Abstract

Fundo

Actualmente existe controvérsia em torno da melhor maneira de tratar pacientes com câncer de próstata em a definição de pós-prostatectomia. terapias adjuvantes realizar possíveis benefícios da melhoria dos resultados de cura, mas há incerteza em que os pacientes devem receber terapia adjuvante. Existem preocupações sobre a doação de toxicidade para toda uma população para o benefício de apenas um subconjunto. Nossa hipótese é que a tomada de decisões de tratamento pós-prostatectomia usando estimativas de previsão de risco genômica baseada iria melhorar câncer e qualidade de resultados da vida.

Métodos

Foi desenvolvido um modelo de transição de estado para simular resultados ao longo de um horizonte de 10 anos para uma coorte de pacientes pós-prostatectomia. Os resultados incluíram as taxas de câncer de progressão aos 5 e 10 anos, a sobrevida global ea sobrevida ajustado pela qualidade, com reduções para o tratamento, efeitos colaterais, e estágio do câncer. Foram comparados os resultados utilizando-nível da população contra o risco de nível individual de progressão do cancro, e para os cuidados de genômica baseada contra recomendações usuais de tratamento cuidado.

Resultados

desfechos progressão do câncer, anos de vida esperados ( Lys), e anos de vida esperados ajustados pela qualidade (QALY) foram significativamente diferentes quando as estimativas de risco de progressão do cancro genómica baseada individuais foram usados ​​no lugar das estimativas de risco de nível população. O uso do classificador genômica para orientar as decisões de tratamento desde pequenas, mas estatisticamente significativas, melhorias nos resultados do modelo. Observou-se um adicional de 0,03 Lys e 0,07 QALYs, um aumento relativo de 12% na probabilidade de sobrevida livre de recidiva em 5 anos, e uma redução relativa de 4% na probabilidade de doença metastática ou morte de 5 anos.

conclusões

O uso de predição de risco genômica baseada para orientar as decisões de tratamento pode melhorar os resultados para pacientes com câncer de próstata. Este estudo oferece uma estrutura para análise de decisão individualizada, e pode ser estendido para incorporar uma ampla gama de atributos pessoais para permitir a entrega de ferramentas centradas no paciente para a tomada de decisões

Citation:. Lobo JM, Dicker AP, Buerki C, Daviconi E, Karnes RJ, RB Jenkins, et ai. (2015) Avaliar o impacto clínico de um classificador Genomic em Câncer de Próstata Utilizando Análise de Decisão individualizada. PLoS ONE 10 (4): e0116866. doi: 10.1371 /journal.pone.0116866

Editor do Academic: Natasha Kyprianou, da Universidade de Kentucky College of Medicine, United States |

Recebido: 04 de setembro de 2014; Aceito: 15 de dezembro de 2014; Publicação: 02 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Lobo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de investigação GenomeDx Biociências (genomedx.com/), bem como por um Investigator Award Prostate Cancer Foundation Jovem 2011 (TNS ; www.pcf.org/) e a Sociedade americana de radiação Oncológica eficácia comparativa Research Award (TNS; www.astro.org). GenomeDx Biociências forneceu apoio sob a forma de salários para os autores CB e ED, mas não tinha nenhum papel adicional no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Os papéis específicos destes autores são articuladas na seção “autor contribuições ‘

Conflito de interesses:. Christine Buerki e Elai Daviconi são empregados por GenomeDx Biosciences, um dos financiadores deste estudo. Timothy N. Showalter recebeu honorários de consultoria da GenomeDx Biosciences, Inc. para um projeto separado. Não há patentes, produtos em desenvolvimento, ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento, como detalhado em linha no guia para os autores.

