Abstract

Fundo

A Bcl-2 -associated proteína X (Bax) é um membro do pró-apoptótica da família Bcl-2 conhecida por ser activada e regulada positivamente durante a apoptose. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em promotor de Bax pode participar no processo de carcinogênese, alterando a sua própria expressão e os genes relacionados com o cancro. Bax-248g Um polimorfismo tem sido implicado para alterar o risco de câncer, mas os resultados listados são inconsistentes e inconclusivos. No presente estudo, foi realizada uma meta-análise para resumir sistematicamente a possível associação desse polimorfismo com o risco de câncer.

Metodologia

Foi realizada uma pesquisa de estudos de caso-controle sobre a associações de Bax-248g Um polimorfismo com a susceptibilidade ao câncer no Pub Med, Science Direct, Wiley online Library e revista manual. Os dados de todos os estudos elegíveis com base em alguns critérios-chave termos de pesquisa, de inclusão e exclusão foram extraídos para esta meta-análise. Hardy-Weinberg (HWE) nos controles, o cálculo de energia, análise de heterogeneidade, gráfico de funil de Begg, análise de testes de regressão, lote floresta e sensibilidade linear de Egger foram realizadas no presente estudo.

Resultados

risco de câncer associado com Bax-248g Um polimorfismo foi estimada por razões agrupados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%). As RUP reunidas foram calculados em contraste alelo, a comparação homozigoto, heterozigoto comparação, dominante e modelo recessivo. A significância estatística foi verificada através Z e p-valor na parcela florestal. Um total de sete estudos independentes, incluindo 1772 casos e 1708 controles foram incluídos em nossa meta-análise. Nossos resultados mostraram que nem a distribuição de frequências nem genótipo do alelo deste polimorfismo foram associados com risco de câncer em qualquer um dos modelo genético. Além disso, o teste de Egger não mostram qualquer evidência substancial de viés de publicação

Conclusões /Significado

Esta meta-análise sugere que a Bax-248g . Um polimorfismo não é um importante fator de risco de câncer. No entanto, estudos bem desenhados adicionais com maior número de amostras com foco em diferentes etnias e tipos de câncer são necessários para validar ainda mais os resultados

Citation:. Sahu SK, Choudhuri T (2013) Ausência de associação entre Bax Promotor (- 248g a) Single Nucleotide Polymorphism e susceptibilidade em direção Câncer: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 8 (10): e77534. doi: 10.1371 /journal.pone.0077534

editor: Bhaskar Saha, Centro Nacional de Ciência celular, Índia |

Recebido: 16 de abril de 2013; Aceito: 04 de setembro de 2013; Publicação: 17 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Sahu, Choudhuri. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. SKS foi suportado pelo Conselho de Pesquisa Científica e industrial, Governo da Índia. Este trabalho foi apoiado por uma bolsa intramural do Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biotecnologia, Governo da Índia. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

