deleções cromossômicas em DNA, muitas vezes envolvem apenas um dos dois genecopies herdadas do pai ou da mãe. Mas os cientistas não knownhow de deleção em um gene de um dos pais, chamado de “hemizygous” de eliminação, poderá contribuir para o câncer. Uma equipa de investigação liderada por Stephen Elledge, um professor no theDepartment de Genética na Harvard Medical School, e seu colega hispost-doutoramento Nicole Solimini, já forneceu uma answer.The eliminações hemizigóticas mais comuns em câncer, seus researchshows, envolvem uma variedade de supressor de tumor genes chamados STOPgenes (supressores de tumorigênese e proliferação) que scatterrandomly por todo o genoma, mas que às vezes cluster na thesame lugar em um cromossomo. E esses aglomerados, disse Elledge, whois também professor de medicina do Hospital Brigham and Women de, tendem a ser excluído como um grupo. “Eliminar o cluster dá abigger para bater a bola exclusão”, disse ele.

Este achado é especialmente interessante à luz do dois-hitmodel de formação de cancro, o que sustenta que ambas as cópias do gene arecessive necessidade de ser inactivado para provocar uma biologicaleffect. Assim, a perda de uma única cópia supressor de tumor deve havelittle ou nenhuma influência sobre a proliferação de células de tumor por causa theremaining cópia localizado no cromossoma outra é para escolher upthe folga. pontos de pesquisa de Elledge a uma hipótese diferente, genes ou seja thatSTOP em uma deleção hemizygous não são recessivos, mas areinstead haploinsufficient, o que significa que eles dependem de função de dois copiesto normalmente. “Se um supressor de tumor é haploinsufficient, em seguida, uma única cópia do gene não tem a potência necessária para restraintumorigenesis totalmente”, Elledge explicou, que também é um investigador Howard HughesMedical Institute. “Então, removendo aglomerados ofhaploinsufficient genes de uma só vez, a célula cancerosa immediatelypropels seu crescimento para a frente sem ter que esperar para os othercopies também ser perdida.” Angelika Amon, professor de biologia na oftechnology Massachusetts, disse que está surpreso com as descobertas.

“Nós nos conhecemos muito froma de síndromes humanas que haploinsuficiência é generalizada inthe desenvolvimento de organismos multicelulares complexos”, disse ela. “Os dados mostram Butthese é também crítico para células individuais e cellproliferation.” Os resultados também oferecem uma visão diferente sobre o dois-hit modelo incarcinogenesis, disse Amon. Sendo extremamente instável, cellscan câncer excluir cópias de genes em cada volta da esquina. Se a perda OFA única cópia supressor de tumor não prevê qualquer vantagem de sobrevivência forthe tumor, o tumor não tem incentivo para manter a célula withthat eliminação.

Mas, se a perda dessa cópia aumenta a proliferação, então a probabilidade de uma segunda batida mais tarde é muito maior. “Então haploinsuficiência é um caminho para a célula cancerosa para dramaticallyaccelerate a aquisição de crescimento mutações benéficas,” Amonsaid. Em outras palavras, tudo o que tem é uma redução de 50 por cento em geneactivity para uma célula cancerosa a crescer. “Isso nos diz que é um loteasier de ter câncer do que poderíamos ter esperado”, disse Amon. De acordo com Elledge, o número de deleções hemizygotic averagesroughly seis por tumor, com alguns tumores da mama e pâncreas -, por exemplo – com média de até dez.

Cada eliminação envolve 25 para 40genes, muitos deles PARAR genes, mas também alguns GO genes (growthenhancers e oncogenes) que aumentam a proliferação. Que os STOPgenes substancialmente superam os seus homólogos GO é importante, Elledge explicou, porque isso significa que as células cancerosas podem inclinar a proliferação scalestoward sem comprometer também ao mesmo tempo. “Os dados revelam um monte de jogadores haploinsufficient que têm smalleffects individualmente, mas grandes efeitos em combinação”, Elledgesaid. “Infelizmente, não é fácil ver como tirar proveito ofthat quimioterapeuticamente.” O que é importante sobre os resultados, ele enfatizou, é que theyopen novas visões sobre como tumores evoluir. Moreso, eles ressaltam theimportance da proliferação como uma característica fundamental da tumorgrowth, acrescentou.

O desafio agora, Elledge disse, será para descobrir qual dos thegenes em uma deleção recorrente são haploinsufficient. “No themoment, estimamos cerca de 25 por cento”, disse ele. “Então thesefindings também pode ter implicações importantes para outras humandiseases, além de câncer.” Referências adicionais citações.

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