Abstract

O modelo de Hopfield assimétrica é usado para simular a dinâmica de sinalização na rede de transcrição. O modelo permite um mapeamento directo de um padrão de expressão de genes em estados de atracção. Analisamos diferentes estratégias de controle que visam interromper padrões de atrator usando campos locais seletivos representam intervenções terapêuticas. As estratégias de controlo são baseados na identificação de sinalização

gargalos

, que são os nós individuais ou aglomerados fortemente ligados de nós que têm um grande impacto na sinalização. Nós fornecemos um teorema com limites sobre o número mínimo de nodos que garantem o controle dos pontos de estrangulamento constituídos por componentes fortemente conectados. As estratégias de controlo são aplicados para a identificação de conjuntos de proteínas que, quando inibida, selectivamente perturbam a sinalização de células cancerosas, embora preservando a sinalização de células normais. Usamos um não-específica e validada experimentalmente uma rede reguladora algoritmicamente-montados B específicas do gene celular reconstruído a partir de dados de expressão de gene a modelar a sinalização do cancro nas células pulmonares e B, respectivamente. Entre os potenciais alvos identificados aqui estão TP53, FOXM1, BCL6 e SRC. Esse modelo poderia ajudar no desenho racional de novas intervenções terapêuticas sólidos baseados no nosso conhecimento cada vez maior de redes de sinalização de genes complexo

Citation:. Szedlak A, Paternostro G, Piermarocchi C (2014) Controle de assimétricas Hopfield Networks e Aplicação to Cancer Attractors. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10.1371 /journal.pone.0105842

editor: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyusho Centro de Alergia e Imunologia, Japão

Recebido: 10 de junho de 2014; Aceito: 24 de julho de 2014; Publicação: 29 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Szedlak et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Os autores reconhecem o apoio da Congressionally Directed Medical Research Program (DOD, https://cdmrp.army.mil) Lung Cancer Research (W81XWH -12-1-0233) e NIH /NCI (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., forneceu apoio sob a forma de salários para os autores G. P. e C.P., mas não tinha nenhum papel adicional no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Os papéis específicos destes autores são articuladas na seção “autor contribuições ‘

Conflito de interesses:. A. S. declara interesses conflitantes. G. P. e C.P. são membros do conselho e diretores da Salgomed Inc. Isso não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A visão por trás biologia de sistemas é que o complexo interacções e propriedades emergentes determinar o comportamento de sistemas biológicos. Muitas ferramentas teóricas desenvolvidas no âmbito de modelos de vidro de spin são adequados para descrever propriedades emergentes, e sua aplicação em grandes redes biológicas representa uma abordagem que vai além de identificar o comportamento de alguns genes ou metabolitos em um caminho. O modelo de Hopfield [1] é um modelo de vidro de spin, que foi introduzido para descrever as redes neurais, e que pode ser resolvido usando a teoria de campo médio [2]. O caso assimétrica, em que a interacção entre as rotações pode ser visto como indicado, pode também ser resolvido exacty em alguns limites [3]. O modelo pertence à classe de redes neurais attractor, no qual os spins evoluir no sentido de padrões attractor armazenados, e que tem sido usado para modelar os processos biológicos de interesse corrente elevada, tais como a reprogramação das células estaminais pluripotentes [4]. Além disso, tem sido sugerido que um sistema biológico em um estado de doença crónica ou resistente à terapia pode ser visto como uma rede que ficam presos em um atractor patológica Hopfield [5]. Um classe semelhante de modelos é representado por aleatórios booleanas Redes [6], que foram propostos para descrever Kauffman por regulação dos genes e os estados de expressão em células de [7]. Diferenças e semelhanças entre as redes aleatórias do tipo Kauffman e Hopfield tipo têm sido estudados por muitos anos [8] – [11]