As causas específicas do câncer ainda não são conhecidos. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem contribuir para a relação de polimorfismo genético para susceptibilidade ao cancro. estudos de associação genética com polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) visando câncer são área de investigação emergente. SNP pode ser definido como um locus genómico onde duas ou mais bases alternativas ocorrer com frequência substancialmente maior do que 1% [1]. Um total de cerca de 10 milhões de SNPs foram distribuídos ao longo do genoma humano com uma frequência de, pelo menos, um de 1000 pares de bases e exibem baixa taxa de mutação [2]. Estudos anteriores demonstraram que os SNPs em oncogenes (por exemplo ras [3], MDM2 [4] e VEGF [5]) e os genes supressores de tumores (por exemplo, p53 [6], Rb, e p16 [7]) pode proteger ou aumentar a susceptibilidade direcção o risco de câncer. Assim, a análise de SNP pode ser uma ferramenta para explicar as complexidades genéticos responsáveis ​​pelo desenvolvimento do cancro, em certa medida. Ele promete para auxiliar na identificação de novos genes relacionados com o cancro, como um biomarcador para prever a probabilidade de um indivíduo desenvolver cancro. O gene Bax é um gene supressor de tumores bem estudados em vários tipos de células. Bax é codificada por seis exões e expressa um padrão complexo de splicing alternativo de ARN que se forma uma membrana de 21 kD (α) e duas formas da proteína citosólica (β e γ). Ela pertence a um membro do pró-apoptótica da família Bcl-2 e tem sido implicado na indução de apoptose [8]. Ela mantém-se inactivo no citosol de células não apoptóticas durante condições homeostáticos. Após um sinal de morte celular, Bax sofre uma alteração conformacional que leva a sua inserção, a oligomerização e a formação de poros de grandes dimensões através da membrana mitocondrial externa [9]. Muitos fatores apoptogénicas como citocromo c [10,11], Bater /Diablo [12], Omi /HtrA2 [13], endonuclease G [14] e apoptose factor indutor [15] são libertados através deste poro e recrutar várias moléculas de vias apoptóticas . Numerosos estudos demonstraram que a alternância da expressão do Bax desempenha um papel importante na patogénese do cancro [16-21]. A alteração genética do gene Bax pode ter um significado distinto na iniciação e progressão do cancro, uma vez que tem uma série de genes alvo, incluindo muitos oncogenes e genes supressores de tumor [22-26]. Os estudos sobre a associação entre SNPs em Bax e câncer humano forneceram novos insights sobre os mecanismos moleculares de desenvolvimento de câncer. Até à data, pelo menos, 111 Bax SNPs foram relatados em Enterzdatabase. No caso de mutações missense cancro gastrointestinal do gene Bax no codão 169 (Thr Ala ou Thr Met) faz com que a inibição da actividade pró-apoptótica da proteína e aumentar o desenvolvimento do cancro [27]. A adenosina substituindo guanina na posição 125 (G125A) no promotor Bax é associada com estágios mais elevados de leucemia linfocítica crónica (CLL) e à falta de resposta ao tratamento [28]. Um ponto de mutação silenciosa em Bax codão 184 (TCG TCA) tem sido relatada em paciente com cancro pulmonar [29]. Embora polimorfismo do gene Bax foi sugerindo o seu envolvimento potencial no desenvolvimento do cancro, o conhecimento actual do SNP localizado dentro da região 5 ‘não traduzida do promotor do gene Bax, 248g A, no cancro ainda é dispersiva e limitado. polimorfismo Bax-248GA tem sido associada com a infra-regulação da expressão do gene Bax, estágio avançado da doença, menor resposta ao tratamento e diminuição da taxa de sobrevivência em CMI e câncer de pulmão. Além disso, há relatos contraditórios que mostram falta de associação entre este polimorfismo com risco de CLL e cancro da mama. Assim, algum grupo de pesquisadores relataram polimorfismo Bax-248GA poderia ser o bio-marcador de susceptibilidade ou protectibility ao câncer [30-32], enquanto outros [33-37] mostra uma falta de associação. No entanto, com tamanhos relativamente pequenos de amostra, estes estudos anteriores forneceram informação limitada e não podia tirar uma conclusão convincible. Por isso, foi realizada uma meta-análise com todos os estudos disponíveis (Checklist S1. PRISMA lista de verificação.) Para fornecer uma conclusão mais confiável sobre a relação entre Bax-248GA polimorfismo eo risco de câncer.

Materiais e Métodos

Pesquisa de publicação

uma extensa pesquisa foi realizada em Pub Med, Science Direct, Wiley online Library e busca mão com uma combinação de seguintes termos de pesquisa: Bax, polimorfismo, SNP, mutação e /ou câncer até de março de 2013. Foram avaliadas todas as publicações associadas para identificar a literatura mais elegível. O processo de selecção do presente estudo foi mostrado na Figura 1. Os resultados foram limitados a artigos publicados em Inglês. Finalmente, sete estudos foram identificados como artigos elegíveis nesta meta-análise de polimorfismo Bax-248GA, incluindo quatro estudos sobre CLL (812 casos e 462 controles), um estudo sobre carcinoma de células escamosas (814 casos e 934 controles), um estudo sobre câncer de pulmão (93 casos 230 controles) e um estudo sobre câncer de mama (53 casos 82 controles).

