Abstract

Fundo

A 1306 C T, 1171 5A 6A, e 1562C T polimorfismos de metaloproteinases de matriz (

MMP

) 2,

MMP3,

e

MMP9

genes, respectivamente, foram encontrados para ser funcional e pode contribuir para a cabeça e carcinogênese pescoço. No entanto, os resultados dos estudos de caso-controle que examinaram a associação entre

MMP

polimorfismos e cabeça e risco de câncer de pescoço (CCP) permanecem inconclusivos. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar melhor o papel destes polimorfismos no desenvolvimento HNC.

Métodos

Nós pesquisados ​​PubMed, ISI Web of Knowledge, MEDLINE, Embase, e Google Scholar para identificar todos os estudos de

MMP2

-1306 C T,

MMP3

-1171 5A 6A, e

MMP9

-1562 C polimorfismos T e HNC risco na meta-análise. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a associação entre esses polimorfismos e risco HNC.

Resultados

Treze estudos foram incluídos nesta meta-análise. Para

MMP2

-1306 C polimorfismo T, associações significativas foram observadas em três modelos genéticos, tanto na comparação global e em um subgrupo de base hospitalar, e em câncer da cavidade oral e câncer de nasofaringe sob modelo dominante também. Para

MMP3

-1171 5A 6A e

MMP9

-1562 C polimorfismos T, nenhuma associação foi encontrada em comparação global; no entanto, em análises de subgrupo baseadas na etnia e local do tumor, associações significativas foram detectadas entre o

MMP3

-1171 5A . 6A polimorfismo eo risco HNC em uma população europeia e câncer de faringe /laringe sob dois contrastes genéticos

Conclusão

Esta meta-análise sugere que o

MMP2

-1306 C polimorfismo T está associada a risco HNC, como é o

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo especificamente em alguns subgrupos. Novos estudos com amostras maiores são necessários

Citation:. Zhang C, Li C, Zhu M, Zhang Q, Xie Z, Niu G, et al. (2013) Meta-Análise do

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9

promotor polimorfismos e Head and Neck Cancer Risk. PLoS ONE 8 (4): e62023. doi: 10.1371 /journal.pone.0062023

editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de novembro de 2012; Aceito: 15 de março de 2013; Publicação: 24 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por Grant No. 81070775 81170899 para a pesquisa científica da National Natural Science Foundation da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Head and neck cancer (HNC), que inclui cânceres da cavidade oral, faringe, hipofaringe e laringe, é um dos cânceres mais comuns em todo o mundo [1]. É responsável por cerca de 3% de todas as neoplasias malignas de incidentes nos Estados Unidos, com uma estimativa de 52,610 novos casos e 11.500 mortes por HNC em 2012 [2]. Caracteriza-se por agressividade tumoral local que poderia conduzir a uma elevada taxa de recorrência e uma baixa taxa de sobrevivência [3]. Muitos factores, tais como o uso de tabaco, consumo de álcool, infecção virai, e a susceptibilidade genética, estão associados com um risco aumentado de HNC [4] – [6]. Embora o tabagismo eo consumo de álcool desempenham um papel crítico na HNC carcinogênese, apenas uma pequena proporção de fumantes e bebedores são finalmente diagnosticado com HNC. Isto implica que a susceptibilidade genética para HNC varia entre indivíduos na população geral [7].

Estudos têm demonstrado que as metaloproteinases de matriz (MMPs) pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento HNC [8]. As MMPs são uma família de proteinases dependentes de zinco, que são capazes de degradar essencialmente todos os componentes de matriz extracelulares, o que é um evento chave na invasão e metástase de tumores malignos maioria das [9] – [12]. Em condições normais, as MMPs estão implicados em ambos regeneração de tecidos e reparação de feridas, bem como a reprodução [13] – [15]. MMPs pode também contribuir para a carcinogénese, como estudos anteriores têm indicado que as MMPs estão envolvidos em várias etapas de desenvolvimento de cancro, incluindo o crescimento de células de cancro, a diferenciação, a apoptose, a migração, invasão e metástase [12].

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9 Quais são três importantes membros do

MMP

família.