Neste trabalho, consideramos um modelo de Hopfield assimétrica construído a partir de real (mesmo se. incompletas [12], [13]) redes celulares, e mapear os estados de spin atrator para dados de expressão de genes de células normais e cancerosas. Vamos nos concentrar sobre a questão da

controling do estado final de uma rede (após um período transitório)

usando campos locais externos que representam intervenções terapêuticas. Para uma maior extensão, a determinante final de fenótipo celular é o padrão de todas as proteínas no interior da célula, a qual está relacionada com os níveis de transcritos de ARNm e expressão de actividade. Microarrays medir os níveis de todo o genoma de expressão do mRNA que, portanto, pode ser considerado um instantâneo aproximada do estado da célula. Este estado é relativamente estável, reprodutível, única de tipos de células, e pode diferenciar células de cancro a partir de células normais, bem como distinguir entre diferentes tipos de cancro [14], [15]. De fato, há evidências de que existem atratores em estados de expressão de genes, e que esses atratores pode ser alcançado por diferentes trajetórias em vez de apenas por um único programa de transcrição [16]. Enquanto o paradigma atractores dinâmico foi originalmente proposto no contexto da developement celular, a semelhança entre celular

ontogénese

, ou seja, do Developement de diferentes tipos de células, e

oncogénese

, isto é, o processo no qual o as células normais são transformadas em células cancerosas, foi recentemente salientado [17]. A principal hipótese deste trabalho é que a robustez do câncer está enraizada na robustez dinâmica de sinalização em uma rede celular subjacente. Se o estado canceroso de rápido crescimento, descontrolada é um estado atrator do sistema [18], um objetivo de modelar controle terapêutico poderia ser para projetar intervenções terapêuticas complexas baseadas em combinações de medicamentos [19] que empurrar o celular para fora da bacia do atrator câncer [20].

Muitos autores têm discutido o controle de redes de sinalização biológicos utilizando perturbações externas complexas. Calzolari e colaboradores considerou o efeito de sinais externos complexos de sinalização de apoptose [21]. AgostonHotel e colaboradores [22] sugeriram que perturbando uma rede biológica complexa com a inibição parcial de muitos alvos pode ser mais eficaz do que a inibição completa de um único alvo, e explicitamente discutidas as implicações para terapias multi-drogas [23]. Na abordagem tradicional para controlar teoria [24], o controlo de um sistema dinâmico consiste em encontrar a sequência temporal de entrada específica necessária para accionar o sistema para uma saída desejada. Esta abordagem tem sido discutida no contexto das redes Kauffmann Boolean [25] e os seus estados attractor [26]. Vários estudos têm-se centrado sobre as propriedades intrínsecas globais de controle e organização hierárquica em redes biológicas [27], [28]. Um estudo recente tem incidido sobre o número mínimo de nós que precisa ser tratada para conseguir o controle completo de uma rede [29]. Este estudo utilizou um quadro de controlo linear, um algoritmo de correspondência [30] para encontrar o número mínimo de controladores, e um método para fornecer uma réplica formulação analítica consistente com o estudo numérico. Finalmente, Cornelius

et al.

[31] discutiu como não-linearidade na sinalização de rede permite reprogrammig um sistema para um estado atrator desejado, mesmo na presença de contraints nos nódulos que podem ser acessados ​​pelo controle externo. Este novo conceito foi explicitamente aplicada a uma rede de sinalização de sobrevivência de células T para identificar alvos potenciais da droga em T-LGL leucemia. A abordagem no presente trabalho é baseado em regras de sinalização não-lineares e tira proveito de algumas propriedades úteis da formulação Hopfield. Em particular, considerando dois estados attractor iremos mostrar que a rede separa-se em dois tipos de domínios que não interagem uns com os outros. Além disso, o quadro Hopfield permite um mapeamento direto de um padrão de expressão gênica em um estado atrator da dinâmica de sinalização, facilitando a integração de dados genômicos na modelagem.

O artigo está estruturado da seguinte forma. Em Modelo Matemático resumimos o modelo e rever algumas de suas propriedades fundamentais. Estratégias de Controle descreve as estratégias gerais que visam interromper seletivamente a sinalização apenas nas células que estão perto de um estado atrator câncer. As estratégias que têm investigado o uso do conceito de