Isto é baseado em critérios de pesquisa publicação, inclusão e exclusão.

inclusão e critérios de exclusão

Os seguintes critérios foram utilizados para selecionar estudos para esta meta-análise (a) publicados em periódicos revisados ​​por pares, (b) artigos sobre Bax-248GA polimorfismo e risco de câncer e (c) os artigos que contêm útil alelo e freqüência do genótipo. Os critérios de exclusão foram: (a) estudos de caso-controle não, (b) população de controlo, incluindo os casos de cânceres, e duplicação (c) de uma publicação anterior.

Extração de dados

Dois investigadores (SKS e TC) revisto e extraiu a informação de todas as publicações elegíveis independentemente um do outro de acordo com os critérios de inclusão e exclusão listados acima. As seguintes características foram coletadas de cada estudo: primeiro nome do autor, ano de publicação, país de origem, tipo de câncer, o método de genotipagem para a avaliação do polimorfismo Bax-248GA, o número total de controles e casos com G /L, G /A e a /a genótipos.

Análise estatística

Inicialmente foi avaliada Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudo utilizando software SNPalyze (Dynacom, Japão) para identificar erros de genotipagem sistemáticas. Um cálculo de energia foi realizada a priori usando PS: Power and Sample Software Tamanho Cálculo (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize) que mostrou que um tamanho de amostra de cerca de 200 controles e casos iria fornecer uma potência de mais do que 50%. Genótipo e freqüência do alelo foram calculados por contagem manual. Toda a análise estatística para a meta-análise atual foi realizada por abrangente meta-análise versão de software 2. A associação de Bax-248GA polimorfismo com câncer foi avaliada pelo cálculo do odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) em vários modelos: (i) o contraste alelo (A versus G), (ii) comparação homozigoto (AA contra GG), (iii) a comparação heterozigotos (GA contra GG), (iv) modelo dominante (AA + GA contra GG) e (v) modelo recessivo (AA contra GG + GA) em estudo I, II, III, IV e V, respectivamente. Além disso, os valores de p foram calculados e Z na parcela florestal (Figura 2) Em todos os casos, os resultados do teste de heterogeneidade estavam P

heterogeneidade 0,05, de modo RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeitos aleatórios (o método de Der Simonian e Laird). Além disso, eu

2 estatísticas foi utilizado para quantificar a variabilidade entre estudo que pode ser atribuído à heterogeneidade em vez de oportunidade. Ele varia entre 0% e 100%, onde um valor de 0% indica que não há heterogeneidade observada e valores maiores indicam um crescente grau de heterogeneidade (I

2 = 0-25%, sem heterogeneidade; I

2 = 25 -50%, a heterogeneidade moderada; I

2 = 50-75%, grande heterogeneidade; I

2 = 75-100%, extrema heterogeneidade). heterogeneidade moderada foi observada na maioria dos modelos que foram incluídos na análise (alelo geral, A vs G: P

heterogeneidade 0,0001, eu

2 = 79,42; comparação homozigótica, AA vs GG: P

heterogeneidade = 0,01, I

2 = 69,92; comparação heterozigotos, GA vs. GG: P

heterogeneidade = 0,008, eu

2 = 65,72; geral dominante modelo, AA + GG vs. GG: P

heterogeneidade 0,0001, eu

2 = 75,54; geral recessiva modelo, AA + GG vs. GG: P

heterogeneidade = 0,03, I

2 = 62,07).

Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao estudo odds ratio específicos (RUP) e intervalos de confiança de 95% (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%.

Resultados

Estudo Característica

Foram identificados 230 artigos potencialmente relevantes da nossa pesquisa da literatura publicada, de quais 196 artigos foram excluídos após a avaliação inicial. Assim, um total de 34 estudos foram identificados através de selecção com base nos critérios de inclusão. Durante a extração de dados de 25 artigos que não eram relevantes para o polimorfismo Bax-248GA e cânceres foram excluídos. Finalmente, mais uma vez dois estudos foram excluídos após revisão de texto completo, um devido à falta de categorização adequada dos controlos /casos [33] e outra não está fornecendo dados relevantes [38]. Portanto, sete estudos de caso-controle, incluindo 1772 casos e 1708 controles (atualizado em março de 2013) foram identificados e incluídos na meta-análise final (Figura 1) As principais características foram apresentados na Tabela 1. O tamanho da amostra dos sete estudos variaram de 59 a 1748. os sete estudos incluem a população dos Estados Unidos da América (EUA), Reino Unido (UK), Alemanha, Canadá, Suécia, Rússia, Turquia e Finlândia [30-32,34-37]. A distribuição da frequência do polimorfismo Bax-248GA entre os casos e controles dos sete estudos em diferentes tipos de câncer (CLL, carcinoma de células escamosas, cancro do pulmão e cancro da mama) foram listadas na Tabela 1. A frequência do genótipo nos controles de todos os estudos são obedecendo à HWE exceto o estudo da Kuznestova et al [32].