MMP2

(gelatinase- A), localizado no cromossoma 16q13-q21, digere gelatina (colagénio desnaturado), colagénio tipo IV, e algumas moléculas bioactivas, tais como proteínas de ligação ao factor de crescimento e receptores de factores de crescimento [16] – [18].

MMP3

(estromelisina-1), localizado no cromossomo 11q22.2-22.3, pode lisar o colágeno presente na membrana basal e induz a síntese de outras MMPs tais como

MMP1 Comprar e

MMP9

[19], [20].

MMP9

(gelatinase B) é o membro mais complexo da família MMPs em termos de estrutura de domínio. Ele é capaz de degradar decorina, elastina, fibrillin, laminina, gelatina, e os tipos IV, V, XI, XVI e colagénio [21], [22]. A sobre-expressão de

MMP2, MMP3,

e

MMP9

foi encontrado a associar-se com o desenvolvimento do cancro, incluindo a [8] HNC, indicando, assim, que estas MMPs pode também ser implicada no desenvolvimento de HNC.

Vários polimorfismos nas regiões promotoras do

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9

genes foram bem descritas. Pesquisas anteriores relataram que esses polimorfismos desempenham papéis críticos na regulação da

MMP

transcrição do gene.

MMP2

-1306 C T (rs243865), que contém um C a transição T em -1306, está associada com alta atividade transcricional do

gene MMP2

[23].

MMP3

-1171 5A 6A (rs3025058), o qual é caracterizado por a inserção ou deleção de uma única adenosina na posição -1171, podem alterar

os níveis de transcrição MMP3

[24].

MMP9

-1562 C T (rs3918242), que inclui um gt C transição T na posição -1562, perto do local de iniciação da transcrição a montante, influencia também as

MMP9

níveis de transcrição [25]. Vários estudos epidemiológicos da associação destas três polimorfismos com risco HNC foram realizadas [26] – [37]; no entanto, os seus resultados permanecem inconclusivos. Assim, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis publicados até à data para avaliar melhor as associações entre estes três polimorfismos e risco HNC.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Usando pesquisar palavras-chave no PubMed, web of Knowledge, MEDLINE, Embase, e Google Scholar bases de dados electrónicas e motores de busca, foram identificados todos os estudos de caso-controle elegíveis das associações de

MMP2, MMP3

e

MMP9

polimorfismos com risco HNC realizadas entre janeiro de 2000 e junho de 2012. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave:

“MMP”, “metaloproteinases da matriz”, “colagenase”, “gelatinase”, “matrilisina” ou “BOMBA” e “câncer de cabeça e pescoço”, “câncer bucal”, “câncer da faringe”, “hipofaringe” ou “câncer de laringe” e “polimorfismo”, “variante”, “genótipo” ou “SNP” . Depois de realizar as buscas de palavras-chave electrónica, nós manualmente avaliaram as referências dos resultados da pesquisa para identificar estudos avaliáveis ​​adicionais. Entramos em contato com autores diretamente para dados importantes que não foram relatados em artigos originais. Os resumos, relatórios inéditos, e artigos não escritos em Inglês não foram incluídos

Data Extraction

Os detalhes a seguir foram extraídas de cada artigo incluído na meta-análise:. Primeiro autor, ano de publicação, etnia da população do estudo (categorizados como Ásia e Europa), o número de casos e controles, e distribuição dos genótipos, métodos de genotipagem, freqüência do alelo, e assim por diante. Para minimizar o viés e melhorar a confiabilidade, dois investigadores extraíram os dados de forma independente e chegaram a um consenso em todos os itens (os detalhes de cada estudo) por meio de discussão.

