Abstract

Actualmente, os modelos cancerígenos implica que todos os indivíduos de uma população são suscetíveis ao câncer. Estes modelos ou ignorar uma queda da taxa de incidência de câncer em idades antigas, ou usar alguns parâmetros mal identificáveis ​​pela sua contabilidade. Neste trabalho, é proposto um novo modelo heurístico. O modelo assume que, em uma população, apenas uma pequena fração (pool) de indivíduos é suscetível a câncer e decompõe o problema da modelagem cancerígeno em dois sequencialmente problemas solucionáveis: (i) a determinação da taxa de risco específica para a idade em indivíduos susceptíveis ao câncer (taxa de risco individuais) da taxa de risco observado na (taxa de risco da população) da população; e (ii) a modelagem da taxa de risco individuais por um escolhido “up” da função de risco teórica descrevendo ocorrência de câncer em indivíduos no tempo (idade). O modelo considera carcinogênese como um fracasso de indivíduos suscetíveis ao câncer de resistir a ocorrência de câncer no envelhecimento e usos, como a função de risco teórica, a função Weibull de perigo de três parâmetros, muitas vezes utilizado em uma análise de falhas. Os parâmetros desta função, proporcionando o melhor ajuste das taxas de risco individuais modelados e observados (determinada a partir das taxas de risco da população), são os resultados da modelagem. O modelo foi aplicado aos dados de cancro do pâncreas. Foi demonstrado que, nas populações estratificados por sexo, raça e a área geográfica de vida, as taxas de risco da população modelados e observados de ocorrência de câncer de pâncreas têm volumes de negócios semelhantes em idade avançada. Os tamanhos das piscinas de indivíduos susceptíveis a esse tipo de câncer: (i) depende do sexo, raça e a área geográfica de vida; (Ii) influenciar proporcionalmente as taxas de risco da população correspondentes; e (iii) não influenciam as taxas de risco individuais. O modelo deve ser testado usando dados em outros tipos de câncer e para as populações estratificados por diferentes variáveis ​​categóricas

Citation:. Mdzinarishvili T, Sherman S (2014) Heurística Modelagem de Carcinogênese para a População com Susceptibilidade Dicotômica para câncer: Um Exemplo de cancro do pâncreas. PLoS ONE 9 (6): e100087. doi: 10.1371 /journal.pone.0100087

editor: Raffaele A. Calogero, Universidade de Torino, Itália |

Recebido: 14 de novembro de 2013; Aceito: 22 de maio de 2014; Publicação: 16 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Mdzinarishvili, Sherman. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi parcialmente financiado pelo R01 1 CA140940-04 (NIH, SS o PI) concessão. Nenhum financiamento externo adicional foi recebida para este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O objetivo da modelagem cancerígeno é aumentar a nossa compreensão dos processos que levam ao desenvolvimento de câncer no tempo (carcinogênese). A modelagem permite levantar questões e previsões de rendimento, o que poderia ser validados (ou refutadas) em novos experimentos biomédicos [1]. Uma melhor compreensão da carcinogênese pode ajudar os pesquisadores a gerar e testar novas hipóteses, bem como desenvolver melhores estratégias para prevenção do câncer. Ao longo dos quase 60 anos de história modelagem cancerígenas, um grande corpo de diferentes modelos tem sido proposto (ver, por exemplo, [2] – [14] e referências aí contidas)

Matematicamente, um problema do carcinogénico. modelagem é indicado como o melhor ajuste da taxa de risco de câncer modelado com a taxa observada. Para resolver este problema, os modelos existentes usam o “bottom-up” computação quadro que exige conhecimento de um mecanismo de ocorrência de câncer em indivíduos suscetíveis ao câncer (nível individual) em um tempo (idade) escala. Uma vez que tal mecanismo ainda não é bem conhecido, os pesquisadores inicialmente conjecturar um mecanismo plausível e descrevê-lo matematicamente pelas fórmulas correspondentes. Usando essas fórmulas, os pesquisadores calcular a taxa de risco de câncer em um (taxa de risco da população) da população e, pela taxa calculada, ajustar a taxa de risco de câncer observada para a população. Parâmetros das fórmulas utilizadas que fornecem o melhor ajuste para a taxa de risco população observada são tomados como o resultado final de modelagem. Quando o ajuste não é bom o suficiente, ou quando os valores obtidos dos parâmetros não concordar com o conhecimento biológico, os investigadores “ajustar” o mecanismo inicialmente conjecturado da carcinogênese (apresentação matemática pelas fórmulas correspondentes) e repetir a modelagem.

os modelos cancerígenos modernas implicam que, para todos os indivíduos na população, contrair câncer é um determinado evento, ou seja, eles assumem “o câncer é inevitável para aqueles que vivem o tempo suficiente”. Alguns destes modelos (como [2] – [6]) assumir que todos os indivíduos da população são igualmente suscetíveis ao câncer, enquanto outros ([7] – [12]) assumem que os indivíduos têm susceptibilidade diferente para o cancro (devido a fatores aleatórios não observadas) e introduzir uma variável aleatória não-negativo (a fragilidade). O uso de fragilidade permite aos pesquisadores obter um melhor encaixe, mas requer parâmetros adicionais, caracterizando a distribuição fragilidade. Esses parâmetros, no entanto, nem sempre têm significado biológico clara. Para melhorar o encaixe, os pesquisadores também implementar mais e mais detalhes biológicos nos mecanismos de ocorrência de câncer em indivíduos [5] – [6]. No entanto, o uso de mecanismos biológicos avançados torna a modelagem de um problema computacional muito complicado com os parâmetros mal identificáveis ​​[12]. Em outras palavras, os investigadores tentam “substituir o sistema biológico que estamos tentando entender por um enorme modelo computacional que temos nenhuma chance de entender!” [1].

modelos cancerígenos atuais mal utilizar o fato de que , para muitos indivíduos na população, contrair câncer não é um determinado evento: na população, uma grande fracção dos indivíduos são resistentes ao câncer e não obter câncer em sua vida, enquanto que apenas uma pequena fração (pool) de indivíduos do população são suscetíveis ao câncer e indivíduos a partir deste conjunto, eventualmente, vai ter câncer. Deve notar-se que, mesmo quando a população é fortemente expostas a agentes carcinogénicos químicos conhecidos, menos do que 20% da população pode desenvolver um tipo particular de cancro [13]. Para a maioria dos tipos de câncer, o tamanho do pool de indivíduos suscetíveis ao câncer não exceda vários pontos percentuais [10].

O objetivo principal deste trabalho é desenvolver uma nova abordagem para a modelagem cancerígeno que será totalmente usar a observação de que o câncer é uma doença rara. Alguns componentes da abordagem proposta foram publicados em [15] – [17]. A abordagem utiliza uma hipótese da susceptibilidade dicotômica ao câncer na população. Esta hipótese foi inicialmente sugerida e rejeitado em [14]. Portanto, no presente trabalho, fórmulas e dados apresentados em [14] foram examinadas para verificar a validade da hipótese. A abordagem proposta foi aplicada para a modelagem da ocorrência de câncer pancreático utilizando dados, coletados na Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) bases de dados [18].

Materiais e Métodos

terminologia, Notações e uma Declaração geral do problema

Normalmente, os parâmetros de modelos cancerígenos são determinados pela frequência de ocorrência de câncer em populações. Para esta finalidade, a taxa de incidência específica para a idade (taxa em bruto), caracterizado por um certo número de casos com um tipo distinto de cancro entre a população específica para a idade (a população de indivíduos igualmente distribuídos em intervalos especificados em geral) são frequentemente utilizados. As taxas de incidência específicas para a idade é determinada como a razão entre o número observado de casos de cancro, dividido pelas pessoas-ano total do risco, na população de indivíduos dentro de intervalos etários distintos (muitas vezes tomado como sequencial, idade longo de cinco anos intervalos) da vida humana [19]. Desde que o cancro é uma doença rara, as taxas de incidência específicas por idade são recolhidas durante um período de tempo longo para os indivíduos de diferentes coortes de nascimento. A partir das taxas de incidência específicas para a idade observados de câncer, as estimativas das taxas de risco específicas por idade nos intervalos etários específicos pode ser calculada usando a idade-período-coorte (APC) análise [3] – [5], [16 ], [20]. A taxa de risco de cancro específico da idade obtidos de uma maneira tal, é referida como a taxa de risco população [17]. Analogamente, a taxa de risco de câncer específicos da idade determinada nos intervalos etários considerados da vida humana para um indivíduo suscetível ao câncer são referidos como a taxa de risco individuais [17].

Neste trabalho, para a conveniência de apresentação matemática, os conceitos da população e funções de risco individuais (teóricas) são utilizados junto com a população e taxas de risco individuais. Para as funções de população e de risco individual, a idade é uma variável contínua, enquanto que para a população e taxas de risco individuais, o intervalo de idade é uma variável discreta apresentando as faixas etárias sucessivas correspondentes com índices.

relação matemática entre o população e de perigo individual Funções

Vamos denotar por uma função de sobrevivência condicional que um indivíduo “sobrevive” de obter um determinado tipo de câncer na idade, dado este indivíduo pertence ao conjunto de indivíduos suscetíveis ao câncer. Para os indivíduos não suscetíveis ao câncer, a função de sobrevivência condicional será igual em qualquer idade. Vamos também denotam por a probabilidade (parcela do conjunto dentro da população) que um indivíduo escolhido aleatoriamente pertence ao conjunto de indivíduos sensíveis ao cancro. Em seguida, será a probabilidade de que essa pessoa pertence ao grupo de indivíduos não suscetíveis ao câncer. De acordo com [21], a função de sobrevivência incondicional (ou função de sobrevivência da população) que um indivíduo, escolhido aleatoriamente da população, sobrevive de cancro com a idade vai ser: (1) e

(2) na sobrevivência análise, a função de risco (função de risco teórico,

THF

), a função de densidade de probabilidade, e a função de sobrevivência estão relacionadas pelos seguintes equações [21] 🙁 3) (4) e (5) onde denota um valor especificado da variável aleatória tempo de sobrevivência e (6) é a função de risco individuais cumulativo

a partir de fórmulas (1) – (6). segue-se que o (população) função de risco incondicional de um indivíduo, aleatoriamente escolhidos a partir de toda a população, tem câncer na idade é: (7)

a partir dessas fórmulas, segue-se que, para uma pessoa escolhida aleatoriamente a partir do conjunto de indivíduos suscetíveis ao câncer, a função de risco, de contrair câncer na idade é: (8) em que: (9) é a função de risco da população cumulativa

Note, a partir da fórmula (7) segue-se que, se e tende ao infinito, quando então.. Em outras palavras, quando a função individual aumenta risco em idades antigas, a função de risco população cai

De (7) e (1) segue-se:. (10) Note-se, para as designações acima mencionadas:. E

Quando (o tamanho do pool de indivíduos suscetíveis ao câncer) é pequena, então, com uma aproximação de primeira ordem, o risco cumulativo global pode ser apresentado como: (11)

Além disso, observe que, para os pequenos (ou seja, quando é pequeno), as fórmulas (7) e (8) pode ser apresentado com uma aproximação de primeira ordem como: (12) (13)

para o câncer, o risco global da população cumulativa é pequena (por exemplo, para o cancro do pâncreas, 0,01). Portanto, para o cancro, a fórmula (13) pode ser usado para avaliar a partir. Uma estimativa empírica (aqui e abaixo do sinal “∧” designa uma estimativa empírica), pode ser apresentado como: (14)

Usando regras padrão de propagação de erros [22], para os erros padrão (

sE

) das estimativas dos

THF

, obtivemos: (15)

Note, no presente trabalho, fórmulas (14) – (15) foram obtidos em um maneira simples em comparação com que feito em [17]. Neste contexto, ele precisa ser salientado que, nos lados direito das fórmulas (20) e (40) apresentados em [17] há erros de digitação (para ser correto, o lado direito de essas fórmulas precisam ser invertida), que não influenciam as outras fórmulas e os resultados apresentados em [17].

Computing Framework para Carcinogênico Modeling na População com a susceptibilidade ao cancro Dicotômica

no presente trabalho, para os indivíduos suscetíveis ao câncer , modelagem cancerígeno é realizada por um quadro “top-down” computação que inclui as quatro etapas seguintes:

para determinar as estimativas do tamanho da fração de indivíduos suscetíveis ao câncer na população (ou seja, a população global cumulativa hazard), seu erro padrão,, a população cumulativa taxa de risco e)

via

e.

Para determinar as estimativas das taxas de risco individuais, e sua

via

,, e.

Para escolher “up” uma forma matemática adequada da função de risco teórico (individual),.

Para determinar os valores dos parâmetros que melhor se adaptam ao obtido no Passo 2 e determinar a sua consistência com o conhecimento biológico corrente.

no Passo 1, o tamanho da fracção de indivíduos sensíveis ao cancro, pode ser facilmente determinada pela fórmula (11). É importante ressaltar que pode ser interpretada como uma probabilidade

p

que um indivíduo, tomado aleatoriamente da população considerada, é suscetível ao câncer. A estimativa pode ser obtida

via

as estimativas,

Na Etapa 2, as estimativas das taxas de risco individuais, e seus erros padrão, são determinados utilizando fórmulas (14) -. ( 15). Note-se, e são obtidas sem o uso de qualquer informação detalhada sobre os mecanismos carcinogénicos dadas up-front.

Na Etapa 3, um candidato plausível para a função de risco teórico é escolhido “up”. Como tais candidatos, as funções que já foram utilizadas em modelos cancerígenos populares (tais como, [2] – [6]) ou de algumas outras funções podem ser tomadas. Por exemplo, como um candidato plausível para uma função de risco Weibull, frequentemente usado em análise de sobrevivência [21], pode ser utilizado.

Na Etapa 4, os parâmetros do considerado que melhor se encaixam no são determinadas por métodos de análise de regressão linear ou não-linear [23]. Uma vez que a montagem é realizada no nível individual (para a fração de indivíduos igualmente suscetíveis ao câncer), não são necessários pressupostos adicionais sobre suscetibilidade ao câncer. O bens de encaixe pode ser estimada pela informação critério de Akaike corrigido (AIC). Assumindo que a dispersão de pontos em torno da linha de regressão segue uma distribuição de Gauss, a AIC pode ser definido pela seguinte fórmula geral [17] 🙁 16) onde () representa a soma ponderada dos desvios quadrados dos pontos observados a partir da linha de regressão obtidas , onde é o número de pontos observados, e (é o número de parâmetros utilizados para ajuste de curva).

a consistência dos valores destes parâmetros com o conhecimento biológico atual é apurado. Por exemplo, o valor do parâmetro que apresenta uma série de mutações necessárias para uma célula normal para se tornar uma célula maligna deve estar dentro do intervalo de 2-7, pois o maior número de mutações será dificilmente realizáveis ​​durante toda a vida humana [3] – [4].

Revivendo a hipótese Rejeitado de dicotômica susceptibilidade ao câncer na População

a proposta de “top-down” estrutura de computação pode ser utilizado quando a hipótese de susceptibilidade dicotômica ao câncer na população está correto. No entanto, esta hipótese foi considerada, em [14] e acabou por ser rejeitado pelos seus autores. Aqui, defendemos que a razão para essa rejeição foi errada, e, assim, essa hipótese deve ser revivido.

No quadro do modelo multi-mutação da carcinogênese [2] (ou seja, quando é uma função exponencial ), os autores de [14] estudaram como as formas das curvas das taxas de incidência específicas por idade câncer dependem dos tamanhos das piscinas de indivíduos suscetíveis ao câncer, (em nosso designação), na dicotômica, suscetível a população com câncer . De acordo com seus cálculos, as taxas de incidência de câncer têm turnovers com picos em idades diferentes, dependendo dos tamanhos dos grupos de indivíduos suscetíveis ao câncer (veja a Figura 1 em [14]). Assim, essa análise sugeriu que os picos e quedas das taxas de incidência de câncer de cancros mais raros deve aparecer em uma idade mais jovem. No entanto, tal análise é inconsistente com os dados observacionais mostrando que as idades em que picos e quedas da taxa de incidência específica por idade estão aparecendo, são independentes da raridade dos tipos de câncer correspondentes [14], [24]. Devido a essa inconsistência, a hipótese de susceptibilidade dicotômica ao câncer na população foi rejeitado em [14].

Para essas populações, as estimativas das taxas ea sua 95% do intervalo de confiança (

CI

) são dadas em unidades de número de casos de câncer por 100.000 pessoas-ano e apresentado por círculos e barras de erro de azul (para os homens) e vermelho (para as mulheres) vs. idade em anos. As funções população modelado e de risco individuais são apresentados por linhas sólidas.

A seguir, demonstramos que esta inconsistência é acumulado devido a um erro na fórmula () que foi utilizado em [14] para testar esta hipótese . Para provar isto, a fórmula acima mencionada (7) é rescrito na forma logarítmica: (17)

A fórmula (17) deve ser semelhante à fórmula () apresentado em [14]. No entanto, a fórmula () reescrita nas notações utilizadas no presente trabalho é: (18)

Como pode ser facilmente visto, a fórmula (17) e fórmula (18) são diferentes apenas na colocação de suportes. No presente trabalho, os cálculos correspondentes foram realizadas pelas fórmulas (17) e (18) (os dados não são apresentados). Curiosamente, os cálculos efectuados pela fórmula (18) repetir qualitativamente os resultados apresentados em [14]. No entanto, cálculos efectuados pela fórmula (17), que são diferentes dos cálculos obtidos pela fórmula (18) sugerem que os tamanhos de piscina,

, influenciar proporcionalmente a função de risco população, mas as idades em que picos e desce destas funções ter lugar são quase as mesmas para diferentes. Isto é consistente com os dados observados (ver mais abaixo os resultados). Com base nessa comparação, pode-se sugerir que a hipótese de que a população tem uma susceptibilidade ao câncer dicotômica foi erroneamente rejeitada em [14].

Preparação de Dados do cancro do pâncreas

Neste trabalho, a fornecer novas evidências observacionais de susceptibilidade dicotômica ao câncer na população, os dados do PC recolheu os bancos de dados SEER9 [18] de 1975 a 2004, sobre a população que vive em nove áreas geográficas (Atlanta, CT, Detroit, IA, área da baía, Seattle, HI , NM, UT) foi usado. Para efeitos de conveniência, os dados do PC coletadas em nove áreas geográficas foram divididos em dois conjuntos de dados chamado “Oriente” e “ocidental”. dados do PC coletados em Atlanta, CT, Detroit e IA foram designados para o conjunto de dados de Leste, enquanto os dados recolhidos na área da baía, Seattle, HI, NM e UT foram designados para o conjunto de dados Ocidental. Apenas os dados sobre pacientes diagnosticados com a primeira primária, foram utilizados PC microscopicamente-confirmado. O uso de tais dados em análise de sobrevivência do PC foi recomendado em [25].

Para a extração dos dados e para o processamento de dados principal, o pacote de software estatístico, SEER * Stat versão 8.0.4, foi usado. Com este software, as taxas de incidência específicas por idade coletados durante 30 anos (1975-2004) para as populações estratificados por sexo (homens e mulheres), raça (preto e branco), e área geográfica foram determinadas (oriental e ocidental). Os dados foram combinados em seis (), intervalos de cinco anos de duração (transversais) período de tempo (197-1979; 1980-1984; 1985-1989; 1990-1994; 1995-1999; e 2000-2004). Como o número de casos de PC em indivíduos menores de 30 anos de idade era demasiado pequeno para análise estatística, casos, apenas para indivíduos com diagnóstico de PC em 30 de idade e mais velhos foram utilizados.

Os casos de PC escolhidos foram fracionadas em grupos , correspondentes aos intervalos etários de cinco anos de duração, anos, variando de 30 a 99 anos de idade. Para cada um destes grupos de idade (observado por com o ponto médio) e para cada um dos intervalos de seis considerados período de tempo (observado por) as taxas de incidência específicas da idade, bem como os seus erros padrão foram calculados como: (19) (20 ) em (19) e (20), e são o número de casos de cancro e do tamanho da população no intervalo de idade -ésimo, observado durante o período de tempo -ésimo, correspondentemente.

a foram usadas para estimar a taxa de risco da população. Num caso geral, o deve ser obtida através da utilização da análise idade-período-coorte [3] – [5], [14], [15]. No entanto, em [17] verificou-se que o período de tempo e os efeitos nascimento coorte para as taxas de incidência específicas para a idade de dados do PC são insignificantes pequena. Portanto, no presente trabalho, foram obtidos como as médias ponderadas das taxas de incidência específicas para a idade: (21) onde os pesos, foram calculados como (22) e

(23) As estimativas da teórica (individual ) taxas de risco, e as estimativas de seus erros padrão, foram obtidos utilizando as equações (14) – (15), que foram apresentados por fórmulas: (24) (25)

as estimativas da cumulativo taxa de risco população, o risco cumulativo população em geral, e os valores de a (bem como a e) foram obtidos

através

a e, dado pelas fórmulas (21) e (23), e através da utilização as somas finitas com o passo para a aproximação das integrais (9) e (11), realizada de uma forma padrão [17].

modelar o Funções populacionais e individuais de perigo nas populações estratificadas

neste trabalho, para modelar a função de risco individual, uma função Weibull de três paramétrico é utilizado [17] 🙁 26) onde

λ viajantes – um número médio de clones desenvolvidos a partir das células mutantes durante o primeiro anos após o início do período efectivo da exposição do cancro,

r –

um número de mutações necessárias para transformar uma célula normal para um maligno, e

um

– um desvio de tempo (em anos) que pode incluir um período entre o nascimento e a idade no início da carcinogénese, bem como um tempo médio necessário para a expansão clonal de células malignas para dentro do tumor clinicamente detectável [14].

Assumindo que, para as populações estratificadas, a função de risco individual é a mesma que a função de risco individual para a população desestratificação, pode obter-se: (27)

neste caso, para as populações estratificadas, a função de risco população tem a seguinte forma: (28)

A fórmula (28) segue a partir das fórmulas de (12) e (27). Em (28), para as estimativas correspondentes obtidos para as populações estratificadas são usados.

Resultados e Discussão

A abordagem heurística ea correspondente quatro etapas estrutura de computação, descrito em Materiais e Métodos, foram utilizados para a modelação de carcinogénese no pâncreas. Os dados necessários foram extraídos dos SEER 9 bases de dados [18]. Para a modelagem cancerígenas, foram preparados sete conjuntos de dados (ver Materiais e Métodos): um conjunto de dados para a população desestratificação e seis conjuntos de dados para as populações estratificados por sexo (masculino, feminino), raça (preto, branco) e geográfica áreas de estar (leste, oeste). Uma vez que os resultados da modelagem cancerígeno para a população desestratificação foram relatados em [17], os resultados, principalmente para as populações estratificadas são apresentados.

Para as populações estratificadas, as estimativas das taxas de incidência da população, e seu padrão erros, em unidades de número de casos de cancro por 100.000 indivíduos por ano a partir de dados obtidos vidente estão apresentados nas Tabelas 1-6. A partir dessas estimativas, os tamanhos da fração de indivíduos suscetíveis ao câncer (ou seja, perigos globais da população cumulativos,) e seus erros padrão (), bem como as estimativas das correspondentes taxas de risco da população cumulativos, e sua) foram determinados como descrito no Passo 1 da estrutura de computação proposto.

a comparação das estimativas e mostra que os homens são mais propensos a ter câncer de pâncreas ( PC) do que mulheres (ou seja, o tamanho da piscina dos indivíduos suscetíveis ao PC, é maior em homens (;) do que nas mulheres (;). Analogamente, os negros (;) têm uma maior chance de conseguir PC do que brancos (;) . Finalmente, as pessoas que vivem na área oriental (;) são mais propensos a receber PC em comparação com aqueles que vivem na área Ocidental (;) comparação dos dados correspondentes indica que todas essas diferenças são estatisticamente significativas

os valores dos apresentados nas Tabelas 1-6 sugerem que, para as populações estratificadas, as estimativas das taxas de risco da população em todas as faixas etárias são quase proporcionais: dentro dos limites de erro, os rácios do correspondente são praticamente os mesmos em todas as faixas etárias , com exceção de alguns pontos. Os valores destes rácios são perto dos rácios do correspondente. Deve notar-se que, para as populações estratificadas com a mesma função de risco teórico, a proporcionalidade da sua segue de fórmula (12). Desde fórmula (12) foi obtido assumindo que a população considerada tem um câncer susceptibilidade dicotômica e porque a previsão feita por esta fórmula é apoiada pelos dados observados, pode-se concluir que esta hipótese deve ser válido.

O empírica estimativas das taxas de risco individuais, e sua foram obtidos

via

, e conforme descrito na Etapa 2 da estrutura de computação proposto (ver Materiais e Métodos). As estimativas obtidas são dadas nas Tabelas 1-6. Deve notar-se que o apresentados nessas tabelas são também as estimativas das correspondentes funções de risco teórico de ocorrência PC nos intervalos de idade (). Como pode ser visto a partir destas tabelas, dentro dos limites de erro, os valores de a, determinados para as populações estratificadas considerados são quase os mesmos e aumentar com a idade. Além disso, os valores obtidos de são muito próximos daqueles que foram determinados para a ocorrência de PC na população desestratificação (ver Tabela 5, em [17]). Tomados em conjunto, estes dados sugerem a possibilidade de escolher “up” a mesma função de risco teórico de ocorrência PC para as populações estratificadas e uniestratificada. A escolha “up” função de risco teórico de câncer é exigido pela Etapa 3 da estrutura de computação proposto (ver Materiais e Métodos). Neste trabalho, para modelar a função de risco individual, uma função de Weibull de três-paramétrico, apresentado em Materiais e Métodos pela fórmula (26), foi utilizado. A razão para esta escolha é que esta função foi usado com sucesso em [17] para a modelagem de PC na população desestratificação.

Finalmente, os valores das taxas de risco individuais e da população de ocorrência PC nas populações estratificadas foram previstas usando fórmulas (27) e (28), correspondentemente. Como os parâmetros destas funções, utilizaram-se os seguintes valores: e = 17. Estes valores foram determinados para a ocorrência de PC na população desestratificação como sugerido no Passo 4 da estrutura de computação proposto. Nota, tais valores paramétricos, também foram obtidos em [17] para a ocorrência PC na população desestratificação. Em outras palavras, (independentemente do sexo, raça e área geográfica de vida), o câncer de pâncreas pode ocorrer quando um número médio de clones desenvolvidos a partir das células mutantes durante o primeiro ano após o início do período de vigência da exposição câncer será de cerca de e um número de mutações transformar uma célula normal para um maligno será de cerca de. Este cancro é clinicamente detectado com um deslocamento de tempo (que inclui um período entre o nascimento e a idade no início da carcinogénese, bem como um tempo médio necessário para a expansão clonal de células malignas para dentro do tumor clinicamente detectável [14]) de cerca de = 17 anos.

as Figuras 1-3 graficamente apresentar as estimativas da população (painel a) e individual (painel B) taxas de risco, bem como as funções de população modelado e de risco individuais de ocorrência PC nas populações estratificadas por sexo, raça e era geográfica de vida. As estimativas das taxas são mostradas para pontos médios das faixas etárias correspondentes e são dadas em unidades de número de casos de câncer por 100.000 pessoas-anos. As barras de erro indicam 95% de intervalo de confiança (

CI

). Nos painéis B, os pontos em são omitidos por causa das grandes barras de erro. Nas Figuras 1-3, os valores modeladas das funções da população e perigo individual estão indicados por linhas a cheio. As funções de risco individuais e populacionais modelados são apresentados por linhas sólidas.

Para essas populações, as estimativas das taxas ea sua 95% do intervalo de confiança (

CI

) são dadas em unidades de número dos casos de câncer por 100.000 pessoas-ano e apresentado por círculos e barras de erro de azul (para brancos) e vermelha (para os negros) vs. idade em anos. As funções população modelado e de risco individuais são apresentados por linhas sólidas.

Para essas populações, as estimativas das taxas ea sua 95% do intervalo de confiança (

CI

) são dadas em unidades de número de casos de câncer por 100.000 pessoas-anos e apresentado por círculos e barras de erro de azul (para a área oriental) e vermelho (para a área ocidental) vs. idade em anos. As funções população modelado e perigo indivíduo são apresentados por linhas sólidas.

A inspecção visual das figuras 1-3 sugerem que as curvas previsto e, (com uma aproximação de primeira ordem) assim aproximar o correspondente observada de dados, e, correspondentemente. Assim, pode-se concluir que o modelo de PC, desenvolvido para a população desestratificação com uma susceptibilidade dicotômica ao câncer, bem prevê os valores da taxa de população de risco de PC para as populações estratificados por sexo, raça e da área geográfica de vida.

Conclusões

neste trabalho, um romance, “top-down” abordagem para a modelagem cancerígeno computação é desenvolvido. Esta abordagem é baseada em uma suposição geral de que, na população, somente uma pequena fração de indivíduos suscetíveis ao câncer acabará por chegar câncer em sua vida. Ela permite a decomposição do problema matemático da modelagem cancerígeno em dois problemas mais simples.