primeiro autor, ano, Ref

País

tipo Cancer

método de genotipagem

tamanho da amostra

Controles

Cases

p valor

de HWE

de energia (%)

(Controle /Case) GGGAAAGGGAAAA.Saxena de 2002, [30] Canadá linfocítica crónica leukemiaPCR25 /342410221200.9117J. Starczynski de 2005, [33] UKChronic linfocítica leukemiaPCR135 /2031151911574420.8282A. Skogsberg de 2006, [34] Suécia, Germeny, FinlandChronic linfocítica leukemiaPCR207 /4631634043738460.4099H. Nuckel de 2006, [35] GermanyChronic linfocítica leukemiaPCR95 /11279151872140.7658K. Chen, de 2007, [36] USASquamous celular carcinomaPIRA-PCR934 /81472320011627170170.49100Irina A. Kuznetsova, 2012, [32] RussiaLung CancerPCR-RFLP230 /931118039672150.000580Yemilha Yildiz, 2013, [37] TurkeyBreast cancerPCR82 /5363190431300.2339Table 1. Distribuição dos Bax-248g a genótipo entre os casos e controles de câncer inclui na meta-análise

NOTA: PCR;. reação em cadeia da polimerase, PIRA; análise de restrição introduzida-Primer, HWE; equilíbrio de Hardy-Weinberg. CSV Baixar CSV

Resultados de análise de Meta

No total, sete estudos independentes foram investigados e os seus resultados foram meta-análise. terrenos florestais na Figura 2, mostraram os resultados do polimorfismo Bax-248GA e o risco de cancro detalhe. análise global foram observados em todos os modelos genéticos (OR = 1,032, IC 95% = 0,687-1,549, Z-value = 0,151, p = 0,880 para A versus G no estudo I; OR = 0,903, IC 95% = 0,308 para 2.646, Z-value = -0,186, p = 0,852 para AA contra GG no estudo II; OR = 1,028, IC 95% = 0,714-1,480, Z-value = 0,147, p = 0,883 para GA contra GG em estudo III; OR = 1,031, IC 95% = 0,680-1,561, Z-value = 0,142, p = 0,887 para o modelo AA dominante + GA contra GG no estudo IV; OR = 0,932, IC 95% = 0,360-2,417, Z-value = -0,144, p = 0,886 para AA modelo recessivo contra GG + GA no estudo V). Em todos os casos, os valores de p eram 0,05. Então, nada o modelo mostrou quaisquer associações significativas para Bax-248GA polimorfismo eo risco de câncer.

Análises de Sensibilidade

As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados por omissão sequencial de estudo individual cada vez. Isso reflete a influência dos dados individuais definidos para as RUP sejam combinadas. A importância das RUP em pool não foi influenciado excessivamente omitindo qualquer estudo individual (figuras complementares: S1, S2, S3, S4, S5, S6 e S7).