Inclusão e Exclusão Critérios

Os estudos foram incluídos se eles: (1) foram estudos de caso-controle, (2) avaliaram as associações entre

MMP2, MMP3, e polimorfismos MMP9

e risco HNC, (3) tinham dados disponíveis suficientes para calcular uma razão de chances (OR) com um intervalo de confiança de 95% (CI) e valor P, e (4) foram publicados em Inglês

Os estudos foram excluídos se:. (1) tinha informações suficientes sobre a freqüência do genótipo ou número, (2) se a mesma população foi avaliada em dois ou mais estudos, apenas o mais recente ou aquele com a maior população do estudo foi incluído nesta meta-análise.

análise estatística

Nós avaliamos a associação de

MMP

polimorfismos e HNC risco utilizando RUP e ICs de 95%. O significado de RUP reunida foi estimado através de um ensaio Z (P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo). Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada através de teste estatístico Q qui-quadrado de Cochran. Um modelo de efeitos aleatório foi usada quando o valor de P para a heterogeneidade foi inferior a 0,05, o que indicou heterogeneidade óbvio dos dados; Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeitos fixos. Heterogeneidade entre os estudos também foi detectada usando um teste de I

2. Como um guia, eu

2 valores de 25% foram consideradas de baixo, eu

2 valores de 25 a 75% foram consideradas moderadas, e eu

2 valores de 75% foram consideradas de alto [ ,,,0],38]. As associações entre

MMP2, MMP3 e MMP9

polimorfismos e o risco de HNC foram avaliadas utilizando um modelo genético recessivo (BB contra AB + AA), modelo genético dominante (BB + AB contra AA) e contraste alelo modelo (B-alelo contra A-alelo), respectivamente (representadas Um alelo principal e B representados alelo secundário). Além de comparação global, as análises de subgrupos com base na etnicidade de cada população de estudo e a fonte dos sujeitos de controlo foram também realizadas utilizando diferentes modelos genéticos. Além disso, análises de sensibilidade foram realizados de modo a reflectir a influência do conjunto de dados individuais, dos RUP agrupados pela remoção sequencial cada estudo elegíveis. Finalmente, avaliou o viés de publicação usando gráfico de funil de Begg e teste de Egger. Além disso, o Hardy – Weinberg (HWE) foi calculado através de um teste qui-quadrado ao nível de significância de α 0,05. Todos os valores de P foram em frente e verso, e todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Características de Estudos

Foram identificados 45 artigos relevantes usando a estratégia de busca acima mencionado. No entanto, foram excluídos 33 estudos: 26 não avaliou a associação entre o

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9

polimorfismos e risco HNC; 2 tinha dados suficientes para uma análise mais aprofundada; 4 eram artigos de revisão; e um foi um comentário. Zhou [28] avaliaram

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9

polimorfismos em um estudo caso – de duas populações independentes controle. Cada população foi considerado como um estudo separado. Consequentemente, 13 estudos de associação de

MMP2

,

MMP3

, e

MMP9

polimorfismos com o risco de HNC foram finalmente incluídos neste mata-análise (Figura 1) . A tabela 1 ilustra as características de todos os estudos incluídos, tais como o seu ano de publicação, a etnia da população do estudo, local do tumor, os dados de genotipagem, eo tamanho da amostra (caso vs. controles). Todos os artigos incluídos na meta-análise foram publicados em Inglês. polimorfismo em cadeia da polimerase reaction– comprimento do fragmento de restrição foi o método de genotipagem mais utilizada nestes estudos. Os resultados dos testes de qui-quadrado mostrou que a distribuição genotípica dos controles estava de acordo com a HWE exceto um estudo [36] a um nível de significância estatística de 0,05.

Dados Quantitativos Síntese

MMP2

-1306 C T: Quatro estudos avaliaram a associação do

MMP2

-1306 C T polimorfismo com o risco HNC [26] – [28] com 1163 1156 casos e controlos. Na comparação geral, associações significativas entre o

MMP2

-1306 C foram observados T polimorfismo eo risco HNC usando três modelos genéticos (OR, 0,12; IC 95%, 0,02-0,69; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,865 para o modelo recessivo; OR, 0,52; IC 95%, 0,40-0,66; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,97 para o modelo dominante, e OR, 0,52; IC 95%, 0,41-0,65; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,963 para o modelo de contraste alelo; Figura 2 ). Da mesma forma, em análises de subgrupo baseadas na fonte de indivíduos controles e local do tumor, o

MMP2

-1306 C polimorfismo T foi significativamente associada com o risco HNC no subgrupo de base hospitalar (OR, 0,10; 95% CI , 0,01-0,78; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,907 para o modelo recessivo; OR, 0,52; IC 95%, 0,36-0,75; I

