1996 a 2009 foram recuperados do Seguro Nacional de Saúde. Uma data de entrada foi fixada em 1 de Janeiro de 2004 e um total de 785,234 pacientes com diabetes tipo 2 foram acompanhados para a incidência de cancro da bexiga até o final de 2009. Os usuários de pioglitazona foram excluídos e o período desde o início da insulina glargina (comercializado após a data de entrada em Taiwan) não foi incluído no cálculo de seguimento. Incidências for ever-usuários, não utilizadoras e subgrupos de exposição a insulina humana (usando cortes tercil de tempo desde a insulina de partida, duração do tratamento ea dose cumulativa) foram calculados e as taxas de risco foram estimados pela regressão de Cox.
resultados
Houve 87,940 nunca utilizadores e 697,294 não utilizadoras, com os respectivos números de cancro da bexiga incidente de 454 (0,52%) e 3330 (0,48%), e respectiva incidência de 120,49 e 94,74 por 100.000 pessoa- anos. As relações globais de risco (intervalo de confiança de 95%) indicou uma associação significativa com insulina nos modelos idade-ajustada ao sexo [1.238 (1,122-1,366)], mas não no modelo ajustado para todas as co-variáveis [1.063 (0.951-1.187)] . Houve também uma tendência significativa para as taxas de risco para as diferentes categorias dos parâmetros de dose-resposta nos modelos idade-ajustada ao sexo, que se tornou insignificante quando todas as co-variáveis foram ajustadas.
Conclusões
Este estudo alivia a preocupação de um risco de cancro da bexiga associado com a insulina humana. ajustamento adequado para fatores de confusão é importante na avaliação do risco de câncer associado a um medicamento
Citation:. Tseng C-H (2014), insulina humana não aumentar cancro de bexiga de Risco. PLoS ONE 9 (1): e86517. doi: 10.1371 /journal.pone.0086517
editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria
Recebido: 11 de outubro de 2013; Aceito: 15 de dezembro de 2013; Publicação: 20 de janeiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O estudo foi apoiado pelo Conselho Nacional de Ciência (NSC102-2314-B-002-067) de Taiwan. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses:.. O autor declarou que não existem interesses conflitantes
Introdução
Os pacientes diabéticos têm um risco significativamente maior de câncer de bexiga em termos de incidência e mortalidade [1] – [3]. No entanto, se o uso de insulina pode ser responsável pelo cancro da bexiga relacionada com a diabetes não é conhecida, e isso raramente tem sido estudada.
Em um recente estudo de caso-controle EUA, os pacientes diabéticos tratados com insulina tinha um insignificante 2,2 fold maior risco de cancro da bexiga, enquanto em comparação com indivíduos sem diabetes [4]. No entanto, este estudo teve limitações inerentes ao seu design de caso-controle, e foi de fraca potência com os números muito pequenos de pacientes diabéticos, tanto no grupo caso com cancro da bexiga (pacientes diabéticos:
n
= 66, aqueles tratados com insulina:
n
= 7) e no grupo controle, sem câncer de bexiga (pacientes diabéticos:
n
= 25, aqueles tratados com insulina:
n
= 7). Além disso, o estudo não diferenciam entre os diferentes tipos de diabetes (diabetes tipo 1 é dependente de terapia de insulina) e as diferentes formas de insulina (insulina humana ou de análogos de insulina) utilizados, e não consideraram o efeito de confusão potencial de duração do diabetes ( usuários de insulina também pode ter uma duração mais longa diabetes).
Alguns
in vitro Comprar e estudos observacionais fornecidos evidência para um risco potencial de cancro da bexiga associado com o uso de insulina. A conversa cruzada entre o factor de crescimento epidérmico insulina e foi demonstrada em linhas celulares de cancro da bexiga [5]. Outra
in vitro
estudo recente sugere que altas doses de insulina humana ou insulina glargina, pode promover a proliferação de células de cancro da bexiga através de fosfatidilinositol 3-quinases-independentes activação da Akt [6]. células de câncer de bexiga sobre-expressar insulin-like growth factor 1 (IGF-1) [5] e um estudo de caso-controle em seres humanos mostraram que os pacientes com câncer de bexiga têm maior nível de IGF-1 e níveis mais baixos de IGF de ligação proteína-3 do que o seu controlos [7].
a insulina glargina, um análogo da insulina de acção prolongada, possui um 6 a 8 vezes maior afinidade de ligação ao IGF-1 do receptor de insulina humano [8]. Um estudo caso-controle aninhado recente sugere que a insulina glargina pode aumentar o risco de todos os cânceres, enquanto que a insulina humana e outros tipos de análogos de insulina não aumentam o risco de câncer [9]. Portanto insulina glargina e de insulina humana pode ter efeitos diferentes sobre o desenvolvimento do câncer.