viés de publicação

plot funil de Begg e os testes de regressão linear de Egger [39] foram conduzidos para avaliar o viés de publicação nos relatórios incluídos para meta-análise. O gráfico de funil é um gráfico de uma medida do tamanho do estudo (geralmente o erro padrão ou precisão) no eixo vertical, como uma função do tamanho do efeito sobre o eixo horizontal. A forma das parcelas funil não revelou qualquer evidência de assimetria em todos os modelos de comparação: (i) o contraste alelo (A versus L), (ii) comparação homozigótico (AA contra GG), (iii) a comparação heterozigótico (AG contra GG), (iv) modelo dominante (AA + GA contra GG) e (v) modelo recessivo (AA contra GG + GA) no estudo I, II, III, IV e v, respectivamente (Figura 3). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Este teste avalia a polarização usando precisão para prever o efeito padronizado. Nas análises presente para o estudo I: intercepção = 0,91, 95% CI = -3,51 a 5,35, P-value = 0,61, SE = 1,72, t-value = 0,53, df = 5; Para o estudo II: intercepção = 0,45, 95% CI = -7,13 a 8,05, P-value = 0,86, SE = 2,38, t-value = 0,19, df = 3; Para o estudo III: intercepção = 1,09, 95% CI = -2,21 a 4,40, P-value = 0,43, SE = 1,28, t-value = 0,85, df = 5; Para o estudo IV: intercepção = 0,97, 95% CI = -3,06 a 5,02, P-value = 0,56, SE = 1,57, t-value = 0,62, df = 5; Para o estudo V: intercepção = 0,36, 95% CI = -6,39 a 7,11, P-value = 0,87, SE = 2,12, t-value = 0,17, df = 3. Os resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação (Tabela 2 .).

Cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo.

Comparações

análise de regressão de Egger

Heterogeneidade análise

modelo utilizado para meta -Análise

Intercept

95% Intervalo de confiança

valor P-

SE

t-value

df

P

heterogeneidade

I

2 (%)

a vs G0.91-3.51 para 5.350.611.720.535 0.000174.92RandomAA vs GG 0,45-7,13 para 8.050.862.380.1930.0169.92RandomGA vs GG1.09-2.21 para 4.400.431.280.8550.00865.72RandomAA + GA vs GG0.97-3.06 para 5.020.561.570.625 0.000175.54RandomAA vs GG + GA0.36-6.39 para 7.110.872.120.1730.0362.07RandomTable 2. Estatísticas para testar viés de publicação e heterogeneidade na meta-análise para Bax -248G . um risco polimorfismo e câncer

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Discussão

a apoptose é um evento que leva à morte de células sem libertar substâncias nocivas para o tecido . No processo de morte celular por apoptose mediada mitocôndrias Bax atua como um gatekeeper essencial como a sua activação irreversivelmente comete a maioria das células a morrer [40,41]. Tem sido estudada extensivamente na sua relação com diferentes tipos de cancro, tais como pâncreas [19,42], bexiga [21], gástrica [18], colo-rectal [43,44], esofágica [16], do pulmão [32,45 , 46], cervicais [47], dois pontos [48,49], carcinoma da próstata [50,51], carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço [36], carcinoma nasofaríngeo [52], carcinomas da mama [32,53], carcinoma dos ovários [54], o cancro das células renais e de transição [55], gliomas [56], [30,31,33-35,38,57], linfoma de Hodgkin CLL [17], linfoma não-Hodgkin [58], mieloma [59], a leucemia aguda [60], etc. promotor Bax contém elementos de resposta para uma importante p53 supressor de tumores, o que afecta a expressão do gene [28]. Com respeito às funções importantes da Bax em apoptose, é biologicamente plausível que o polimorfismo pode modular o risco de cancro. expressão alterada da proteína Bax parece relevante para a carcinogênese, mas mutações que levam à desregulação e correlações dessas mutações com câncer têm atraído a atenção entre pesquisador. Vários grupos têm investigado as relações entre Bax-248GA polimorfismo e câncer em diferentes estudos até agora. No relatório inicial, por Saxena et al. em 2002, em um estudo de 25 controles e 34 pacientes com LLC que eles têm demonstrado que um aumento na frequência genotípica do polimorfismo Bax-248GA no paciente em relação aos controles, particularmente no maior estádio da doença. Neste estudo, a freqüência do genótipo no grupo controle foi de 5,7% para os genótipos AG, que foi de 68,7% para CLL na fase I-IV [30]. Esta conclusão foi apoiada por um estudo de Moshynska et al. em que eles demonstraram este SNP como uma causa de uma redução da expressão da proteína Bax [31], que pode ser uma razão de resistência aos medicamentos por paciente CLL. Em um estudo recente realizado por Kuznestova et al. em 2012, mostrou um aumento significativo na freqüência do alelo -248G (88.33%) e genótipo -248GG (72,04%) em doentes com cancro do pulmão que eram 65,65% e 48,26%, respectivamente, para controles saudáveis. Assim, eles têm demonstrado o papel protector deste polimorfismo.