gargalos

, que identificam os nós individuais ou grupos fortemente ligados de nós que têm um grande impacto sobre a sinalização. Nesta secção, também fornecem um teorema com limites sobre o número mínimo de nodos que garantem o controlo de um gargalo que consiste de um componente fortemente ligado. Este teorema é útil para aplicações práticas, uma vez que ajuda a determinar se uma busca exaustiva para esse conjunto mínimo de nós é prático. Em Câncer Sinalização aplicamos os métodos de estratégias de controle para cânceres de pulmão e de células B. Usamos duas redes diferentes para esta análise. A primeira é uma rede validada experimentalmente e não específica (isto é, as interacções observadas são compilados de várias experiências realizadas em tipos de células heterogéneas) obtido a partir de um banco de dados interactoma quinase e fosfo-proteína [32] combinado com uma base de dados de interacções entre transcrição fatores e seus genes-alvo [33]. A segunda rede é específico da célula e foi obtido utilizando algoritmos de reconstrução da rede e dados de transcrição e pós-tradução a partir de células B humanas maduras [34]. A rede algoritmicamente reconstruído é significativamente mais densa do que a experimental, e as mesmas estratégias de controlo produz resultados diferentes nos dois casos. Finalmente, fechamos com as conclusões.

Métodos

Modelo Matemático

Nós definimos a matriz de adjacência de uma rede composta por nós como (1), onde denota uma aresta dirigida a partir do nó para o nó. O conjunto de nós da rede é indicado por e o conjunto de arestas dirigidas é indicada por. (Ver Tabela 1 para uma lista de símbolos matemáticos usados ​​no texto.) O spin de nó no momento é, e indica um gene expresso, expresso ou não. Nós codificar um estado atrator arbitrário com definindo a matriz de acoplamento [1]

(2)

O campo total no nó é então onde o campo externo é aplicado ao nó, que será discutido abaixo. O regime de actualização em tempo discreto é definida como (3), onde é uma temperatura eficaz. Para o restante do documento, considera-se o caso de modo que, a rotação e é escolhido aleatoriamente a partir de Se. Por conveniência, nós tomamos e. Os nós podem ser atualizados de forma síncrona e atualização síncrona pode levar a ciclos limite [9]. Os nós também podem ser actualizados separadamente e em ordem aleatória (actualização anynchronous), o que não resulta em ciclos limites. Todos os resultados apresentados neste artigo utilizar o esquema de atualização síncrona.

nós Origem e (nós com indegree zero) são fixados aos seus estados iniciais por um pequeno campo externo, de modo que, para todos, onde está o conjunto de nós de origem. No entanto, os nós de origem virar se directamente visados ​​por um campo externo. Biologicamente, são assumidos genes no “top” de uma rede para ser controlado por elementos de fora da rede.

Na aplicação, são necessários dois atratores. Definir esses estados como e, o

estado normal e

estado câncer

, respectivamente. A magnetização ao longo do estado atrator é (4)

Note que, se. Também definimos a magnetização estado estável ao longo Estado como (5)

Há duas maneiras de modelar as células normais e cancerosas. Uma maneira é simplesmente definir uma matriz de acoplamento diferente para cada estado atrator, (6)

Como alternativa, ambos os estados atratores podem ser codificados na mesma matriz de acoplamento, (7)

Sistemas utilizando as Equações . 6 e 7 será referido como o estado e atrator um estado atrator () dois sistemas (), respectivamente. Eqs. 6 e 7 são casos particulares de forma geral Hopfield [1] (8), onde é o número de estados atratores, muitas vezes tomadas a ser grandes. Uma propriedade interessante surge quando, no entanto. Considere uma rede simples composta de dois nós, com apenas uma borda com os estados atratores e, e. O único elemento não nulo da matriz é

(9) Observe que, se,. Em ambos os casos, pela Eq. 3 nós (10) isto é, a rotação do nó 2 num dado intervalo de tempo será levado a coincidir com o estado atractor de um nó no passo de tempo anterior. No entanto, se e,. Isto dá

(11) Neste caso, o nó 2 não recebe nenhuma entrada de nó 1. Nodes 1 e 2 se tornaram efetivamente desconectado.

Isso motiva novas designações para os tipos de nó. Nós definimos

Nós semelhança

como nós com, e nós de

diferencial

como nós com. Também definimos o conjunto de nós de similaridade e o conjunto de nós diferenciais. As ligações entre dois nós de similaridade ou dois nós diferenciais permanecer na rede, enquanto que as ligações que ligam os nós de diferentes tipos não transmitir os sinais. A eliminação eficaz de arestas entre nós significa que a rede original separa totalmente em duas sub-redes: uma composta inteiramente de nós similaridade (o

Rede semelhança

) e outro compostos inteiramente de nós diferenciais (o

Rede diferencial

), cada uma das quais pode ser composta de um ou mais componentes fracamente ligados em separado (ver Fig. 1). Com esta separação, os novos nós de origem (

fontes eficazes

) podem ser expostos tanto no redes diferenciais similaridade e. Para o restante deste artigo, é o conjunto de ambos os nós de origem e fonte efetiva de uma determinada rede.

Cada borda que conecta um nó semelhança com um nó diferencial ou um nó diferencial para um nó semelhança transmite nenhum sinal . Isto significa que a sinalização na rede direita, acima, é idêntica à da rede para a esquerda. Porque o objetivo é deixar as células normais inalterada, enquanto as células cancerosas prejudiciais, tanto quanto possível, todos os nós de similaridade pode ser ignorado, e pesquisas e simulações só precisa ser feito na sub-rede diferencial.

Controle estratégias

as estratégias apresentadas abaixo foco na seleção dos melhores nós individuais ou pequenos grupos de nós para controlar, classificados por quanto eles mudam individualmente. Na aplicação, no entanto, controlando muitos nós é necessário para alcançar um nível suficientemente alterado. Os efeitos de controlo de um conjunto de nós pode ser mais do que a soma dos efeitos de controlo nós individuais, e prever o conjunto verdadeiramente ideal de nodos para segmentar é computacionalmente difícil. Aqui, discutimos estratégias heurísticas para controlar grandes redes onde a abordagem combinatória é impraticável.

Para ambos e, simulando uma célula cancerosa significa que, e da mesma forma para as células normais. Embora os estados normais e cancerosas são matematicamente intercambiáveis, biologicamente procuramos diminuir, tanto quanto possível, deixando. Por “controle de rede”, queremos dizer, assim, dirigindo o sistema longe de seu estado inicial de com. Controlando nós individuais é conseguida pela aplicação de um campo forte (mais forte do que a magnitude do campo, devido aos seus vizinhos a montante do nó) para um conjunto de nodos orientadas de modo a que (12)

Isto assegura que o campo de droga pode sempre superar a campo a partir dos nós vizinhos.

na aplicação, nós similaridade nunca estão deliberadamente directamente visados, uma vez que mudar seu estado possa afectar negativamente tanto em células normais e cancerosas. Cerca dos nós nas redes pesquisados ​​são nós de semelhança, de modo que o espaço de busca é reduzida. Por, a eliminação borda eficaz significa que apenas a rede diferencial em células cancerosas precisa de ser simulado para determinar a eficácia de. Para, no entanto, pode haver alguns nós de similaridade que recebem os sinais a partir dos nós diferenciais a montante. Neste caso, o efeito cheio de só pode ser determinada através da simulação todos os nós diferenciais, bem como todos os nós de similaridade jusante de nós diferenciais. Todos discussão seguinte assume que todos os nós examinados são diferenciais e, portanto, segmentado, para ambos e. A existência de nós similaridade por apenas limita o conjunto de nós segmentáveis.

redes acíclico dirigido.

Controle total de uma rede acíclico dirigido é conseguida forçando para todos. Isto garante. Suponha-se que os nós de uma rede acíclico foram sempre fixos longe do estado do cancro, ou seja,. Para qualquer nó ter, é suficiente para ter um ou para todos,. Como não existem ciclos presente, todas as vias de montante de comprimento sufficent terminar em uma fonte. Porque o spin de todos os nós apontar longe do estado atrator câncer, todos os nós jusante também devem apontar para longe do estado atrator câncer. Assim, para as redes acíclicas, forçando garantias. As complicações que surgem a partir de ciclos são discutidos na próxima subseção. No entanto, controlando os nós no pode não ser o modo mais eficiente para empurrar o sistema de distância da bacia cancro de atracção e, dependendo das limitações de controlo, pode não ser possível. Se minimizar o número de controladores é necessária, procurando os gargalos mais importantes é a melhor estratégia.

Considere uma rede dirigida e uma cópia inicialmente idênticos, Se a remoção do nó (e todas as conexões de e para) a partir diminui a indegree de pelo menos um nó, a menos de metade do seu indegree na rede, é um

tamanho 1 gargalo

. O

controlo de estrangulamento Set Online de gargalo, é definida através de algoritmos como se segue: (1) Comece um conjunto com o gargalo atual para que; (2) Remova gargalo da rede; (3) Anexar com todos nós com indegree atual que é menos da metade do que a partir da rede original; (4) Remover todos os nós da rede. Se nós adicionais em ter seu indegree reduzida para menos de metade do seu indegree in, vá para o passo 3. Caso contrário, pare. O

impacto do gargalo i

, é definido como (13), onde é o cardinal do conjunto do impacto de um gargalo é o número mínimo de nós que são garantidos para passar longe do estado de câncer quando o gargalo é forçado longe do estado câncer.

o impacto é usado para classificar o tamanho 1 gargalos por importância, com o mais importante como aqueles com o maior impacto. Na aplicação, ao procurar por nós para controlar, qualquer tamanho de 1 gargalo que aparece no conjunto de um tamanho diferente um gargalo de um controlo de estrangulamento pode ser ignorada, uma vez que a fixação das correções estado normal ao estado normal também. Note-se que a definição dada acima, em termos de e evita erros de contagem no impacto de um gargalo.

A rede da Fig. 2, por exemplo, tem três fontes (nós 1, 2 e 3), mas um importante gargalo (nó 6). Se o dano total, ou seja, é necessário, em seguida, o controle de todos os nós de origem é necessária. Se minimizar o número de nós directamente visados ​​é importante e pode ser tolerado, então o controle do nó de estrangulamento 6 é uma escolha melhor.

Controlando todos os nós três de origem (os nós 1, 2 e 3) garante o controle total de a rede, mas são ineficazes quando segmentado individualmente. A melhor nó único para controlar nesta rede é o nó 6 porque controla directamente todos os nós a jusante.

redes rica em ciclo bem definido.

Nem todas as redes pode ser totalmente controlada em pelo controlando os nós de origem, no entanto. Se existe um ciclo presente, caminhos de comprimento infinito existir e o estado final do sistema pode depender do estado inicial, fazendo com que partes da rede a ser histerese. Controlando únicas fontes em uma rede dirigida geral não, portanto, não garante a não ser que o sistema começa com.

Definir um

cluster de ciclo, como uma sub-rede fortemente ligado de uma rede A rede na Fig. 3, por exemplo, tem um conjunto ciclo com nós. Se a rede começa com, forçando ambos os nós de origem longe do estado do cancro não faz nada para os nós de águas abaixo, o nodo 3 (ver Fig. 4). Isto é porque o indegree, e uma maioria dos nodos de ligação ao nó 4 estão no estado atractor cancro. At, aglomerados ciclo com alta conectividade tendem a bloquear os sinais de entrada de fora do cluster, resultando em uma barreira de ativação insuperável.

A alta conectividade do nó 4 impede quaisquer alterações feitas ao spin de nós 1-3 de propagar a jusante. A única maneira de controlar indiretamente nós 8-10 é alvejar os nós dentro do cluster ciclo. Segmentação nó 4, 6 ou 7 fará com que todo o cluster ciclo de virar longe de seu estado inicial, garantindo o controle de nós 4-10 (ver Fig. 4).

A média elimina flutuações devido a a inversão aleatória de nós com segmentação nó 7 resultados na estabilização mais rápida, mas alvejando qualquer um de nós de 4, 6 ou 7 resultados na mesma magnetização final.

o nó único mais eficaz de controlar em esta rede é qualquer um dos nós de 4, 6 ou 7. Forçar qualquer destes longe do estado atractor cancro irá eventualmente fazer com que o conjunto do ciclo inteiro para inverter o estado longe de cancro, e todos os nós a jusante irá virar, bem como, como se mostra na FIG. 4. O cluster ciclo aqui funciona como uma espécie de grande gargalo, histerese. Agora podemos generalizar o conceito de gargalos.

Definir um

tamanho

gargalo

em uma rede para ser um cluster ciclo com que, quando removido do reduz o indegree de pelo menos um nó, a menos de metade do seu indegree originais. Outros que agora a utilizar o conjunto de nós, em vez de um único conjunto de nós, o algoritmo acima para encontrar o conjunto de controle gargalo permanece inalterado. Na Fig. 3, por exemplo,, e. Com essa definição mais geral, notamos que controlar qualquer gargalo tamanho garante o controle de todos os 1 gargalos tamanho do conjunto de para todo o controle.

Para qualquer gargalo de tamanho em uma rede, definir o

conjunto de nós críticos

, como o conjunto de nós de cardinalidade mínima que, quando controlada, garante o controle total de todos os nós depois de um período transitório. Também definir o

número crítico de nós

como. Assim, para a rede na Fig. 3,,, ou, e.

De um modo geral, no entanto, mais do que um nó de um cluster ciclo pode ter de ser de destino para controlar o cluster ciclo completo. FIG. 5 mostra um conjunto de ciclo (composto de nodos 2-10) que não pode ser controlada por qualquer segmentação nó único. O valor preciso de um dado grupo ciclo depende da sua topologia, bem como as arestas que ligam os nós de fora de para os nódulos dentro de descoberta e pode ser difícil. Nós apresentamos um teorema que coloca limites para ajudar a determinar se uma busca para é prático.

Aqui, o conjunto de nós influenciadas externamente é, o conjunto de conexões intruso é, o conjunto reduzido de nós críticos é, o indegree mínimo é e o número de nós no cluster ciclo é por Eq. 18, isso dá os limites do número crítico de nós para ser

Teorema:.

Suponha que uma rede contém um cluster ciclo Definir o conjunto de

de nós influenciadas externamente

(14) o

conjunto de conexões de intrusão

(15) e o

conjunto reduzido de nós críticos

(16) Se e (17), onde é calculado ignorando conexões de intrusão, em seguida, (18) onde

(19)

Proof:

em primeiro lugar, provar o limite inferior da Eq. 18. Let Ser um cluster ciclo em rede com. (Um conjunto ciclo numa rede com terá a mesma ou maior barreira de activao para qualquer nó do cluster do que o mesmo grupo ciclo numa rede com. Uma vez que estamos a examinar o limite inferior da Eq. 18, considera-se o caso de o menor activação barreira. quaisquer nodos influenciadas externamente causar para aumentar ou permanecer a mesma.) para qualquer nó a ser capaz de inverter longe do estado do cancro (embora não necessariamente permanecem lá), temos de ter que por, o que significa que, pelo menos, metade dos nós a montante do deve apontar para longe do estado câncer. O nó que requer o menor número de nós a montante para estar no estado normal é o nó que satisfaz Controlando menos de nós irá deixar todos os nós não controladas com um campo na direcção do cancro, e não irão ocorrer mais aletas. Assim, (20)

Para o limite superior da Eq. 18, considere uma completa

clique em nós, (isto é, para todos, incluindo auto voltas) em uma rede Primeiro, que não haja conexões para todos os nós de fora de modo que. Para os nós ímpares forçando distância do estado do cancro resultará no campo (21) para todos os nós após um intervalo de tempo, todos os nós irá virar longe do estado do cancro. Para ainda forçando os nós de distância do estado do cancro resultará no campo (22) para todos os nós no próximo passo do tempo, os nós não fixadas irá escolher aleatoriamente entre o estado normal e cancro. Se pelo menos um desses nodos faz a transição para longe do estado do cancro, o campo em todos os outros nós irá apontar para fora a partir da direcção do cancro. O sistema irá requerer mais um passo de tempo para resolver completamente a. Assim, temos que, para em rede com (23), com dá a maior barreira de ativação para qualquer cluster de ciclo em nós com para alternar longe do estado atrator câncer. Um cluster ciclo geral, com qualquer topologia em nós com em uma rede terá para todos os nós, e por isso temos o limite (24) provando assim Eq superior. 18 para o caso especial de.

Agora, considere um cluster ciclo em nós em uma rede com. Suponhamos que todos os nós estão fixos longe do estado do cancro. Pela Eq. 24, Para qualquer nó é garantida porque ele já foi controlado diretamente. Qualquer nó tem algumas conexões de entrada de nós, e essas conexões pode aumentar a barreira de ativação o suficiente de modo que a fixação não é suficiente para garantir. Para garantir que qualquer nó aponta para longe do estado do cancro, que são suficientes para fixar todos os nós, bem como de distância do estado do cancro. Isso aumenta em, no máximo, deixando (25) nunca poderá exceder no entanto, porque controlar diretamente cada nó resultados no controle Podemos assim dizer que (26)

Finalmente, combinando o limite superior na Eq. 26 com o limite inferior da Eq. 20 dá a Eq. 18. ▪

Não pode haver mais do que um para um dado grupo ciclo. Note-se que as restrições mais apertadas sobre na Eq. 18 vir de usar o com a maior sobreposição com. Se descoberta é muito difícil, uma superestimativa para o limite superior pode ser feita assumindo que, para que (27)

O cluster ciclo na Fig. 5 tem e um dos conjuntos reduzidos de nós críticos é assim que pode ser mostrado através de uma busca exaustiva que para esta rede, e o conjunto de nós críticos é (ver Fig. 6). Aqui, embora este não é sempre o caso. Porque o cluster ciclo tem 9 nós e, na maioria das simulações são necessários para encontrar pelo menos uma solução para. No entanto, o número máximo de simulações necessárias para encontrar aumenta exponencialmente e para redes maiores o problema rapidamente torna-se intratável.

Não existe um único nó alvo que irá controlar o cluster ciclo, mas que fixa os nós 9 e 10 resultados no controle total do cluster ciclo, deixando apenas o nó 1 no estado câncer. Isto significa e.

Uma estratégia heurística para controlar grupos de ciclo é olhar para os gargalos de tamanho dentro de gargalos de tamanho e indegree média pode conter gargalos tamanho de alto impacto, onde. Tamanho gargalos precisam ser comparadas para encontrar o melhor conjunto de nós para atingir a reduzir. Basta comparar o impacto é insufficent porque um cluster ciclo com um grande impacto também pode ter um grande, exigindo muito mais esforço do que os seus méritos de impacto. Definir o

eficiência crítica de um gargalo como (28) Se a eficiência crítica de um cluster ciclo é muito menor do que os impactos de tamanho 1 gargalos de fora do cluster ciclo, o cluster do ciclo pode ser ignorado .

para alguns conjuntos de ciclo, no entanto, nem todos os nós têm de ser controlada a fim de que uma grande parte dos nós no controle do cluster ciclo definido para virar. Definir o

óptima eficiência

de um gargalo como (29), onde são de tamanho 1 gargalos por todas Note-se que para qualquer tamanho de 1 gargalo Essa quantidade permite assim gargalos com propriedades muito diferentes (, ou) a ser classificados contra uns aos outros.

Todas as estratégias apresentadas acima são projetados para escolher o melhor indivíduo ou pequeno grupo de nós para o destino. mudanças significativas na magnetização das redes biológicas exigem segmentação muitos nós, no entanto. Pesquisas de força bruta sobre o efeito de maiores combinações de nodos são normalmente impossível pois o número necessário de simulações escalas exponencialmente com o número de nós. Uma busca em bruto de Monte Carlo também é numericamente caro, uma vez que é difícil provar uma porção apreciável do espaço disponível. Uma alternativa é tirar proveito dos gargalos que podem ser facilmente encontrados, e classificar todos os gargalos de tamanho em uma lista ordenada de modo que (30) onde (31) para todos e corrigir os gargalos na lista em ordem. Isso é chamado de

estratégia

classificou-eficiência. Se todos os gargalos de tamanho são ignorados, ele é chamado de

pura

estratégia classificou-eficiência, e se os gargalos de tamanho estão incluídos é chamado o

estratégia classificou-eficiência

mista.

um algoritmo de tempo polinomial eficaz para encontrar os melhores nós para corrigir, o que chamamos de

melhor + 1 | estratégia (equivalente a um algoritmo guloso), funciona da seguinte forma: (1) Comece com um conjunto de sementes de nós para corrigir, (2) testar o efeito de fixação para todos os nós de estimação (3), onde é o melhor nó de toda a amostragem; (4) Se, vá para o passo (2). Caso contrário, pare. O conjunto de sementes de nós poderia ser o único maior tamanho impacto 1 gargalo na rede, ou poderia ser o melhor conjunto de nós (onde) encontrados a partir de uma pesquisa de força bruta.

Cancro Sinalização

Em aplicação aos sistemas biológicos, assumimos que a magnetização do tipo de célula está relacionado com o

viabilidade

de tipo de célula ou seja, a fração de células do tipo que sobrevive a um tratamento medicamentoso. É razoável supor que a viabilidade do tipo de célula, é uma função monotonamente crescente de. Porque a relação exata não é conhecida, analisamos o efeito de perturbações externas em termos de magnetizações finais.

Precisamos usar como poucos controladores como possível reduzir suficientemente deixando. Em aplicações práticas, no entanto, um é limitado no conjunto de metas druggable. Todas as classes de medicamentos são constrangidos a agir apenas em um conjunto específico de componentes biológicos.