INTRODUÇÃO

oncologia

Genomics-driven oferece o potencial para tratamento de câncer de precisão, fornecendo informações individualizadas que os pacientes e os fornecedores podem usar para tomar decisões médicas personalizadas [1,2]. Os avanços recentes em genômica do câncer criaram uma miríade de testes genómicos disponíveis para uso clínico, mas tem havido pouca pesquisa feita sobre a forma como estes ensaios genômicos afetar os resultados em pacientes com câncer [3]. A utilidade clínica destes testes também precisa ser demonstrada [3]. Uma maneira que tecnologias genômicas pode impactar as decisões clínicas para câncer localizado é fornecendo estimativas individuais do risco de progressão do cancro ou de reincidência [4]. Estas estimativas individuais podem, em seguida, informar as decisões a respeito das escolhas para mais ou menos agressivas terapias [4].

Embora ensaios clínicos randomizados demonstram que pacientes com características adversas patológicas pós-prostatectomia radical (RP) que recebem radioterapia adjuvante (ART) ao longo de resultados de observação melhoraram [5-9], as taxas de utilização ART são baixos [10,11] e radioterapia pós-prostatectomia permanece controverso [12,13]. estratificação de risco Genomics baseada pode resolver os problemas de uso ART seguintes RP, criando opções de terapias pós-RP que são baseados em risco previsto individual de um paciente de metástase. A capacidade de risco-estratificar permite ao médico e paciente para escolher uma terapia pós-RP que é mais eficaz para esse indivíduo. Há actualmente vários ensaios genómicos disponíveis comercialmente que podem estratificar o risco de cancro da próstata agressividade [14]. Um estudo de tomada de decisão clínica para o adjuvante e salvamento terapias após RP tem encontrado resultados dos testes genômicos levou urologistas para mudar suas recomendações de tratamento em mais de 40% dos estudos de caso avaliado [15]. Embora o impacto destes testes na tomada de decisão é substancial, ainda não foram avaliados os efeitos a jusante de longo prazo do classificador genômica (GC) a medicina de precisão baseada no risco. O presente estudo tem como objetivo abordar esta lacuna.

pesquisa comparativa da eficácia (CER) oferece promessa para avaliação de novos testes de diagnóstico para uso em medicina genômica e precisão [3,4] através da geração de evidências da eficácia dos ensaios genômicos candidatos de uma forma rápida e eficiente. A metodologia de análise de decisão individualizada permite que os modelos para representar o impacto das estimativas individualizadas de progressão do câncer sobre os resultados em nível de população. Esta metodologia enfatiza a importância particular de atributos individuais sobre os resultados projetados. O quadro pode ser estendido ainda mais para incluir uma gama de características pessoais, como comorbidades, o genótipo do tumor, e as estimativas de utilidade individuais [16].

Neste estudo, desenvolvemos uma abordagem analítica decisão de comparar modelada outcomes- incluindo o tempo de espera e tempo de qualidade e ajustados ao longo de um horizonte de dez anos, e 5 e progressão do câncer de 10 anos as taxas de-entre os cenários com e sem risco genómica-baseada. O objetivo desta abordagem foi estimar a utilidade clínica potencial de um teste genômico para informar decisões clínicas. Nós usamos o teste Decipher GC (GenomeDx Biosciences, San Diego, CA), um ensaio de genômica validado que fornece estimativas individuais de risco de metástase (MET) após RP para pacientes de alto risco [17,18]. Nossas hipóteses são que: (1) individualizada probabilidades MET alterar resultados previstos, em comparação com, em nível de população média probabilidades TEM, para uma proporção substancial de pacientes com câncer de próstata elegíveis para ART, e (2) o paradigma da medicina câncer genómica orientada melhora previu resultados após RP, quando comparado com as decisões tomadas na ausência de avaliação de risco com base em CG.