No entanto, os resultados de outros grupos relataram ausência de associação desse polimorfismo eo risco de câncer. Starczynski et ai. no seu estudo encontrou 23% de CLL e 15% do controlo sem frequência alélica significativa entre os dois grupos [33]. Skosberg et ai. em sua CLL paciente não encontraram nenhuma diferença significativa na sobrevida global com ou sem o polimorfismo Bax [34]. Nuckel et ai. mostrou distribuição dos genótipos entre pacientes com LLC (87 GG, 21AG, 4 AA) e controles saudáveis ​​(79 GG, 15 AG, 1 AA) não foram significativamente diferentes, sugerindo que este polimorfismo não pode aumentar a susceptibilidade para CLL (CLL frequência G-alélicas : 0,87; controles: 0,91) [35]. Chen et al. Não havia nenhuma diferença estatisticamente significativa nas distribuições do Bax-248 G A SNP entre casos e controles (P = 0,625). Quando o genótipo GG Bax foi tomado como o grupo de referência, não foi encontrada associação entre a genótipos AA e variantes AG com carcinoma de células escamosas do risco pescoço (SCCHN) [36] cabeça e. Yildiz et al. mostrou que Bax Bax-248GA genótipo e frequência de alelos entre os controles e pacientes com câncer de mama não foram estatisticamente significantes (p = 0,866, p = 0,856, respectivamente) [37]. No seu conjunto, os resultados sobre a associação entre Bax-248GA polimorfismo eo risco de câncer permanece em conflito e inconclusivos. Os resultados conflitantes são, possivelmente por causa de um pequeno efeito do polimorfismo Bax-248GA no risco de câncer ou o relativamente baixo poder estatístico dos estudos publicados. Então, essa meta-análise foi necessário para mostrar uma abordagem quantitativa para combinar os diferentes resultados disponíveis. Meta-análise é um método poderoso que pode combinar os resultados de vários estudos semelhantes independentes, com resultados inconsistentes para produzir uma única estimativa do efeito principal com maior precisão [39]. No presente meta-análise, um total de sete estudos de caso-controle foram analisados ​​para fornecer uma avaliação abrangente da associação entre o polimorfismo Bax-248GA e do risco global de cancro. Os estudos envolvidos nesta meta-análise foram relativamente pequeno, mas o número total de controles e os casos foram substanciais, o que aumentou o poder estatístico da análise. Os estudos de caso-controle incluídos nesta análise foram satisfatórios, pois preencheram os critérios de inclusão pré-estabelecidos. Nós não detectar qualquer viés de publicação sugerindo que todos os resultados do pool estavam imparcial.

O odds ratio foram usados ​​para determinar as probabilidades relativas de ocorrência do risco de câncer com Bax-248GA polimorfismo e IC 95% para estimar a precisão do OR. Um grande CI indica um baixo nível de precisão da OR, enquanto um pequeno CI indica uma maior precisão da OR. Nos nossos resultados, como mostrado na Figura 2, os indivíduos com o alelo A apresentaram um risco aumentado de cancro, em comparação com o tipo selvagem alelo A (OR = 1,032, 95% C I = 0,687-1,549). Indivíduos com AA variante homozigoto tinha uma diminuição do risco de cancro, em comparação com o tipo selvagem variante GG (OR = 0,903, IC 95% = 0,308-2,646) e com a variante heterozigótica GA tiveram um risco aumentado de cancro, em comparação com o tipo selvagem variante GG (OR = 1.028, 95% CI = 0,714-1,480). No modelo dominante, os indivíduos com genótipo (AA + GA) tiveram um risco aumentado de cancro, em comparação com o tipo selvagem variante GG (OR = 1,031, IC 95% = 0,680-1,561) e no modelo recessivo, homozigoto AA variante tinha uma diminuição do risco de cancro, em comparação com o genótipo (GA + GG) (OR = 0,932, IC 95% = 0,360-2,417). Mas, no todo acima valores de p modelo de cinco comparação eram 0,05 o que sugere uma falta de associação significativa no sentido de aumentar ou diminuir o risco de câncer devido ao polimorfismo Bax-248GA.