2, 0 ,

P

heterogeneidade

= 0,911 para o modelo dominante, e OR, 0,50; IC 95%, 0,35-0,70; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,913 para o modelo de contraste alelo); no subgrupo de base populacional (OR, 0,52; 95% CI, 0,37-,71; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,628 para o modelo dominante e OR, 0,53; 95 CI%, 0,39-0,73; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,662 para o modelo de contraste alelo); no câncer de cavidade oral (OR, 0,47; IC 95%, 0,31-0,73; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,607 para o modelo dominante); e no câncer de nasofaringe (OR, 0,52; 95% CI, 0,37-,71; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,628 para o modelo dominante; Tabela 2).

foi utilizado um modelo fixo de efeitos A. O

quadrados

e

linhas horizontais

representam a CI específico do estudo OR e 95%. O

diamante

corresponde ao resumo OR e IC 95%

MMP3

-1171 5A 6A:. Foram identificados oito estudos que avaliaram a associação da

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A com o risco de HNC [28] – [34] com 1672 casos e 1779 controles. Na comparação geral, o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A não foi significativamente associada com o risco HNC usando três modelos genéticos diferentes (OR, 0,87; IC 95%, 0,65-1,17; I

2, 66,4%,

P

heterogeneidade

= 0,004 para o modelo recessivo; OR, 0,85; IC 95%, 0,62-1,16; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,505 para o modelo dominante; e OR, 0,92; IC 95%, 0,74-1,14; I

2, 60,4%,

P

heterogeneidade

= 0,013 para o modelo de contraste alelo) . No entanto, em análises de subgrupo baseadas na etnicidade e tumor site, o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A foi significativamente associada com o risco de HNC em europeus (OR, 0,59; IC 95%, 0,41-0,85; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,339 para o modelo recessivo e OR, 0,76; IC 95%, 0,61-0,94; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,6 para o modelo de contraste alelo) e na faringe /cânceres de laringe (OR, 0,45; IC 95%, 0,28-0,72; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,658 para o modelo recessivo e OR, 0,66; IC 95%, 0,49-0,88; I

2, 46,5%,

P

heterogeneidade

= 0,172 para o modelo de contraste alelo), mas o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A não foi significativamente associada com o risco de HNC em asiáticos, no câncer de cavidade oral e câncer de nasofaringe usando três modelos genéticos (Figura 3). Na análise estratificada com base na fonte de indivíduos controle, o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A não foi significativamente associada com o risco de HNC em qualquer subgrupo de base populacional ou o subgrupo de base hospitalar (Tabela 2).

foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. O

quadrados

e

linhas horizontais

representam a CI específico do estudo OR e 95%. O

diamante

corresponde ao resumo OR e IC 95%

MMP9

-1562 C T:. Foram identificados cinco estudos que avaliaram a associação do

MMP9

-1562 C polimorfismo T com o risco de HNC [28], [35] – [37] com 1321 casos e 1280 controlos. Na comparação geral, o

MMP9

-1562 C polimorfismo T não foi significativamente associada com o risco HNC usando três modelos genéticos (OR, 1,87; IC 95%, 0,66-5,26; I

2, 0

P

heterogeneidade

= 0,469 para o modelo recessivo; OR, 1,06; IC 95%, 0,78-1,43; I

2,60.7%,

P

heterogeneidade

= 0,037 para o modelo dominante, e OR, 1,05; IC 95%, 0,89-1,25; I

2, 51,7%,

P

heterogeneidade

= 0,082 para o modelo de contraste alelo; Figura 4 ). Da mesma forma, na análise posterior de estudos HWE, excluindo o estudo de Vairaktaris e colegas [35], não revelaram quaisquer associações significativas entre o

MMP9

-1562 C polimorfismo T e risco de HNC (OR, 1,87; IC 95%, 0,66-5,26; I

2, 0

P

heterogeneidade

= 0,469 para o modelo recessivo; OR, 0,93; IC 95%, 0,76-1,13; I

2 , 0,

P

heterogeneidade

= 0,527 para o modelo dominante, e OR, 0,96; IC 95%, 0,79-1,15; I

2, 0,

P

heterogeneidade

= 0,465 para o modelo de contraste alelo). Além disso, na análise de subgrupo com base no local do tumor, não houve associação significativa foi detectada tanto no câncer de cavidade oral ou no câncer de nasofaringe. Modelo fixos efeitos

A foi utilizada. O

quadrados

e

linhas horizontais

representam a CI específico do estudo OR e 95%. O

diamante

corresponde ao resumo OR e IC 95%.

Análise Heterogeneidade

Em comparações específicas, os dados de dois dos três polimorfismos foram hetergeneous. Para o

MMP2

-1306 C polimorfismo T, há uma heterogeneidade significativa foi encontrada tanto em comparação geral (I

2 = 0,

P

heterogeneidade

= 0,865 para a recessivo modelo; I

2 = 0,

P

heterogeneidade

= 0,97 para o modelo dominante, e eu

2 = 0,

P

heterogeneidade

= 0,963 para o modelo de contraste alelo) ou em análises de subgrupo utilizando três modelos genéticos (Tabela 2). Para o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A, foi observada uma heterogeneidade significativa na comparação global utilizando o modelo recessivo (I

2 = 66,4%,

P

heterogeneidade

= 0,004 ) eo modelo contraste alelo (I

2 = 60,4%,

P

heterogeneidade

= 0,013). No entanto, a heterogeneidade foi eliminado na população europeia após a estratificação por etnia (I

2 = 0,

P

heterogeneidade

= 0,339 para o modelo recessivo e eu

2 = 0,

P

heterogeneidade

= 0,600 para o modelo de contraste alelo). Além disso, em análises de subgrupo baseadas na fonte de indivíduos de controlo, a heterogeneidade diminuiu significativamente nos subgrupos populacionais (I

2 = 58,7%,

P

heterogeneidade

= 0,064 para o modelo recessivo e I

2 = 51,7%,

P

heterogeneidade

= 0,102 para o modelo de contraste alelo). Para o

MMP9

-1562 C T, heterogeneidade significativa foi detectada utilizando o modelo dominante. No entanto, quando o estudo de Vairaktaris e colegas [35], em que a distribuição genotípica dos controles não era consistente com HWE, foi excluída, a heterogeneidade não foi detectado, e o significado das RUP reunidos utilizando o modelo dominante não foi influenciada, sugerindo, assim, que este estudo foi a principal fonte de heterogeneidade.

Análise de Sensibilidade

as análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a influência do conjunto de dados individuais sobre as RUP agrupados por sequencial de remover cada estudo elegível. Para

MMP2

-1306 C T, os resultados demonstraram que o significado de RUP reunida foi indetectável após a exclusão dos estudos [26], [27] a partir de um modelo recessivo (dados não mostrados). Para

MMP3

-1171 5A 6A e

MMP9

-1562 C T, a importância das RUP em pool não foi substancialmente alterada por exclusão de qualquer estudo individual (Figura 5), ​​indicando, assim, que nossos resultados são estatisticamente robusta.

viés de publicação

Para todos os três polimorfismos, as formas das parcelas funil do Begg em todos os modelos genéticos não mostram qualquer evidência de assimetria óbvia. A Figura 6 mostra a forma de parcelas de funil do Begg de

MMP3

-1171 5A 6A usando o modelo contraste alelo. Além disso, o teste de Egger não revelou nenhuma evidência significativa de viés de publicação de todos os três polimorfismos (dados não mostrados).

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada em contraste alelo.

Discussão

Nesta meta-análise, o

MMP2

-1306 C polimorfismo T foi significativamente associada com o risco HNC tanto na comparação global e em análises de subgrupo baseadas na origem do controlos e locais de tumor. Em contraste, não foi observada associação entre ambos os

MMP3

-1171 5A 6A ou

MMP9

-1562 C T polimorfismo e HNC de risco em comparação global; no entanto, em análises de subgrupo baseadas na etnia e local do tumor, foram encontradas associações significativas entre o

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo eo risco HNC em europeus e câncer de faringe /laringe sob dois contrastes genéticos. Nossas descobertas indicam que

MMP2

-1306 C polimorfismo T pode modular o risco de HNC, faz assim o

MMP3

-1171 5A . 6A polimorfismo em alguns subgrupos

A

MMP2

-1306 C T polimorfismo, que contém um C T transição na posição -1306 a montante do local de transcrição, pode suprimir-Sp1 local de ligação e regular negativamente a actividade de transcrição. Estudos anteriores demonstraram que

MMP2

expressão do gene foi significativamente menor em indivíduos com o alelo T do que em indivíduos com o alelo C [23]. Nossa meta-análise indica que indivíduos com genótipos variantes (CT ou genótipo TT) são menos suscetíveis a HNC do que os indivíduos com o genótipo selvagem (CC genótipo). No entanto, nossos resultados confirmam os de estudos anteriores [8], [23], que relataram que

MMP2

superexpressão foi associada com o desenvolvimento e agressividade de uma variedade de doenças malignas incluindo HNC, como a maioria dos pacientes nos estudos incluídos na nossa meta-análise realizada o alelo C, mas não o alelo T

Por exemplo, o-Charoenrat e colegas avaliaram a associação do

MMP2

-1306 C . polimorfismo T e seu nível de expressão com o risco de HNC [27]. Eles descobriram que as frequências de alelos C e T foram 93,1% e 6,9%, respectivamente, em pacientes, em comparação com 87,2% e 12,8%, respectivamente, em controlos (p 0,05), e as frequências CC genótipo foram significativamente mais elevados nos pacientes que nos controles (86,2%

vs

76%;. P 0,05). Além disso, eles também descobriram que

expressão de MMP2

HNC em células que contêm o genótipo CC foi significativamente mais elevado do que em células com o genótipo CT. Da mesma forma, em um estudo da associação do

MMP2

-1306 C polimorfismo T com o risco de carcinoma de células escamosas oral (CCEO) [26], Lin e colegas relataram que a frequência do genótipo CC foi significativamente maior em casos de CCEO do que nos controles (P = 0,04). No entanto, por causa das pequenas amostras e número limitado de estudos, nossos resultados devem ser interpretados com cautela. Novos estudos com amostras maiores são necessários para validar os nossos resultados

Para o

MMP3

-1171 5A . Polimorfismo 6A, análise funcional

in vitro

mostrou que o alelo 5A teve aproximadamente 2 vezes mais elevada do que a actividade do promotor do alelo 6A. Esta descoberta sugere que o alelo 5A é responsável pelo aumento

MMP3

níveis transcricionais e contribui para a carcinogénese da maioria das malignidades. Vários grupos avaliaram a associação entre

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo eo risco de HNC; No entanto, os resultados destes estudos permanecem inconsistente. Chaudhary e seus colegas descobriram que o alelo 5A pode desempenhar um papel importante na suscetibilidade a HNC, como indivíduos com genótipo 5A /5A teve quase duas vezes o risco de HNC (OR = 1,94) quando comparados aos controles [29]. No entanto, Tu e colegas descobriram que o genótipo 5A /5A foi associada com o risco de fibrose submucosa oral, mas não CEB [33]. Da mesma forma, em estudos por Nishizawa e Hashimoto, não houve associação significativa entre o

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo eo risco HNC foi encontrado, o que é consistente com os resultados desta meta-análise [31], [32 ]. No entanto, em nossa meta-análise, o

MMP3

-1171 5A polimorfismo 6A foi significativamente associada com o risco de HNC em europeus quando a população do estudo foi estratificada por etnia, indicando, assim, que as discrepâncias nos resultados acima mencionado pode ser atribuída a diversas origens genéticas e diferentes fatores ambientais em diferentes populações. Estudos futuros com amostras maiores são necessários para avaliar melhor o papel da

MMP3

-1171 5A . polimorfismo 6A em risco HNC em diferentes populações

O

MMP9

-1562 C T polimorfismo, que está localizado na posição 1562 pb a montante do local de início da transcrição e contem ou C ou T, foi mostrado para influenciar a actividade de transcrição da

MMP9

gene. Zhang e colegas realizaram ensaios de transfecção e de interacção ADN-proteína transiente e descobriram que a actividade do promotor T-alelo associado foi maior do que a actividade do promotor associado de alelo C devido à ligação de um repressor de transcrição [25]. Embora

MMP9

desempenha um papel importante na cabeça e pescoço carcinogênese e

MMP9

é frequentemente sobre-expressos em HNC, a nossa meta-análise indicou não haver associação significativa entre o

MMP9

-1562 C T polimorfismo eo risco HNC, sugerindo que

MMP9

expressão pode influenciar a progressão HNC via distintos da regulação dos mecanismos pelo

MMP9

-1562 C polimorfismo T. Vários outros factores, tais como a interleucina-1, factor de necrose tumoral α, e oncogenes, pode também regular

MMP9

expressão [21], [39]. Mais estudos são necessários para testar essas hipóteses.

Alguns fatores heterogeneidade entre os estudos que poderiam limitar os pontos fortes da meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, a etnia foi um dos fatores mais importantes que poderiam levar a heterogeneidade devido às diversas origens genéticas e fatores ambientais em diferentes etnias. Em segundo lugar, local do tumor foi outra razão para a heterogeneidade entre os estudos como HNC ter bastante diferentes origens de órgãos, diferentes subtipos histológicos, diferente etiologia e comportamento biológico diferente. Por exemplo, o uso do tabaco eo consumo de álcool desempenham um papel importante no cancro da cavidade oral, enquanto que a infecção viral é o principal fator de risco para a orofaringe e câncer de nasofaringe. Assim, os fatores de risco diferentes para diferentes locais do tumor pode explicar por que o mesmo polimorfismo pode desempenhar diferentes papéis em diferentes subgrupos de HNC. Além disso, a fonte dos controlos era um outro factor que pode conduzir a heterogeneidade. controles de base populacional poderia ser mais confiável do que os controles baseados em hospitais porque as distribuições de genótipos nos controles baseados em hospitais pode ser desviado do normal. Assim, o design estudo de base populacional para subgrupos individuais de HNC é necessário para estudos futuros.

Uma vez que esta é uma análise conjunta, que assim tiveram relativamente maior poder do estudo para a avaliação de tais associações. Além disso, realizamos análise estratificada por sites de tumor nesta meta-análise, enquanto a nossa análise por diferentes locais do tumor pode minimizar o problema do efeito de confusão de sites de tumor misto. Embora essa análise tinha essas forças, também teve algumas limitações. Em primeiro lugar, o número de estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise foi limitada, eo tamanho da amostra de cada estudo foi relativamente pequeno, especialmente em análises estratificadas. Por exemplo, havia apenas dois estudos examinaram a associação entre o

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo eo risco HNC em europeus. Embora associação significativa foi detectada, o poder estatístico poderia ter sido limitada. Segundo, se informações mais detalhadas sobre idade, sexo, consumo de álcool, tabagismo e /ou status HPV estava disponível nos estudos originais, a mais precisa ou teriam sido estimada depois de mais de estratificação. Em terceiro lugar, avaliar a associação entre

MMP

polimorfismos e risco HNC usando desequilíbrio de ligação (LD) teria sido mais poderoso. No entanto, poucos estudos realizados análise de haplótipos destes três

MMPs

. Além disso, o viés de publicação pode ter ocorrido porque nós incluímos apenas estudos publicados na meta-análise, embora não tenha sido detectado através de um teste estatístico. Apesar destas limitações, no entanto, o poder estatístico da análise poderia ter sido aumentado significativamente como os casos e controles foram reunidos a partir de diferentes estudos. Portanto, nossos resultados desta meta-análise pode ser mais confiável do que os de estudos individuais

Em conclusão, esta meta-análise sugere que o

MMP2

-1306 C . Polimorfismo T está associada com o risco de HNC, como é o

MMP3

-1171 5A 6A polimorfismo especificamente em alguns subgrupos. No entanto, a

MMP9

-1562 C polimorfismo T não está associada com o risco de HNC. Novos estudos com amostras maiores são necessários para avaliar melhor a associação entre o

MMP

polimorfismos e risco HNC.

Informações de Apoio

Tabela S1.

PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0062023.s001

(PDF)

Reconhecimentos

Estamos em dívida com os autores dos estudos originais .