MATERIAIS E MÉTODOS

Nós projetamos um modelo de transição de estado [19] para estimar vida ajustado pela qualidade a expectativa para uma coorte de homens com câncer de próstata que receberam RP (Fig. 1). No modelo, os homens são designados para tratamento com terapia adjuvante cedo ou observação atenta com terapia de resgate para pacientes selecionados após recorrência bioquímica (BCR). As opções de tratamento utilizados no modelo são a terapia de radiação, terapia hormonal, ou ambos. Após a transição para a BCR ou membros reuniram-se, os pacientes que receberam previamente tratamento receber dois anos de terapia hormonal. sujeitos individuais entrar no modelo, no momento da prostatectomia, e saia na morte ou no final de um horizonte temporal de 10 anos. A estrutura de árvore de decisão é representado na S1 Fig. Foram utilizados comprimentos de ciclo de um mês. As transições de estado modelo de Markov estão representados na Fig. 1. O modelo foi codificado em C /C ++. A validação do modelo é descrito nos arquivos de informação de suporte online (consulte S1 texto).

NED representa pacientes sem evidência de doença.

Foi aplicada uma metodologia de simulação de coorte, com dois coortes de pacientes RP usado como as populações de amostragem. Para cada comparação nas experiências, foi utilizado o método de inicialização de amostragem com substituição para escolher cada paciente para passar através do modelo. Implementamos emparelhado corridas de amostra para estimar a diferença média de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) para cada comparação. Nós escolhemos uma amostra de 10.000 para garantir estimativa da QALYs esperados para dentro de 0.1 QALYs.

coortes

A Tabela 1 apresenta as duas coortes separadas que foram utilizados para os experimentos. A Mayo Clinic Cohort, originalmente relatado para validação GC, consiste em pacientes tratados com RP entre 2000 e 2006 na Clínica Mayo, que tiveram um ou mais recursos de patologia adversos [17]. Os controles do estudo de caso-coorte foram redistribuídos [20] (com um peso de 5) para representar com mais precisão o mix gravidade da população dos Estados Unidos de pacientes pós-RP, produzindo uma coorte de simulação de 808 pacientes com probabilidades de risco GC representando o risco de MET em cinco anos. Esta coorte redistribuídos espelha o estudo de validação Cohort Mayo Clinic [17] realizado para o GC e representa com mais precisão as proporções de casos observados na população em geral. A coorte Thomas Jefferson University (TJU) consiste em 139 pacientes com probabilidades de risco GC tratados com RP e radioterapia pós-operatória, entre 1990 e 2009 no Hospital TJU [21]. Para cada paciente em cada coorte, o modelo usa: idade no momento da RP para definir probabilidade específica para a idade da mortalidade não-cancro, um intervalo de confiança de 95% para o risco de metástase de 5 anos, e estatuto de risco definido pelo GC ou como menor ou maior do que seis por cento do risco médio de metástases, o limiar para diferentes decisões de tratamento com base no estudo DECIDE [15]. Estes dados individuais estão disponíveis (Data S1).

Entradas Modelo

Fontes para entradas foram identificados com base em uma análise detalhada de uma análise de decisão recentemente publicado da ART contra a radiação de salvamento terapia (SRT) [22] e uma pesquisa PubMed usando o “cancro da próstata” termos “terapia de radiação”, “terapia hormonal”, e “resgate” ou “adjuvante”; ea inclusão de resultados publicados de três ensaios clínicos randomizados de ART versus a observação [5-8]. Probabilidades de BCR e MET foram extraídos a partir da literatura. Dados quanto às características de desempenho do teste CG foi obtido a partir da literatura publicada [15,17,18] (S1 Tabela). O modelo foi projetado com uma suposição de que a predição de risco GC era perfeitamente precisas para uma questão de simplicidade. No entanto, deve notar-se que a área sob a curva ROC (AUC) para o ensaio de GC é de 0,79 [17], sugerindo alguma incerteza inerente. Também assumiu-se que as intervenções terapêuticas teve o mesmo efeito proporcional nos resultados, independentemente da magnitude do risco, dada a falta de provas de pós-tratamento resultados clínicos estratificados por risco definido pelo GC de metástase. Probabilidades de risco anual de morte devido a outros do que o câncer de próstata causas basearam-se nos mais recentes Centers for Disease Control and Prevention tabelas de vida [23], com ajuste para sujeitos individuais com base na idade no momento da prostatectomia e do tempo durante o ano 10 horizonte de tempo (Tabela S1). Desde o ensaio de GC é novo e dados sobre como os resultados de GC influenciar a prática clínica do mundo real ainda não estão disponíveis, as probabilidades de decisões de tratamento dependente de risco GC foram baseadas no estudo DECIDIR [15] (S2 Tabela). No estudo DECIDIR, o risco de metástases superior a 6% foi associada com maiores taxas de urologistas recomendam ART ou SRT [15] GC-definido, de modo a 6% foi utilizado como um valor limite para as decisões de tratamento à base de GC no modelo atual.