A heterogeneidade foi observada entre estes estudos através de I

2 valor. A heterogeneidade pode ser devido a vários fatores, tais como a diversidade na característica da população, desenho do estudo, diferenças no número de casos e controles, método genótipo, etc. Algumas publicações inéditas elegíveis não estavam disponíveis para incluir no presente meta-análise, que pode afetar os resultados. viés de seleção pode ter desempenhado um papel de influenciar o resultado, pois a distribuição dos genótipos desse polimorfismo desviou HWE em um estudo [32]. Os resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto uma análise estatística mais precisa deve ser realizada se conjunto de dados individuais estavam disponíveis. Isso permitiria que o investigador para o ajuste por outras variáveis ​​de confusão, incluindo fatores ambientais e outras estilo de vida.

Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro meta-análise sobre a avaliação global da relação entre Bax-248GA polimorfismo e o risco de câncer. Nossos resultados não suportam uma associação genética entre este polimorfismo e suscetibilidade ao câncer corrobora com alguns dos estudos de caso-controle anteriores [34-37]. Nem distribuições de freqüência nem genótipo do alelo foram significativamente associados com a susceptibilidade ao câncer que as hipóteses que o polimorfismo Bax-248GA pode ter nenhum papel na vulnerabilidade câncer. Além disso, por causa do tamanho relativamente pequeno da amostra, o resultado necessário um maior validação e confirmação com grandes estudos amostrais

Na sequência de recomendações práticas que constituem pontos de ação pode ser considerar em estudos de associação futuros:.

a associação falta neste estudo de Bax-248GA polimorfismo eo risco de câncer deve ser replicado com funções biológicas para motivar melhor o estudo e para permitir a interpretação dos resultados. dados histopatológicos e clínicos podem sub classificar o tipo e estágio de muitos casos de câncer para obter população mais homogênea para análise.

Tente diminuir a resultados falsos positivos e negativos através da realização de estudos em uma grande amostra estratificada por idade, sexo, hábito alimentar, estilo de vida e etnia.

os estudos examinando os efeitos combinados de diferentes polimorfismo Bax ou diferentes polimorfismos de genes relacionados Bax (por exemplo Bcl2) deve ser investigada.

O papel dos fatores ambientais e interação epistatic não são considerados neste estudo devido à falta de informações em artigos publicados originais que precisam explorar mais para tirar conclusões mais confiáveis.

Conclusão

este estudo revela nenhuma associação significativa de Bax -248GA SNP ao risco de cancro como evidenciado a partir de todos os modelos genéticos. Além disso, seria esclarecedor para alargar o inquérito a um leque maior de populações humanas, incluindo diferentes tipos de câncer que pode levar a uma melhor compreensão e abrangente da associação entre este polimorfismo e suscetibilidade ao câncer. A capacidade de implementar o envolvimento deste SNP em direção etiologia do câncer e a chance de um indivíduo de desenvolver câncer, considerando a recomendação proposta vai ajudar no futuro. Este pode ainda traduzir-se em pesquisa básica ou clínica para salvar as vidas humanas.

Informações de Apoio

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0077534.s001

(DOC)

Figura S1.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de A. Saxena et al. (2002) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077534.s002

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Figura S2.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de J. Starczynski et al. (2005) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077534.s003

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Figura S3.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de A. Skogsberg et al. (2006) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077534.s004

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Figura S4.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de H. Nuckel et al. (2006) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077534.s005

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Figura S5.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de K. Chen et al. (2007) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão (a recíproca do SE) de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0077534.s006

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Figura S6.

Forest plot (A) e gráfico de funil (B) de Bax-248g Um polimorfismo em associação com cancros após a omissão de Irina A. Kuznetsova et al. (2012) estudo. Online em parcela florestal (A), os quadrados e linhas horizontais correspondem aos rácios de estudo específicos odds (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC), respectivamente. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa as RUP reunidas e IC 95%. No gráfico de funil (B), cada ponto representa um estudo separado. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância).