Abstract

Fundo

Apesar de ter altas taxas de incidência e mortalidade por câncer do colo do útero, a triagem para lesões pré-cancerosas do colo do útero continua a ser pouco frequente na África sub-saariana. A necessidade de rastrear as mulheres HIV-positivas, devido à maior prevalência e progressão mais rápida das lesões pré-cancerosas do colo do útero pode ser agravada pelo maior acesso à terapia anti-retroviral altamente activa (HAART). Os formuladores de políticas precisam de dados quantitativos sobre o efeito da HAART e triagem para alocar melhor os recursos limitados. Nosso objetivo foi quantificar o efeito potencial dessas intervenções na mortalidade por cancro do colo do útero.

métodos e resultados

Construímos um modelo de transição de estado Markov de uma coorte de mulheres HIV-positivas no Camarões. Os dados publicados sobre a prevalência, progressão e regressão das lesões, bem como taxas de mortalidade por HIV, câncer do colo do útero e outras causas foram incorporadas ao modelo. Foi examinado o impacto potencial, na mortalidade por cancro do colo do útero cumulativa, de quatro cenários possíveis: sem HAART e sem rastreio (NHNS), HAART e sem rastreio (HNS), HAART e rastreio uma vez no início HAART (HSHI), e HAART e rastreio, uma vez aos 35 anos (HS35). Nosso modelo projeta que, em comparação com NHNS, cumulativa de mortalidade por câncer do colo do útero vida aproximadamente o dobro com HNS. Ele vai exigir 262 mulheres sendo exibido no início da HAART para evitar uma morte câncer cervical entre as mulheres em HAART. As magnitudes destes efeitos foram mais sensíveis à taxa de progressão das lesões pré-cancerosas.

Conclusões

Screening, mesmo quando feito uma vez, tem o potencial de reduzir a mortalidade por câncer de colo uterino em mulheres HIV-positivas na África. A estratégia de rastreio mais viável e de baixo custo tem de ser determinado em cada cenário

Citation:. Atashili J, Smith JS, Adimora AA, Eron J, Miller WC, Myers E (2011) Impacto potencial da terapia anti-retroviral Triagem e da mortalidade por câncer do colo do útero em mulheres HIV-positivas na África Sub-Sahariana: uma simulação. PLoS ONE 6 (4): e18527. doi: 10.1371 /journal.pone.0018527

editor: Beatriz Grinsztejn, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas /Fundação Oswaldo Cruz, Brasil

Recebido: 25 de abril de 2009; Aceite: 10 de março de 2011; Publicação: 04 de abril de 2011

Direitos de autor: © 2011 Atashili et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. JA recebeu anteriormente honorários da GSK e fontes de pesquisa da Digene. JSS tem recebido bolsas de investigação, honorários, ou taxas de consultoria durante os últimos três anos a partir da GSK, Digene e GenProbe. ERM recebeu financiamento da investigação e feito consultoria para Merck Co.

Introdução

O câncer cervical é uma das principais causas de morte por câncer entre as mulheres na África subsaariana [1]. Mais de 10 milhões de mulheres infectadas pelo HIV também vivem nesta região [2]. Em comparação com mulheres HIV-negativos, as mulheres HIV-positivas têm uma maior prevalência de lesões pré-cancerosas do colo do útero, bem como uma progressão mais rápida das lesões de câncer invasivo [3] – [7].

A mortalidade por câncer de colo de útero e mortalidade por outras doenças associadas ao VIH pode estar competindo riscos na evolução da outra doença. Morte por cancro do colo do útero iria impedir a progressão da doença do HIV e, antes do advento da terapia anti-retroviral altamente activa (HAART), a progressão das lesões pré-cancerosas do colo do útero para o câncer foi em grande parte evitada pela morte precoce de SIDA e outras infecções oportunistas. Nossa hipótese é que o aumento da sobrevida de que deverá resultar de um maior acesso à HAART pode ser suficientemente grande para permitir a lesões de progredir para câncer cervical invasivo e, portanto, é susceptível de ser seguido por um aumento na incidência de câncer cervical e mortalidade.

nos países desenvolvidos, o potencial aumento na mortalidade por câncer cervical em mulheres HIV-positivas é limitada pela triagem sistemática e frequente nestas mulheres [8]. Apesar de ter uma maior prevalência do HIV ea incidência de câncer do colo do útero, o rastreio continua a ser muito pouco frequente em países presumivelmente por causa de-recurso limitações em desenvolvimento. Os formuladores de políticas precisam de dados sobre o efeito da despistagem na mortalidade por cancro do colo do útero para alocar melhor os recursos limitados.

O efeito a longo prazo do rastreio do cancro do colo do útero em mulheres HIV-positivas na África sub-Sahariana, particularmente na era de restos de HAART desconhecido. Embora HAART é esperado um aumento da mortalidade por câncer do colo do útero, enquanto triagem deverá reduzir essa mortalidade, a magnitude destes efeitos devem ser estimados para melhor política de guia. Neste artigo, vamos estimar o tamanho do efeito potencial da terapia HAART com ou sem triagem na mortalidade por câncer do colo do útero em Camarões.

Métodos

estrutura Modelo

desenvolveu um modelo de Markov de transição de estado, usando TreeAge Pro ™ 2008 Módulo de Saúde (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, EUA). Este tipo de modelo permite analistas para modelar as transições de um coorte de pacientes em um número de estados de saúde durante um longo período de tempo subdividido em intervalos de uma série de curtas [9]. Nosso modelo foi concebido para simular a evolução ao longo do tempo de infecção pelo HIV e lesões pré-cancerosas e cancerosas do colo do útero em uma coorte de mulheres HIV-positivas no Camarões. A estrutura primária do modelo de Markov baseou-se numa descrição anterior de um modelo implementado por Goldie et ai, 1999 [10] em mulheres HIV-positivos em os EUA (Figura 1). Em resumo, o modelo resume a progressão da neoplasia cervical em HIV em cinco estados: normal, sem lesão, lesões de baixo grau escamosas intra-epiteliais (LSIL), lesões intra-epiteliais de alto grau (HSIL), câncer cervical invasivo e morte. Cada um dos quatro (não-morte) estados é estratificada por contagem de células CD4. O estágio do câncer é ainda mais estratificada por estágio do câncer de colo do útero e se o câncer foi diagnosticado (portanto, ser tratada) ou não. Durante seu tempo de vida, estado de doença das mulheres pode progredir de normal para LSIL de HSIL ao câncer cervical. Mulheres nos estados HSIL e LSIL pode regredir para os estados mais baixos. A morte pode ocorrer às mulheres em qualquer um dos quatro estados e pode resultar de cancro cervical, relacionadas com o HIV causas ou outras causas de morte.

Adaptado de uma representação original por Goldie et al, 1999 [10].

os parâmetros do modelo

parâmetros utilizados no modelo foram captada a partir da literatura publicada e refletida de dados para os Camarões, tanto quanto possível. Os valores utilizados no modelo da linha de base são mostrados no Quadro 1. O modelo de base foi concebido para simular a progressão ao longo do tempo de uma coorte de HIV-positivos mulheres com idades de 25 com contagem de CD4 500, 30% dos quais tinham lesões pré-cancerosas (um terceiros de que eram lesões de alto grau) [11]. Todas as taxas de mortalidade específicas por idade causa foram estimados com base em tabelas de vida abreviados de mulheres em Camarões [12]. As taxas de mortalidade de HIV foram estimados com base em dados da OMS [13] .A proporção de HIV-mortalidade que ocorre em cada categoria de CD4 foi estimada com base nos dados por Goldie et al [10]. as taxas de mortalidade por câncer do colo do útero também foram extraídos a partir de estimativas da OMS de incidência anual de câncer do colo do útero e mortes em Camarões [1]. As taxas de mortalidade específicas por idade a partir de outras causas foram estimadas por ajuste (usando outra análise Markov) taxas de mortalidade específicas por idade todas as causas de deduzir a mortalidade por câncer cervical e mortalidade por HIV.

Na ausência de dados publicados sobre progressão ou regressão taxas de longo prazo de lesões pré-cancerosas em mulheres HIV positivas no Camarões, usamos publicada estimativas de mulheres na era pré-HAART de Goldie et al [10]. O efeito da HAART sobre a mortalidade relacionada com o HIV /SIDA também foi estimado com base na literatura publicada [14], [15]

Pressupostos do modelo

hipóteses simplificadoras chave do modelo incluem:. 1 ) a história natural do câncer do colo do útero envolve o progresso do normal para LSIL de HSIL ao câncer de local para câncer regionais /distante para morte por câncer, sem pular. 2) A regressão de neoplasia só pode ser a partir de HSIL ao normal ou LSIL, de a partir de LSIL ao normal. Um paciente não pode regredir de câncer. estágios de câncer, também não pode regredir. 3) a progressão de doenças HIV é apenas de CD4 500+ para 200-500 para 200. Este é um parâmetro histórico, indicando a antecedência na doença por HIV. Uma vez que um paciente tem CD4 200 ela vai ser sempre classificadas na CD4 200 categoria, mesmo que seu CD4 reais da contagem melhorou com o tratamento. Em outras palavras piora HIV-doença não pode regredir. Esta hipótese é consistente com dados que mostram que as melhorias na terapia anti-retroviral não aparecem para reduzir a progressão das lesões pré-cancerosas, mesmo entre as mulheres com contagens de CD4 melhoradas [16]. 4) A taxa de progressão /regressão de lesões pré-cancerosas do colo do útero não é dependente de uma história anterior de lesões pré-cancerosas como os parâmetros utilizados no modelo são a partir de populações heterogéneas (que incluem doentes com e sem uma história prévia de lesões) [17].

cenários e resultados avaliados

Foram avaliadas a mortalidade cumulativa tempo de vida projectado devido ao câncer cervical em quatro cenários plausíveis de HIV e tratamento do câncer cervical em Camarões: não HAART e sem rastreio (NHNS), HAART quando indicado e nenhuma triagem (HNS), HAART quando indicado e rastreio no início HAART (HSHI), e HAART quando indicado e uma tela única de 35 anos de idade A idade 35 foi selecionado com base nas recomendações da OMS para o rastreio em contextos de recursos limitados [18 ].

As análises de sensibilidade

a sensibilidade da mortalidade por câncer do colo do útero cumulativa com estimativas de parâmetros foi analisada em one-way análise de sensibilidade. Estamos particularmente interessados ​​na sensibilidade da eficácia HAART na redução HIV-mortalidade e taxas de progressão da SIL desde os valores de base utilizados foram todos externos ao estudo e estes valores são susceptíveis de variar substancialmente, dependendo da população do estudo.

resultados

modelo

base de

eram esperados Uma proporção substancial de mulheres morrem de câncer cervical. O modelo de linha de base projetada uma vida cumulativa de mortalidade por câncer do colo do útero de 25,4 por 1000 mulheres HIV-positivas que foram infectados aos 25 anos e nem receberam HAART nem foram rastreadas para o câncer cervical (Tabela 2). Cumulativa de mortalidade por câncer cervical duplicou para 46,6 por 1.000 mulheres HIV-positivas que foram infectados aos 25 anos, foram colocados em HAART quando seu CD4 desceu 200cells /mm3 e não tinha rastreio para o cancro do colo do útero. Se as últimas mulheres foram selecionadas, quer uma vez no início da HAART ou uma vez quando eles estavam com idades entre 35, em seguida, a mortalidade poderia reduzir para 42,8 e 41,7 por 1000 mulheres, respectivamente. Curiosamente, a mortalidade por câncer do colo do útero seguinte HAART e rastreio uma vez no início da HAART foi ainda maior do que a mortalidade por câncer cervical associado sem HAART e sem triagem.

Em medidas absolutas, essas projeções de mortalidade significa que em comparação com nenhuma HAART e sem rastreio, uma morte adicional de câncer cervical ocorreria para cada 47 mulheres colocar em HAART quando indicado, mas não blindado. Por outro lado, uma vez que as mulheres foram colocadas em HAART, como indicado, então o rastreio uma vez no início do HAART iria prevenir um caso de câncer para cada 262 mulheres rastreadas. Triagem uma vez aos 35 anos foi projetado para evitar uma morte câncer por 202 mulheres rastreadas.

O calendário de mortes por câncer cervical também foi influenciada pelo tipo de intervenção recebidos (Figura 2). Com NHNS a maioria das mortes por câncer cervical ocorreu dentro da segunda e terceira década após o diagnóstico. Em doentes em HAART a ocorrência de mortes foi ainda adiada para além da terceira década após a infecção.

A. A mortalidade cumulativa de câncer cervical. A mortalidade cumulativa B. por todas as causas (NHNS: Sem HAART Sem Triagem; HNS: HAART, mas Sem Triagem; HSHI: HAART e uma tela de HAART iniciação; HS35: HAART e uma tela de 35 anos de idade)

Apenas HAART teve um impacto substancial sobre a sobrevida global de todas as causas de morte após a infecção (Figura 2 e Tabela 3). Comparado com sem HAART e sem triagem, todos os três cenários com HAART (HAART sem triagem, HAART com uma tela de HAART e HAART com uma tela de 35 anos de idade) resultou em ganhos na esperança de vida. No entanto, houve apenas diferença mínima na sobrevivência de todas as causas no âmbito dos três cenários com HAART, com um tempo de rastreio apenas ligeiramente aumento da sobrevida (Tabela 3).

Análise de sensibilidade

A estimativas de mortalidade do cancro do colo do útero projectadas eram robustas para a magnitude do efeito da HAART na redução da mortalidade relacionada com o HIV (Figura 3). Todos os quatro eram estimativas de mortalidade dentro de 10% do seu valor de linha de base, a menos que o efeito da HAART foi abaixo de uma diminuição de duas vezes na mortalidade do HIV. Aumentando ainda mais o efeito da HAART apenas um ligeiro aumento cumulativo mortalidade por câncer do colo do útero.

A. Sensibilidade para o efeito relativo da HAART na redução do VIH-mortalidade. B. A sensibilidade à taxa de progressão de lesões pré-cancerosas. C. Sensibilidade a taxa de mortalidade por cancro do colo do útero. Os valores no eixo dos x referem-se à proporção de cada parâmetro em relação ao seu valor no modelo de base. (NHNS: Sem HAART Sem Triagem; HNS: HAART, mas Sem Triagem; HSHI: HAART e uma tela de HAART iniciação; HS35: HAART e uma tela de 35 anos de idade).

As estimativas de mortalidade foram mais sensíveis para a taxa de progressão de lesões pré-cancerosas para lesões mais severas ou cancro invasivo (Figura 3). Em todos os quatro cenários de mortalidade cumulativa aumentada com taxas de progressão mais rápida. A duplicação da taxa de progressão resultou em uma quase duplicação da mortalidade por câncer do colo do útero. No entanto, a mortalidade relativo entre cada um dos cenários permaneceu constante entre as taxas de progressão.

Em contraste com a sensibilidade do modelo com a taxa de progressão das lesões, as estimativas de mortalidade modelo eram bastante robusta para outros parâmetros, tais como o cancro as taxas de mortalidade e outros parâmetros de linha de base. A mortalidade por câncer do colo do útero cumulativo apenas um ligeiro aumento com o aumento das taxas de mortalidade por câncer do colo do útero (Figura 3). Cumulativa mortalidade do cancro do colo do útero foi também robusta para a prevalência da linha de base das lesões (Figura 4) e a proporção das lesões que eram lesões de alto grau (Figura 4). Como esperado, a mortalidade por cancro do colo do útero diminuiu à medida que a idade da infecção pelo HIV (a idade inicial) da coorte aumentada (Figura 4). Screening sensibilidade do teste teve muito pouco impacto sobre a mortalidade por câncer do colo do útero com a mortalidade apenas ligeiramente diminuindo à medida que a sensibilidade aumentada. A esperança de vida também aumentou apenas ligeiramente com sensibilidade melhorada – um ganho de 0,06 anos como a sensibilidade aumentada de 50% para 100%. especificidade do teste não teve impacto sobre a mortalidade por câncer do colo do útero ou da esperança de vida.

A. Sensibilidade à prevalência de lesões intra-epiteliais no início da coorte. B. Sensibilidade para a proporção das lesões que são alto grau lesões intra-epiteliais escamosas no início da coorte. C. Sensibilidade à idade inicial de coorte. (NHNS: Sem HAART Sem Triagem; HNS: HAART, mas Sem Triagem; HSHI: HAART e uma tela de HAART iniciação; HS35: HAART e uma tela de 35 anos de idade)

Discussão

a magnitude eo impacto do tratamento HAART e triagem, na mortalidade por cancro do colo do útero em mulheres HIV-positivas na África subsaariana permanece desconhecido. As complexidades práticas da ética e potencialmente negar atendimento aos pacientes e seguindo as mulheres para a sua vida, respectivamente, tornam inviável a realização de um estudo para quantificar este impacto. modelos de simulação baseados em computador, no entanto, fornecer um meio alternativo de quantificar o impacto potencial dessas intervenções. Estes modelos são de uma importância ainda maior na África sub-saariana, onde a estimativa da vida real é dificultada por limitações no longo prazo de seguimento dos pacientes, no diagnóstico do câncer e na determinação da causa da morte.

neste trabalho, foi utilizado um modelo matemático para projetar que a mortalidade por câncer cervical em mulheres HIV positivas na África é potencialmente muito elevado. Enquanto isso a mortalidade pode ser agravada por fornecer HAART sem triagem, triagem pode ser associado a reduções não negligenciáveis ​​na mortalidade por câncer de colo de útero. Estes dados confirmam e quantificar os potenciais ganhos de rastreio do cancro do colo do útero em mulheres HIV-positivas em regiões com incidência de câncer e mortalidade alta, como Camarões. Com uma estimativa de 200.000 mulheres infectadas pelo HIV em Camarões [12], nossas projeções implicam que a triagem estas mulheres uma vez no início da HAART impediria perto de 763 mortes por câncer cervical, enquanto triagem estas mulheres uma vez em 35 anos poderia evitar cerca de 990 mortes em essas mulheres.

as diretrizes da OMS para o rastreio em contextos de recursos limitados incluem, pelo menos, uma triagem de uma só vez na terceira ou quarta década de vida [17]. Nossos ganhos potenciais projetados com rastreio de uma só vez em mulheres HIV-positivas são muito menores do que aqueles em outros ambientes onde a seleção é sistemática e mais freqüentes. Por exemplo, o rastreio no Reino Unido foi estimado para evitar uma morte para cada 65 mulheres rastreadas sistematicamente [19]. As reduções na mortalidade por câncer cervical associado com uma única tela em mulheres HIV-positivas também foram menos em comparação com estimados as reduções 25-36% no risco de vida relatadas em modelos de HIV-negativos mulheres em cinco outros países em desenvolvimento [20]. Estas diferenças podem ser devido a uma maior incidência e progressão mais rápida das lesões pré-cancerosas em mulheres HIV-positivas em comparação com mulheres HIV-negativos [7].

Apesar de mostrar os potenciais benefícios do rastreio, a nossa análise não tomar o custo de triagem em conta. A avaliação formal da relação custo-eficácia do rastreio nesta e em outras configurações irá fornecer informações adicionais sobre as necessidades de recursos e efeitos potenciais para o rastreio do cancro do colo do útero. Nossos dados mostram que mesmo uma vez o rastreamento aos HAART ou aos 35 anos seria potencialmente benéfico. De acordo com as orientações da Comissão sobre Macroeconomia e Saúde, uma política é geralmente considerado rentável se o custo incremental por vida salva é menor do que o PIB per capita do país [21]. Nossas análises estimam que as políticas de tela de uma só vez iria melhorar a expectativa de vida em cerca de 0,10 anos. Com um PIB de Camarões per capita estimada em USD 1.019 [22], estimamos ainda que uma estratégia de rastreio de uma só vez terá de custar, no máximo, 101 USD por tela para que seja considerado rentável. Este estimativas de custo inclui os custos directos (tais como custo do teste) e custos indirectos (tais como custos de funcionamento do programa de rastreio). Mais formal custo-eficácia incluindo análises de ponderação adequada para a deficiência e desconto serão necessários para confirmar isso.

Tal como acontece com todos os exercícios de simulação, o modelo de formulário, parâmetros e pressupostos apresentam limitações potenciais para a confiança com que inferências a partir do a análise pode ser feita para situações da vida real. Nós escolher um modelo que tinha sido previamente validado na era pré-HAART imediata, uma população semelhante à nossa meta nesta análise. No entanto, alguns dos parâmetros do modelo, que não poderia ser estimadas directamente, foram estimadas utilizando quer indirectamente EUA ou dados da OMS. Na ausência de dados prospectivos sobre a progressão do cancro do colo do útero e as taxas de regressão para as mulheres dos Camarões, que utilizou dados publicados da era pré-HAART em os EUA e avaliou o impacto desta escolha em análises de sensibilidade. A taxa de progressão mais rápida nos países em desenvolvimento poderia traduzir para a mortalidade ainda maior devido ao câncer cervical. No entanto, os efeitos relativos de HAART e rastreio foram deverá manter-se semelhante, enquanto o número de mortes evitadas com a triagem aumentaria as taxas de progressão aumentar. Por outro lado, se a HAART foi demonstrado ter um efeito sobre a progressão das lesões, uma descoberta que tem sido inconsistente [15], então a mortalidade devida a cancro, bem como os ganhos associados com a triagem seria reduzido.

Uma outra limitação, pelo projeto, desta análise é a ausência de qualquer consideração para o status de infecção por HPV e /ou vacinas contra o HPV. O primeiro foi devido à ausência de dados confiáveis ​​sobre HPV e a progressão das lesões em HIV na África sub-saariana. Assim, é difícil inferir sobre o potencial impacto de um teste de HPV. Nós no entanto suspeitar de que um tempo de rastreio com um teste de HPV pode ser melhor do que uma tela de citologia de uma só vez, como o teste de HPV terá uma sensibilidade mais elevada, ser capazes de detectar lesões em fases anteriores (permitindo o tratamento precoce) e assim resultar em menor mortalidade. De fato, um estudo recente na população (principalmente mulheres HIV-negativos) na Índia rural relataram uma redução de 50% na mortalidade por câncer do colo do útero (medido como os riscos de mortalidade) após um teste de HPV de uma só vez [23]. Eles também relatam uma baixa redução insignificante na mortalidade com citologia e VIA. Estas descobertas no entanto precisa ser verificado em uma população de mulheres HIV-positivas, nos quais a maior variabilidade de tipos de HPV, as taxas de HPV-maior persistência e progressão mais rápida das lesões pode significar efeito reduzido de um teste de HPV utilizados para o rastreio de uma só vez.

Enquanto o rastreio do cancro do colo do útero poderia reduzir substancialmente a mortalidade por câncer do colo do útero, foi projetada para ter muito pouco efeito sobre todas as causas de mortalidade. Nós não avaliar a qualidade dos ganhos de vida, mas estes dados indicam que, mesmo com o rastreio novos ganhos na esperança de vida global vai depender da extensão da prevenção e cuidados para outras causas de mortalidade, incluindo infecções oportunistas.

Em conclusão , o câncer do colo do útero poderiam ser responsáveis ​​por uma alta proporção de mortes entre os HIV-positivas na África, uma vez que têm acesso a HAART. Estas mortes poderiam ser reduzidos com a triagem, mesmo quando feito apenas uma vez. atividades de scale-up de tratamento anti-retroviral precisa ser seguido por estratégias para aumentar sistematicamente o acesso aos serviços de rastreio, bem como tratamento para lesões pré-cancerosas e cancerosas do colo do útero, conforme necessário. Enquanto a viabilidade ea relação custo-eficácia do rastreio mais frequente ainda está a ser avaliado, as mulheres precisam ser fornecido a oportunidade de obter selecionados pelo menos uma vez no início de HAART ou na idade de 35.