complicações e Eventos adversos

probabilidades dependente de tratamento de BCR, MET, e morte por câncer de próstata, bem como as probabilidades de complicações devido a terapia hormonal e terapia de radiação são apresentados na Tabela S1. Essas probabilidades representam as probabilidades de esses eventos se deve apenas a estas terapias e não a outros tratamentos que o paciente pode ter recebido, incluindo RP.

Utilidades

Um utilitário é um valor que é atribuído com base na a preferência de um paciente individual para um estado de saúde particular, e os valores possíveis variam de zero (morte) a um (a saúde perfeita). valores de utilidade obtidos a partir da literatura publicada representam as preferências médias de pacientes saudáveis ​​do sexo masculino que completaram tempo de trade-off experimentos para determinar quanto tempo eles iriam sacrificar para evitar um determinado estado de saúde [24]. Os utilitários associados a cada complicação e as empresas estaduais de saúde e tratamento são apresentados na Tabela S1. Para os pacientes em um estado de saúde particular, que também estão em tratamento e /ou ter incorrido uma complicação, a utilidade do paciente é calculado multiplicando os utilitários. AVAQs são calculados multiplicando-se o tempo (em anos) pelo utilitário; um QALY é equivalente a um ano em perfeita saúde ou dois anos viviam com um valor de utilidade de 0,5. Nós escolhemos usar QALYs não descontados desde a nossa análise não incluem os custos [25].

Análises de Sensibilidade

One-way análise de sensibilidade foi realizada para determinar como os resultados sensíveis foram a mudanças em parâmetros-chave. Nós individualmente variou probabilidades de transição, probabilidades de eventos e estimativas de utilidade por ± 10% para determinar o impacto sobre QALYs esperados. análise probabilística sensibilidade também foi realizada sobre estes parâmetros. Tratamento probabilidades de decisão, sob os cuidados habituais e aqueles baseados em probabilidades de risco GC foram variadas para determinar o efeito sobre anos de vida esperados (Lys), QALYs, e os resultados clínicos. Ao variar as probabilidades de tratamento, as probabilidades relativas de cada tipo de tratamento permaneceu a mesma, mas a percentagem de pacientes em observação foi alterado para ser de 20% a mais ou menos do que os valores de base, em termos absolutos, com a percentagem máxima na observação sendo 100% e sendo o mínimo de 0%.

comparações estatísticas

simulações de amostras pareadas foram gerados para cada comparação para minimizar a variação. testes-t emparelhados foram utilizados para determinar se as diferenças em Lys e AVAQs esperados foram significativas. Geramos intervalos de confiança proporção binomial para comparar os resultados clínicos para cada comparação. O teste de McNemar foi utilizado para determinar se as diferenças na estes resultados foram significativos. Kaplan-Meier para as probabilidades globais de BCR e MET em 5 anos foram utilizados para fins de validação.

RESULTADOS

Foi desenvolvido um modelo com ambas as probabilidades de nível população da literatura e individualismo probabilidades de nível com base no risco de 5 anos o risco GC probabilidade-do paciente de metástase. Para as probabilidades a nível individual, as probabilidades mensais de BCR e MET foram alteradas a partir das probabilidades mensais de nível de população para refletir individualizada de risco de 5 anos do paciente de metástase. As alterações foram feitas com base na suposição de que as probabilidades mensais do indivíduo e do risco de metástase de 5 anos são proporcionais às probabilidades mensais de nível de população e de risco de 5 anos prevista pelo modelo de metástase.

Valor de incorporar Heterogeneidade

Nós descobrimos que os resultados são diferentes para os resultados do paciente quando as probabilidades individualizados são usadas no lugar das probabilidades de nível população. Para a Mayo Clinic coorte, a Lis-nível da população foram estimados em (IC 95%: (8,84, 8,93)) 8,88 e QALYs foram estimados como (IC 95%: (7,95, 8,05)) 8,00 em comparação com 8,82 Lys (95 % CI: (8,77, 8,87)) e 8,03 AVAQs (IC 95%: (7,98, 8,08)) para o modelo individualizado. A Tabela 2 mostra diferenças significativas foram observadas para todas as probabilidades de 5 e 10 anos BCR-livres eo MET ou probabilidades de morte.

Para o TJU coorte, a Lis-nível da população foram estimados ser (IC 95%: (9.05, 9.14)) 9.10 e QALYs foram estimados em 8,18 (95% CI: (8,13, 8,22)) em comparação com 9,04 Lys (IC 95%: (8.99, 9.08)) e 8.19 QALYs (95 % CI: (8,15, 8,24)) para o modelo individualizado. Como pode ser visto na Tabela 2, foram encontradas diferenças significativas para as probabilidades de 5 e 10 anos BCR-livres eo MET ou probabilidades de morte.

A versão de nível população do modelo estima maior esperado Lys e um pouco menor QALYs em comparação com quando as probabilidades individualizados são utilizados. Estas diferenças e as diferenças de BCR e encontrou resultados ocorrem apesar do fato de que ambas as versões do modelo incorpora estimativas específicas por idade de probabilidade de morte por outras causas.

Influência das decisões Genomics-Based

Usamos a versão heterogênea do modelo para comparar o uso de decisões de tratamento baseado em genômica para decisões habituais cuidados tratamento. Para o Mayo Clinic coorte, tratamento com base em GC resultou em maior esperado Lys-8,85 vs 8,82 (p 0,001) -e maior esperado AVAQs-8,10 vs 8,03 (p 0,001). Para o TJU coorte, tratamento com base em GC resultou em maior esperado Lys-9,07 vs 9,04 (p 0,001) -e maior esperado AVAQs-8,25 vs 8,19 (p 0,001). Além disso, a partir da Tabela 3, vemos que os 5 e 10 anos os resultados para BCR e MET são significativamente melhores em tratamento à base de GC com exceção da probabilidade de 5 anos de MET ou morte para o Mayo Clinic Cohort.

também observamos a partir da Fig. 2 que, embora o tratamento ocorre mais cedo, em média (devido a uma porcentagem maior de pacientes que receberam terapia adjuvante) BCR ocorre mais tarde sob tratamento baseado em GC do que o tratamento cuidado habitual quando se considera Lys e QALYs. O mesmo é verdade para os resultados mostrados na coorte TJU S2 Fig. Como resultado, os pacientes em tratamento à base de GC passou mais tempo na nenhuma evidência da doença (NED) estado clínico. Para a Mayo Clinic Cohort, o tempo médio gasto no NED sob cuidados baseados em genômica é 7,74 Lys em comparação com 7,59 Lys sob os cuidados habituais (p 0,001); para o TJU Cohort o tempo médio gasto no NED sob cuidados baseados em genômica é 7,84 Lys em comparação com 7,70 Lys sob os cuidados habituais (p 0,001). os resultados da análise de sensibilidade são apresentados na Fig S3. e Tabela S3

BCR = recorrência bioquímica.; NED = nenhuma evidência da doença; GC = classificador genômica.

DISCUSSÃO

Foi desenvolvido um modelo analítico de decisão desenhado para avaliar a influência das probabilidades individuais de metástases após RP nos resultados. Observou-se que a incorporação de risco GC indivíduo como entradas para risco de desenvolver MET, em comparação com os valores de nível de população, resultou em resultados diferentes. Isto sugere que a análise das entradas individualizadas para a progressão da doença pode refinar estimativas desenvolvidas utilizando metodologias analíticas decisão. O uso de risco GC para orientar as decisões de tratamento foi associado a pequenas, mas significativas, os aumentos de Lys, QALYs, e tempo gasto no pré e pós-tratamento de estados NED, bem como a melhoria dos resultados de 5 e 10 anos. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro relatório publicado de usar individualizado metodologia de análise de decisão para avaliar a utilidade clínica de um ensaio de estratificação de risco baseada em genômica no câncer de próstata. Esta abordagem CER fornece um modelo potencial para estimar a utilidade clínica de qualquer ensaio genômico quando potenciais dados de resultados clínicos ainda não estão disponíveis.

Estes resultados sugerem que, considerando as probabilidades de risco GC individuais após a prostatectomia pode melhorar os resultados clínicos para câncer de próstata pacientes. significado clínico é visto principalmente das melhorias estatisticamente significativas em 5 e 10 anos probabilidades de BCR, MET, e da morte. Além disso, a magnitude do benefício em QALYs observada no estudo atual é semelhante aos relatados para ensaios de prognóstico genômicas destinados a informar as decisões de quimioterapia adjuvante para câncer de mama e de cólon, incluindo o da mama OncotypeDX Teste de Câncer (Genomic Health Inc., Redwood City, CA) que está atualmente em uso clínico [26-28]. análise de sensibilidade sugere que o uso mais agressivo de salvados e terapias adjuvantes para contagens elevadas de GC poderia expandir os aumentos observados em QALYs em até 0,08 QALYs. Isso fornece mais evidências de que a utilização de ensaios de estratificação de risco genômicos para orientar as decisões de tratamento pode melhorar os resultados.

Este estudo contribui para a base de evidências para o tratamento do câncer de próstata genómica orientada por estimar o potencial utilidade clínica a jusante de uma genômica ensaio concebido para proporcionar predições individualizadas de o risco de metástases. Relatórios anteriores demonstraram a importância de se considerar as preferências individuais dos pacientes para os resultados do tratamento ao comparar tratamentos de câncer de próstata utilizando a metodologia de decisão analítica [16,29,30]. No estudo atual, nós estendemos o quadro de análise de decisão individualizada para incluir resultados de risco GC personalizados como entradas personalizadas em uma análise de decisão de adjuvante e salvamento terapias para câncer de próstata. Esta metodologia pode ser uma abordagem útil para representar a heterogeneidade entre os pacientes na forma de probabilidades definidas pelo genômica de os resultados do tratamento, eo modelo heurístico pode ser estendido para incluir uma ampla gama de atributos pessoais, além de genômica tumorais.

modelos de análise de decisão são limitados pela qualidade e precisão dos dados utilizados pelo modelo. As entradas utilitário usado no modelo atual foram obtidos a partir da literatura publicada e foram incorporados no modelo como médias de nível de população. Anteriormente foi demonstrado no cancro da próstata que as estimativas de serviços públicos de nível população resultar em recomendações de análise de decisão que diferem daqueles que usam valores de utilidade individualizados [16,29,30]. Este foi além do escopo do presente estudo, e a inclusão de estimativas de utilidade personalizadas teria apresentado uma lista separada de desafios metodológicos [31]. Além disso, as melhorias nos resultados observados no estudo atual deve ser pesado contra os custos adicionais da prestação de cuidados de câncer de genómica orientada. A análise custo-eficácia detalhada do ensaio GC está além do escopo deste relatório, mas é objecto de investigação em curso pelo nosso grupo.

Atualmente, Evidência não está disponível sobre a eficácia relativa de adjuvante e salvar o tratamento do câncer de próstata em pacientes com alta contra probabilidades de baixo risco GC, mas esses dados poderiam refinar as estimativas de sucesso do tratamento e mais influência os resultados previstos. Em essência, o ensaio GC reclassifica pacientes individuais baseados em risco de doença metastática, fornecendo informações individualizadas que podem orientar as decisões terapêuticas. Ao fazê-lo, o ensaio de GC pode fornecer uma base para simplificar e aperfeiçoar a tomada de decisões para a arte ea SRT para pacientes com câncer de próstata, uma área de considerável controvérsia e incerteza na prática clínica contemporânea [32-34]. Se isso vai levar a uma melhoria jusante nas taxas de mortalidade de câncer de próstata se relacionam em parte, à disponibilidade de terapias eficazes para prevenir a metástase. No entanto, o ensaio de GC pode, pelo menos, proporcionar uma ferramenta quantitativa para identificar os pacientes com baixo risco de metástases que podem ser poupados a toxicidade da arte. Uma limitação do modelo atual é o pressuposto de que adjuvante e salvamento terapias têm eficácia proporcional semelhante, independentemente do risco de GC. A eficácia relativa de adjuvante e de salvamento tratamentos para pacientes mais elevados e menor risco seria de esperar que influenciam também os resultados do modelo. Abordámos esta limitação sujeitando a eficácia da terapia adjuvante e salvamento (ou seja, probabilidade de redistribuição para o estado NED) e a probabilidade de receber tratamento baseado na pontuação GC para análises de sensibilidade. O nosso modelo também assumido um desempenho perfeito do ensaio GC, apesar de alguma incerteza na predição inerente do ensaio da probabilidade de metástases em 5 anos após RP [17]. É improvável que isso influenciou os resultados do modelo, que eram robusta para uma série de one-way análises de sensibilidade, bem como análise de sensibilidade probabilística.

As nossas descobertas sugerem que as probabilidades de risco genômicas oferecer benefícios clínicos estatisticamente significante para o câncer de próstata pacientes confrontados com decisões para terapia de segunda linha após a prostatectomia. Isso é mostrado através das melhorias observadas em Lys, QALYs, e probabilidades de BCR, MET e morte quando as decisões de tratamento foram feitas com base em risco GC em vez de cuidados habituais. Nosso aplicativo de análise de decisão individualizada demonstra a utilidade da CER para estimar utilidade clínica dos testes de previsão de risco baseada em genômica. futuras aplicações de métodos analíticos decisão individualizadas para diagnóstico de precisão medicina deve incluir o seguinte: avaliação da relação custo-eficácia; incorporação de atributos de nível de objecto adicionais, incluindo outros fatores clínicos e patológicos, comorbidades médicas, e preditores de lesão no tecido normal ou resposta ao tratamento genômica baseada; e as preferências do paciente para as opções de tratamento. Estas considerações adicionais pode criar um quadro de análise de decisão que representa uma plataforma abrangente para a medicina personalizada.

Informações de Apoio

S1 texto. . Validação e Análise de Sensibilidade

Esta seção inclui informações completas sobre análise de sensibilidade

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116866.s001

(DOCX)

S1 Data. . de dados a nível individual para a idade do paciente e para 5 anos genômica probabilidade prevista-classificador de metástase para coortes avaliados neste modelo

Estes dados incluem as entradas individualizadas para o modelo de decisão analítica

doi:. 10.1371 /revista. pone.0116866.s002

(XLS)

S1 Fig. estrutura de árvore de decisão para o posto radical processo de tomada de decisão prosatectomy. Tours A salvamento e terapia de radiação braços (rotulado como Salvage Tx e adjuvante Tx) representam, cada um a terapia radioterapia tratamentos, a terapia hormonal ea radiação e hormônios.

doi : 10.1371 /journal.pone.0116866.s003

(TIFF)

S2 Fig. . Tempo em anos de vida (LYS) nos estados (subfigura A), e anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) em estados (subfigura b) para a TJU Cohort

BCR = recorrência bioquímica; NED = nenhuma evidência da doença; TJU = Thomas Jefferson University; . GC = classificador genômica

doi: 10.1371 /journal.pone.0116866.s004

(TIFF)

S3 Fig. Efeitos sobre QALYs de mudanças nos valores de probabilidade de +/- 10% para o Mayo Clinic de coorte. Tratamento baseado em GC

se refere a decisões feitas com base no ensaio de classificador de riscos genômicos. BCR = recorrência bioquímica; . GC = classificador genômica

doi: 10.1371 /journal.pone.0116866.s005

(TIFF)

S1 Table. probabilidade de transição e insumos utilizados como entradas no nível do grupo de modelo de utilidade.

Quando os pacientes estão em tratamento, o utilitário estado de saúde é multiplicado pelo utilitário estado tratamento. As citações são incluídas [5, 8, 22-24, 37-42], bem como notas de explicar quando as probabilidades e utilitários são aplicados dentro do modelo. Salvo indicação em contrário, a faixa usada na análise de sensibilidade foi de 10% mais elevado e mais baixo do que o valor de entrada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116866.s006

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S2 Table. probabilidades de decisões de tratamento para adjuvante e salvamento tratamentos.

O padrão de probabilidades de cuidados são derivadas da literatura publicada [10,11,35-37], e refletir probabilidade de receber tratamento sob ambientes de cuidados habituais. As alternativas, as probabilidades de tratamento baseadas em pontuação genômica-classificador foram derivadas de um relatório publicado para avaliar as recomendações do médico para o tratamento baseia-se no teste de classificador genômica. Para as decisões de tratamento, os escores de risco classificador genômico foram consideradas nem de baixo risco ou de alto risco com base em um limiar de risco estimado de metástases à distância de 6% em 5 anos, de acordo com a influência observada de escores de risco classificador genômicas em recomendações dos urologistas no DECIDIR estudo [15]. Para as análises de sensibilidade, uma gama de +/- 20% foi usado para padrão de decisões de observação cuidado para avaliar imprecisões nas estimativas iniciais; uma gama de +/- 20% foi utilizado para a genômica risco classificador probabilidades de tratamento de observação baseado em pontuação para modelar os efeitos de mais ou menos agressiva incorporação de dados de risco genômicos para a prática clínica. * Padrão de taxas de utilização da terapia cuidados foram selecionados empiricamente com base em uma combinação de opinião de especialistas e relatórios de utilização da radioterapia após prostatectomia radical publicado [10,11, 35-37]. . GC = classificador genômica

doi: 10.1371 /journal.pone.0116866.s007

(DOCX)

S3 Tabela. os resultados da análise de sensibilidade para a coorte Mayo Clinic quando variados recomendação de tratamento da agressividade

GC = classificador genômica

doi: 10.1371.. /journal.pone.0116866.s008

(DOCX)

Referências

1. Garraway LA, Verweij J, Ballman KV (2013) oncologia Precisão: uma visão geral. J Clin Oncol 31: 1803-1805. doi: 10,1200 /JCO.2013.49.4799. PMID: 23589545

Ver artigo

PubMed /NCBI

Google Scholar

2. Garraway LA (2013) oncologia Genomics-driven: quadro para um paradigma emergente. J Clin Oncol 31: 1806-1814. doi: 10,1200 /JCO.2012.46.8934. PMID: 23589557

Ver artigo

PubMed /NCBI

Google Scholar

3. Simonds NI, Khoury MJ, Schully SD, Armstrong K, Cohn WF, et al. (2013) pesquisa comparativa da eficácia em genômica de câncer e medicina de precisão: correntes paisagem e as perspectivas futuras J Natl Cancer Inst 105: 929-936. doi: 10.1093 /JNCI /djt108. PMID: 23661804

Ver artigo

PubMed /NCBI

Google Scholar

4. Goddard KAB, Knaus WA, Whitlock E, Lyman GH, Feigelson HS, et al.