A insulina glargina foi o primeiro análogo da insulina introduzida no mercado de Taiwan em fevereiro de 2004, mas a insulina humana permanece a insulina mais utilizada na prática clínica. Portanto, é clinicamente importante esclarecer se a insulina humana está associada com câncer de bexiga. O objetivo do presente estudo foi avaliar se o uso de insulina humana está associada ao aumento do risco de cancro da bexiga em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, utilizando o Seguro Nacional de Saúde (NHI) bases de dados de Taiwan.
Materiais e métodos
Esta é uma análise de coorte retrospectivo utilizando os bancos de dados do NHI, incluindo todos os pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus durante o período de 1996 a 2009, em Taiwan.
Desde Março de 1995, um sistema obrigatório e universal do seguro de saúde (o chamado NHI) foi implementado em Taiwan. Todos os institutos médicos contratados foram convidadas a apresentar documentos informáticos e padrão pedido de reembolso. Mais de 99% dos cidadãos estão inscritos no NHI e 98% dos hospitais em todo o país estão sob contrato com a NHI. O número médio de visitas anuais médico em Taiwan é um dos mais altos em todo o mundo, em cerca de 15 visitas por ano per capita em 2009.
O Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde é o único instituto aprovado, de acordo com os regulamentos locais , para lidar com os bancos de dados de reembolso do NHI para a pesquisa acadêmica. As bases de dados contêm registros detalhados sobre cada visita para cada paciente, incluindo consultas ambulatoriais, visitas ao departamento de emergência e internação. Os bancos de dados também incluem principal e códigos de diagnóstico secundário, as ordens de prescrição, e as despesas reclamadas. Este estudo foi aprovado por uma comissão de avaliação ética dos Institutos Nacionais de Pesquisa de Saúde com a aprovação registrada número 99274.
A informação dos indivíduos identificação foi mexidos para a protecção da privacidade. Diabetes foi codificado 250,1-250,9 e cancro da bexiga 188, com base no
Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica
(ICD-9-CM).
Em primeiro lugar, recuperou as bases de dados de todos os pacientes que tinham sido diagnosticados como tendo diabetes e estavam sob tratamento com agentes ou insulina anti-diabéticos orais durante o período de 1996-2009 a partir de toda a nação (
n
= 1.789.776). A data de entrada selecionada foi de 1 Janeiro de 2004 (antes da comercialização da insulina glargina, o primeiro análogo da insulina comercializado em fevereiro de 2004, em Taiwan, para excluir a possibilidade de utilização de análogos de insulina no estudo).
Após excluir os pacientes que teve um diagnóstico de diabetes após o ano de 2004 (
n
= 534,522), pacientes que realizou uma grave cartão de morbidade como tendo diabetes tipo 1 (
n
= 5894, em Taiwan, pacientes com tipo 1 diabetes foram emitidos um assim chamado “Cartão de morbidade grave” após o diagnóstico certificadas e foram dispensado para grande parte dos co-pagamentos), pacientes com um diagnóstico de cancro da bexiga antes de 2004 (
n
= 7.264), aqueles que morreram (
n
= 62.176) ou se retirou do NHI (
n
= 9,512) antes da data de entrada, número de identificação duplicada (
n
= 106), não está claro informações sobre a data de nascimento ou sexo (
n
= 5,122), os pacientes diabéticos sem qualquer registro de reembolso após a data de entrada (
n
= 232.308), os pacientes que tinham sido tratados com pioglitazona (
n
= 235.287, para excluir a possível confusão desta droga porque ele foi recentemente desafiado com um maior risco de cancro da bexiga [10] – [12], e os pacientes que tinham sido prescritos com insulina apenas uma vez (
n
= 70.151), um total de 785,234 pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e sob terapêutica com agentes ou insulina anti-diabéticos orais foram recrutados.
