Abstract

Fundo

O significado clínico e prognóstico da CD133 no câncer de pulmão de células não pequenas-(NSCLC) permanece controverso. Para esclarecer um determinante precisa do significado clínico da CD133, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar a associação de CD133 com o prognóstico e clínico-patológicas características de pacientes com NSCLC.

Métodos

A buscas eletrônicas e manuais foram realizadas através da base de dados da Pubmed, Medline, web of Science, Scopus e CNKI chinês (de 1 de Janeiro de 1982 a 01 de janeiro de 2014) para títulos e resumos, usando as seguintes palavras-chave: “CD133″, ” AC133 “ou” Prominin-1 “e” câncer de pulmão “para identificar os estudos elegíveis para a nossa análise. Meta-análise foi realizada usando Review Manager 5.0 e os resultados incluíram a sobrevivência global e várias características clínico-patológicas.

Resultados

Um total de 23 estudos foram finalmente incluídos, e nossos resultados mostraram que CD133 nível foi significativamente correlacionada com a sobrevida global (OR = 2,25, 95% CI: 1,24-4,07,

P

= 0,008) dos pacientes com NSCLC, mas não com a sobrevida livre de doença (OR = 1,33, 95% CI = 0,77-2,30,

P

= 0,31). No que diz respeito às características clínico-patológicas, nível de CD133 foi positivamente correlacionada com metástases em linfonodos (OR = 1,99, 95% CI = 1,06-3,74,

P

= 0,03), mas não correlacionada com a classificação histológica (OR = 1,00 , IC 95% = 0,81-1,23,

P

= 0,99 (ac), OR = 0,87, 95% CI = 0,61-1,24,

P

= 0,45 (sc)), ou diferenciação (OR = 0,94, 95% CI 0,53-1,68, Z = 0.20,

P

= 0,84 random-efeito) de pacientes com NSCLC.

Conclusão

Alto nível de CD133 tendências de expressão para correlacionar a um pior prognóstico e uma maior taxa de linfonodo metástases em pacientes com NSCLC, revelando CD133 como um potencial marcador de prognóstico patológico para pacientes com NSCLC

Citation:. Wu H, Qi Xw, Yan Gn, Zhang qb, Xu C, Bian Xw (2014) é CD133 Expression um prognóstico Biomarcador de Non-Small-Cell Lung Cancer? Uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (6): e100168. doi: 10.1371 /journal.pone.0100168

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 11 de março de 2014; Aceito: 22 de maio de 2014; Publicação: 18 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Os dados estão disponíveis no papel e nos arquivos complementares

Financiamento:. Este trabalho foi financiado por doações do Programa de Pesquisa Básica Nacional da China (973 Programa, Grant No. 2010CB529403), Fundações Nacional de Ciência Natural da China (Grant No. 81.272.598). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a primeira causa de morte em todo o mundo. Devido à sua alta incidência e taxa de recorrência, a sobrevida global em 5 anos foi estimado em cerca de 10% [1]. De acordo com a teoria de cancro de células estaminais (CSCs), os tumores podem ser reconhecidos como um resultado de organogénese anormal impulsionado por uma pequena subpopulação de células cancerosas que são capazes de ser auto-renovação e para produzir as linhagens heterogéneas de células cancerosas [2] – [4]. O CD133 marcador da superfície da célula, também conhecido como prominin-1, é amplamente usado como um marcador CSCs em vários tumores, incluindo leucemia, cancro do pulmão, cancro do cólon e cancro do cérebro [5] – [10]. Além disso, os seus valores prognósticos e correlação clínica em cancros acima mencionados têm sido amplamente estudados [11] – [14]

Até o momento, existe controvérsia sobre a correlação entre CD133 e valor prognóstico em relação ao Não-. Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) [1], [15]. Alguns estudos relataram que a alta expressão de CD133 foi correlacionada com prognóstico desfavorável [1], [11], que foram quase não concordou por outros [16], [17]. Aqui, foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise nas literaturas publicadas para esclarecer se a expressão de CD133 foi associada com as características clínicas e prognóstico de pacientes com NSCLC.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa Estratégia

Nós adaptou o Cochrane Central Register of Controlled Trials, e realizou uma pesquisa abrangente publicação através do Pubmed, Medline, web of Science, Scopus, e banco de dados chinesa CNKI usando as seguintes cadeias de pesquisa: “CD133” “AC133” ou “Prominin-1” e “câncer de pulmão” de 1 de Janeiro de 1982 a 1 de janeiro de 2014. os títulos e resumos foram revistos para identificar relatórios que examinaram a associação entre nível de CD133 com os resultados clínicos, tais como a sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença (DFS), e as características clínico-patológicas, incluindo idade, histologia, diferenciação e metástases em linfonodos em pacientes com NSCLC (Figura 1).

Critérios de Seleção

A critérios de inclusão foram listados como se segue: (1) estudos de lidar com pacientes com NSCLC (excluindo os pacientes com cancro do pulmão de células pequenas); (2) artigos relativos sobre a associação do nível de CD133, quer com os valores de prognóstico ou características clínico-patológicas; (3) a expressão de CD133 foi detectada em tecido de cancro, em vez de no soro ou quaisquer outros tipos de amostras; (4) O método patológico é o padrão ouro para o diagnóstico de câncer de pulmão; (5) artigos fornecer dados suficientes para permitir uma estimativa de um odds ratio (OR) de OS, DFS e as características clínico-patológicas; (6) artigos sem limitações na língua ou o número mínimo de pacientes de cada estudo individual. Avaliações, comentários, estudos duplicados, e artigos irrelevantes foram excluídos (Figura 1).

Data Extraction

Os dados valiosas, incluindo autor, ano de publicação, país de estudo, número de pacientes, método de detecção , estágio TNM, a terapia pré-operatória, as características clinicopatológicas, o número de pacientes cujo tecido canceroso foi positiva para CD133 e as percentagens correspondentes foram extraídos dos artigos incluídos e ilustradas na Tabela 1. as discrepâncias foram resolvidas por discussão entre os três autores em casos de avaliações conflitantes .

Análise estatística

Este estudo foi relatado de acordo com o PRISMA-statement (Checklist S1). A análise estatística foi realizada por 5.0 software Review Manager. Os dados foram analisados ​​por meio de SPSS versão 13.0 (SPSS Inc; Chicago, EUA).

P Art 0,05 foi considerado como significância estatística. Para minimizar a heterogeneidade, confundindo factores, efeitos de selecção, e preconceitos averiguação em todos os estudos, os dados extraídos de estudos elegíveis estavam de acordo com os seguintes critérios: (1) os dados DFS e OS que foram extraídos a partir de cada estudo elegíveis foram utilizados separadamente em a análise independente; (2) se o estudo foi aplicado com análise univariada e análise multivariada, foram utilizados os dados de análise multivariada. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste de

Q Restaurant and

P

-Valores (

Q

teste Cochrans,

P

-valor 0,05 ou

I

2 50% indicaram a existência de heterogeneidade entre os estudos). Fixo ou modelo aleatório foi utilizado dependendo análise da heterogeneidade. RUP e RRS foram calculados por um modelo de efeitos fixos, se

P

-valor . 0,05, caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório

Resultados

estudos incluídos

Vinte e três estudos, incluindo 2538 pacientes encontrou-se com os nossos critérios estabelecidos no presente meta-análise. As principais características de cada estudo elegíveis foram extraídos (Tabela 1). Cerca de um terço dos estudos que trata pacientes com estágio inicial (fase I) de NSCLC, eo resto dos estudos foi focada nos pacientes com estágio de I a III /IV. Treze estudos relataram que nenhuma terapia pré-operatória foi realizada em pacientes e um estudo lidar com pacientes N2 /N3 mencionado que a terapia pré-operatória foi aplicado, enquanto que os outros não tinham relatórios relevantes em tudo. Onze incluiu estudos indicaram DFS, 14 estudos tiveram OS, e 20 estudos relataram detalhes clínico-patológicas. Entre os 23 estudos, quatro estudos relataram nem OS nem DFS, mas apresentaram características clínico-patológicas. Além disso, outros três artigos relatados tanto OS ou DFS, mas sem dados clínico-patológicos.

Análise Meta para OS em NSCLC

Os dados de 3 anos e 5 anos OS extraído de 11 estudos elegíveis foram incluídos na meta-análise. Desde a heterogeneidade foi significativa (

I

2 = 84%,

P

= 0,00001), um modelo de efeito aleatório foi utilizado para calcular o OR de OS em pacientes com NSCLC. Meta-análise constatou que os pacientes cujo tecido canceroso foi positivo para a expressão CD133 mostrou uma OS pior do que aqueles com os negativos (OR IC = 2,25, 95%: 1.24-4.07,

P

= 0,008, modelo aleatório) , sugerindo que a CD133 poderia ser um fator prognóstico independente em pacientes com NSCLC (Figura 2).

Análise Meta em DFS em NSCLC

Os dados sobre DFS também foram extraídas de dez estudos. Um modelo de efeito aleatório (

I

2 = 53%,

P

= 0,02) foi utilizado para calcular o OR de DFS em pacientes com NSCLC. Meta-análise mostrou que não houve diferença entre os pacientes CD133-positive e os CD133-negativos (OR = 1,33, 95% CI = 0,77-2,30,

P

= 0,31, modelo aleatório). (Figura 3).

CD133 expressão e correlação clínica Parâmetros

Dezenove estudos forneceram as informações de vários parâmetros clínico e sua correlação com a expressão CD133 positivo foi resumido na Tabela 2. Doze estudos tiveram os dados estatísticos sobre a idade dos pacientes. No entanto, nenhum deles relatou a associação entre idade e expressão positiva CD133. Quinze estudos demonstraram que não houve correlação entre a expressão de CD133 e sexo. Além disso, entre nove estudos incluídos, apenas um estudo mostrou que o tabagismo foi positivamente correlacionada com a expressão CD133 em pacientes com NSCLC.

Se estes acima mencionados parâmetros, controvérsias também existia sobre a correlação entre a histologia, a diferenciação , metástases em linfonodos e expressão CD133 nestes estudos incluídos. Dezessete estudos avaliaram a relação entre a expressão CD133 e tipos histológicos em pacientes com NSCLC. O pool ou foi de 1,00 (95% CI = 0,81-1,23,

P

= 0,99, efeito fixo) (Figura 4) e 0,87 (IC 95% = 0,61-1,24,

P

= 0,45, aleatório efeito) (Figura 5), ​​sugerindo que a expressão de CD133, não foi associada com a histologia de adenocarcinoma ou carcinoma escamoso. Além disso, não houve correlação entre a expressão de CD133 ea diferenciação das NSCLC (OR = 0,94, 95% CI = 0,53-1,68, Z = 0.20,

P

= 0,84, random-efeito) (Figura 6). Notavelmente, a meta-análise sugeriu que a expressão CD133 foi positivamente correlacionada com metástases em linfonodos (OR = 1,99, 95% CI = 1,06-3,74,

P

= 0,03, random-efeito) (Figura 7).

Discussão

até à data, os biomarcadores clinicamente aprovados foram encontrados para orientar o tratamento e prever resultados em vários tumores sólidos, e vários estudos têm demonstrado CD133 que é um marcador da superfície celular específico de CSCs [1], [2], [18] – [20]. No entanto, o valor clínico de CD133 permanece controversa em vários tumores sólidos, incluindo o cancro do pulmão [6]. Neste estudo de meta-análise, que revelou que a alta expressão de CD133 foi positivamente correlacionada com o mau prognóstico dos pacientes com NSCLC.

CD133 é uma glicoproteína de superfície celular de cinco transmembranar, e seu gene é especificamente localizado no cromossomo 4p15 , uma região que contém os genes relacionados com a homeostase amadurecer órgão, tumorigénese e na progressão do cancro [19]. Estudos anteriores determinaram que as células cancerosas CD133-positivos possuem CSCs fenótipo, que contribui para a auto-renovação e capacidades tumorigénicas [21] – [23]. No entanto, controvérsias permanecem sobre a se a correlação de expressão CD133 ou com mau prognóstico ou os parâmetros clínico em pacientes com NSCLC existe [16], [17], [24], [25].

Embora o nosso estudo revelou a correlação positiva entre CSCs marcador CD133 e sobrevida dos pacientes, a própria CD133 como um biomarcador tem suas limitações em predizer o prognóstico e os parâmetros clínico em pacientes. Em primeiro lugar, a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de doença (DFS) foram determinados a partir RRS não ajustados nos artigos publicados, e RRS a partir das curvas de sobrevida pode ser menos confiável aqueles que a partir de análise direta de variância. Idealmente, as medições devem ser obtidos diretamente a partir dos dados estatísticos em trabalhos publicados e depois modificada usando outros fatores prognósticos. Em segundo lugar, a condição dos pacientes incluídos neste estudo não foi normalizada. Sete estudos incluídos foram focados em pacientes no estágio inicial, enquanto outros tratados com a fase I a IV ou os doentes com cancro avançado. Doze estudos incluídos nesta análise relataram que os pacientes não receberam qualquer quimioterapia antes da cirurgia e um estudo visando a pacientes N2-N3 relatou que a quimioterapia neoadjuvante foi aplicado antes da cirurgia, enquanto outros não tinham detalhes. Em terceiro lugar, os valores de corte de expressão CD133 em diferentes papéis foram variável. Por último, o OR de cada estudo é geralmente pequena e a conclusão pode ser afetada por um ou dois relatórios com grandes RUP. Todos estes factores podem influenciar parcialmente o significado da expressão de CD133 na sobrevivência e a análise de correlação clínica.

Em resumo, o presente meta-análise indica que a expressão de CD133 está associada com uma fraca OS e uma elevada taxa de linfa metástase e nenhuma correlação existe entre a expressão de CD133 e DFS ou outros parâmetros clínico comum, como histologia e diferenciação tumoral. CD133 pode ser um potencial marcador de prognóstico e alvo terapêutico útil no câncer de pulmão, e co-detecção de CD133 com outros marcadores CSC, incluindo ALDH1A1 e OCT4 pode ser mais valioso e útil para aplicação clínica em pacientes com NSCLC.

Informações de Suporte

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100168.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos ao Dr. Xia Zhang, do Instituto de Patologia e Southwest Cancer Center, Hospital Southwest, Terceira Universidade médica Militar e chave do Laboratório de Imunopatologia do tumor, Ministério da Educação da China, para revisão crítica do manuscrito.