Aqueles que já tinha sido prescrito com insulina (insulina humana) antes da data de entrada foram definidas como nunca utilizadores (
n
= 87.940, 11,2%); e não utilizadoras (
n
= 697.294, 88,8%) foram definidos como aqueles que nunca haviam sido prescritos com qualquer insulina antes da data de entrada. Para avaliar se uma relação dose-resposta pode ser visto entre a insulina e o cancro da bexiga, foram usados cortes tercil para as três variáveis seguintes: o tempo desde o início da insulina em meses, duração do tratamento em meses e dose cumulativa em unidades, foram calculadas a partir das bases de dados e utilizado para análises.
Todos os co-morbidades e co-variáveis foram determinadas como um status /diagnóstico antes da data de entrada. Os códigos de ICD-9-CM para as comorbidades foram [3], [13], [14]: nefropatia 580-589, doença do trato urinário 590-599, hipertensão 401-405, doença pulmonar obstrutiva crónica (um substituto para fumar) 490-496, acidente vascular cerebral 430-438, doença isquémica cardíaca 410-414, doença arterial periférica 250,7, 785,4, 443,81 e 440-448, doença ocular 250,5, 362,0, 369, 366,41 e 365,44, dislipidemia 272,0-272,4, insuficiência cardíaca 398,91, 402,11, 402,91, 404,11, 404,13, 404,91, 404,93 e 428, e câncer diferente de câncer de bexiga 140-208 (excluindo 188). Os medicamentos incluídos rosiglitazona, sulfonilureia, meglitinida, metformina, acarbose, a insulina, estatinas, fibratos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e /ou bloqueador do receptor da angiotensina, bloqueadores do canal de cálcio e não-esteróides anti-inflamatórios. As características basais entre ever-usuários e não utilizadoras foram comparadas pelo teste do qui-quadrado.
A densidade de incidência de cancro da bexiga foi calculado para sempre os usuários e não utilizadoras e para diferentes subgrupos de exposição. O numerador para a incidência foi o número de doentes com cancro da bexiga incidente durante a 6 anos de follow-up (de 1 de Janeiro de 2004 e 31 Dezembro de 2009), e o denominador foi a pessoa-anos de follow-up. For Ever-usuários, a duração de acompanhamento ou foi censurado na data de início de insulina glargina ou diagnóstico de câncer de bexiga ou na data do último registro dos bancos de dados de reembolso disponíveis em indivíduos sem câncer incidente bexiga. Para não utilizadoras, o follow-up foi censurado na data de início de insulina (incluindo insulina humana ou análogos de insulina) ou diagnóstico de câncer de bexiga ou o último registro de reembolso, de acordo com o que ocorrer primeiro. Esta assegurado nenhuma exposição à insulina de qualquer forma durante todo o período de acompanhamento até censor no grupo referente de não utilizadoras; e nenhuma exposição à insulina glargina no grupo de Ever-usuários de insulina humana.
Cox riscos proporcionais regressão foi realizada para estimar as taxas de risco para o câncer de bexiga para sempre os usuários contra não utilizadoras, e para os diferentes subgrupos de parâmetros de dose-resposta com base nos pontos de corte de tercil. Os dois modelos seguintes foram criadas: 1) ajustado para idade e sexo (modelo idade-sexo-ajustado); e 2) ajustado para todas as variáveis comparadas anteriormente como características basais entre ever-usuários e não utilizadoras (modelo completo). Para evitar superajuste dos modelos, também foram realizadas as seguintes análises de sensibilidade. Em primeiro lugar, um modelo backward foi utilizada para identificar as variáveis significativas de todas as características da linha de base. Estes co-variáveis selecionadas foram, então, entrou para estimar as taxas de risco ajustadas para o risco global e para os diferentes parâmetros de dose-resposta ( “modelos com co-variáveis selecionados”).
As análises foram realizadas utilizando o software estatístico SAS, versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
P
. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo
Resultados
A Tabela 1 compara as características basais entre ever-usuários (
n
= 87.940) e não utilizadoras (
n
= 697,294) de insulina humana. Todas as variáveis diferiram significativamente entre os dois grupos. Ever-usuários foram caracterizados por idade avançada, maior proporção de sexo feminino, maior proporção, com uma duração diabetes ≥ 5 anos, maiores proporções de todas as co-morbidades e outro câncer, e as proporções mais elevadas de utilização de outros medicamentos.
a Tabela 2 mostra a incidência de cancro da bexiga entre ever-usuários e não utilizadoras de insulina humana, e entre os diferentes tercis de parâmetros de dose-resposta para a exposição da insulina humana. A taxa de risco global (95% intervalo de confiança) para sempre os usuários contra não utilizadoras de insulina foi 1,238 (1,122-1,366) no modelo após o ajuste para idade e sexo, e era 1,063 (0,951-1,187) no modelo após o ajuste para todas as co-variáveis. Nos modelos idade-ajustada ao sexo, sempre-usuários tinham um risco significativamente maior de câncer de bexiga do que nunca utilizaram, eo risco aumentou significativamente em correspondência com uma maior dose de exposição. No entanto, nenhuma das taxas de risco foi significativa nos modelos completos em ambos o risco global comparando sempre os usuários contra não utilizadoras ou na dose-resposta análises comparando diferentes tercis dos três parâmetros de exposição de insulina humana para não utilizadoras.
no análises de sensibilidade, idade, sexo, nefropatia, doença do trato urinário, sulfonilureia, metformina e outros tipos de câncer foram significativas no modelo de eliminação para trás, e eles foram selecionados para o ajuste como co-variáveis nos “modelos com covariáveis selecionado “. A relação global de risco (1,107, 95% de intervalo de confiança: 0,995-1,232) e as razões de risco para os diversos pontos de corte tercil (dados não mostrados) derivadas destes modelos foram semelhantes para aqueles derivados a partir dos modelos completos e todos eles não foram significativos. Portanto, os achados nestas análises de sensibilidade foram consistentes com os resultados observados nos modelos completos (Tabela 2).
Discussão
Os resultados deste grande estudo de base populacional sugerem que a exposição ao ser humano insulina pode parecem estar associados com o cancro da bexiga em um padrão dose-resposta se os modelos só foram ajustados para idade e sexo (modelos da Tabela 2 age-sex-ajustado). No entanto, essa associação provavelmente pode ser explicada por outros fatores de confusão importantes que podem estar associados tanto com o uso de insulina e risco de cancro da bexiga (modelos completos da Tabela 2).
Teoricamente, um fator de confusão devem ser correlacionados simultaneamente com ambos os exposição (uso de insulina) eo resultado (cancro de bexiga), e não deve ser um intermediário entre a exposição eo desfecho [15]. Além da idade e do sexo masculino, já anteriormente identificados vários factores de risco importantes associados com câncer de bexiga. Estes uso nefropatia incluídos, doença do trato urinário e estatina [3]. Todos estes poderiam exercer efeitos de confusão, porque eles são identificados fatores de risco para o resultado de cancro da bexiga e também são altamente correlacionados com o uso de insulina (Tabela 1). Por isso uma falta de ajuste para esses fatores de risco importantes nos modelos idade-ajustada ao sexo (Tabela 2) certamente levar a estimativas tendenciosas mostrando um risco significativamente maior de cancro da bexiga associado com o uso de insulina.
Um importante clínica implicação deste estudo é que, ao avaliar o potencial risco de cancro da bexiga associado a um determinado medicamento, ajuste para apenas a idade eo sexo não pode ser suficiente para inferir uma relação de causa-efeito. As comorbidades, como doenças nefropatia e trato urinário deve ser sempre considerado para o ajuste, porque estes são importantes fatores de risco para o câncer de bexiga e são comumente vistos nos pacientes diabéticos que podem ter uma longa duração da diabetes e acontecem de utilizar a insulina. Apesar de um
in vitro
estudo sugere que altas doses de insulina humana pode promover a proliferação de células de câncer de bexiga [6], o presente estudo não suportam que o uso de insulina humana na prática clínica no mundo real aumentaria o risco de cancro da bexiga.
a insulina é sempre usado em um estágio tardio de diabetes quando as células beta pancreáticas estão esgotados e agentes anti-diabéticos orais mais não conseguem controlar adequadamente glicose no sangue. Portanto, o viés de indicação pode existir quando ela foi usada em pacientes com mais comorbidades, que também podem estar ligados a cancro de bexiga. No presente estudo, considerou-se a maior parte das comorbidades importantes e medicamentos como potenciais fatores de confusão. Foram excluídos os usuários de pioglitazona e insulina glargina, porque pioglitazona foram desafiados com um risco de cancro da bexiga [10] – [12] e insulina glargina, pode ser associado com um risco mais elevado de câncer [9]. confusão residual pode não ter sido completamente excluída mesmo se fatores de confusão foram considerados para ajuste nos modelos de regressão. No entanto, deve salientar-se que se a insulina glargina aumentaria o risco de câncer de bexiga não pode ser respondida aqui e isso tem que ser investigado em estudos futuros.
O tabagismo é também um factor de risco importante para o câncer de bexiga [ ,,,0],16], mas não tínhamos informações de fumar para ajuste e só poderia considerar substitutos que são altamente relacionados ao tabagismo, como a doença pulmonar obstrutiva crónica, doença isquémica cardíaca, acidente vascular cerebral e doença arterial periférica. Acredita-se que os resultados do presente estudo não seria distorcida sem o ajuste real de fumar, porque não há nenhuma razão para acreditar que o tabagismo é um dos principais determinantes para o uso de insulina.
Animal [17] e
in vitro
[18] estudos suportam um papel do IGF na carcinogênese da bexiga. Estudos em seres humanos conduzidos nos EUA [7] e na Irlanda [19] também forneceu evidências para tal ligação entre a IGF e câncer de bexiga. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e a resistência à insulina, hiperinsulinemia, como resultado da hipersecreção endógena pode activar a via de IGF, que estimula a proliferação de células e inibir a apoptose [20]. No entanto, uma associação com hipersecreção de insulina endógena não deve ser facilmente traduzidos para um cenário de a utilização de insulina exógena para o controlo de glicose no sangue nos pacientes diabéticos.
Embora possam ocorrer erros de classificação de cancro da bexiga, tais probabilidade foi baixa porque diagnósticos rotulados devem ser impressos em todas as receitas entregues aos pacientes. Tachar de um diagnóstico de câncer não seria aceitável para os pacientes quando eles viram o diagnóstico. Porque os bancos de dados foram derivados de toda a população, não havia preocupação do potencial viés de seleção relacionado ao erro de amostragem.
Este estudo tem vários pontos fortes. As bases de dados contendo todos os registros reivindicação em visitas ambulatoriais, atendimentos de urgência e internação hospitalar, e, pegamos os diagnósticos de todas as fontes. O câncer é considerado uma patologia grave pelo NHI ea maioria dos co-pagamentos médicos pode ser dispensada. Além disso, há uma baixa de drogas partilha de custos exigido pelo NHI e doentes com certas condições, tais como de baixa renda domésticos, veteranos ou pacientes com prescrição recargas das doenças crônicas estão isentos da droga de partilha de custos [21]. Portanto, a taxa de detecção de câncer de bexiga não tendem a diferir entre as diferentes classes sociais. O uso do prontuário médico também reduziu o viés potencial relacionada à auto-relato.
As limitações do estudo incluíram a falta de dados de medição real para fatores de confusão, tais como obesidade, tabagismo, consumo de álcool, ingestão de água, história familiar, estilo de vida , dieta, uso de tintura de cabelo, e alguns exposição ocupacional e parâmetros genéticos. Além disso, nós não temos dados bioquímicos para avaliar o seu impacto. Outra limitação é a falta de informação sobre a classificação e estadiamento do câncer de bexiga.
Em resumo, o presente estudo alivia a preocupação de um risco de cancro da bexiga associado com a insulina humana comumente usados. Ele também chama a atenção para a importância de um ajustamento adequado para possíveis fatores de confusão que podem se relacionam tanto com uso de insulina e câncer de bexiga. No entanto, se a insulina glargina pode aumentar o risco de cancro da bexiga é um problema à espera de uma investigação mais aprofundada.