Abstract
Fundo
CXCL12 é um pequeno citocina quimiotático pertencente à família das quimiocinas CXC expressa em vários órgãos . Ele contribui para a migração, angiogénese e invasão de células cancerosas. Recentemente, o polimorfismo CXCL12 G801A foi demonstrado estar associado a um risco aumentado de vários tipos de cancros, mas os resultados foram inconsistentes também ser conclusiva.
Métodos
Para resolver o problema da insuficiente poder estatístico e resultados conflitantes, uma meta-análise de estudos de caso-controle publicados foi realizada, incluindo 4.435 casos de câncer e 6.898 controles. odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC) foram utilizados para determinar a força de associação entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer.
Resultados
A associação significativa entre o polimorfismo G801A CXCL12 eo risco de câncer foi encontrado em todos os modelos genéticos. Além disso, análise de subgrupo estratificado por etnia sugeriu uma associação significativa entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer no subgrupo asiática sob todos os modelos genéticos. No entanto, no subgrupo Europeu, uma associação significativa só foi encontrado em um modelo genético aditivo e um modelo genético dominante. A análise estratificada por tipo de câncer descobriram que o polimorfismo G801A CXCL12 pode aumentar o risco de câncer de mama, câncer de pulmão, e “outros” tipos de câncer. Com base no subgrupo estratificado por fonte de controles, uma associação significativa foi observada em estudos baseados em hospitais sob todos os modelos genéticos.
Conclusões
O polimorfismo CXCL12 G801A está associada a um risco aumentado de câncer de base em dados publicados atuais. No futuro, são necessários em larga escala estudos bem desenhados com mais informações para uma melhor interação gene-gene ou gene-ambiente estimativa possível
Citation:. Zhu K, Jiang B, Hu R, Yang Y, Miao H, Li Y, et al. (2014) O CXCL12 G801A polimorfismo está associado ao câncer de risco: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (9): e108953. doi: 10.1371 /journal.pone.0108953
editor: Graham R. Wallace, da Universidade de Birmingham, Reino Unido
Recebido: 13 de maio de 2014; Aceito: 27 de agosto de 2014; Publicação: 30 de setembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:.. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório
Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.
Introdução
as quimiocinas são pequenas glicoproteínas que contribuem para a regulação de diversos processos biológicos [1]. CXCL12, também conhecido como factor derivado de células do estroma 1 (SDF-1), é um pequeno citocina quimiotáctica pertencente à família quimioquina CXC que é constitutivamente expressa em vários órgãos [2]. Ele contribui para a regulação do tráfico de leucócitos e muitos processos biológicos essenciais, incluindo cardíaca e desenvolvimento neuronal, caule motilidade celular, neovascularização, e tumorigênese [3] – [7].
CXCL12 liga-se principalmente ao receptor CXCR4, resultando numa CXCL12 sistema de receptor-ligando /CXCR4 que envolve uma interação um-em-um [8], [9]. CXCR4 pode desempenhar um papel vital nos processos metastáticos de muitos tipos de cancro, incluindo o colo-rectal, da mama e carcinoma de células escamosas oral [10] – [12]. Outras pesquisas têm enfatizado o papel fundamental da CXCR4 em malignidade de células tumorais; a activação dos receptores CXCR4 por CXCL12 foi mostrado para induzir a migração, angiogénese e invasão de células tumorais [13], [14].
CXCL12 está localizado em 10q11.1 cromossoma e tem um G → uma mutação posição 801 na região 3 ‘não traduzida, na sua variante de splicing da transcrição β [15], [16]. O polimorfismo CXCL12 G801A pode ser essencial para o aumento da produção de uma proteína de CXCL12 que tem sido mostrado para ser associada com um risco aumentado de vários tipos de cancros, tais como cancro da mama, cancro do pulmão e linfoma [17] – [19]. Recentemente, vários estudos têm demonstrado que o polimorfismo CXCL12 G801A ocorre em diferentes tipos de cancro, mas os resultados têm sido muito inconsistente ser conclusiva. Além disso, o tamanho da amostra de cada estudo é relativamente pequena; Assim, o seu poder estatístico é muito baixo para detectar associações entre o polimorfismo CXCL12 G801A eo risco de câncer. Meta-análise é um método poderoso para resolver resultados inconsistentes a partir de um número relativamente grande de assuntos. Para resolver o problema de poder estatístico insuficiente e resultados conflitantes, realizamos esta meta-análise de estudos de caso-controle publicados.
Materiais e Métodos
Literatura de sua procura |
Dois investigadores independentemente procurou estudos elegíveis das associações entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer. Estudos publicados através de março 2014 foram identificados através de uma pesquisa computadorizada da PubMed sem limitação de idioma. As palavras-chave utilizadas para esta pesquisa foram como se segue: (CXCL12, SDF-1 ou rs1801157) e (cancro, tumores, neoplasia ou carcinoma) e polimorfismo. As referências de todas as publicações identificadas, também foram pesquisados para estudos adicionais. Estudos incluídos nesta meta-análise teve que atender aos seguintes critérios de inclusão: (a) usou um desenho de estudo de caso-controle, (b) avaliou CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer, (c) relataram freqüências genotípicas detalhados de casos e controles ou estes pode ser calculado a partir do texto do manuscrito, e (d) os indivíduos do grupo controle estavam de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE).
Data Extraction
Dois pesquisadores extraíram os dados de forma independente , e discordâncias foram resolvidas por consenso. Os dados a seguir foram extraídos dos estudos elegíveis: o nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, a fonte de controles, e os números de casos e controles genotipados. Se os dados não estavam disponíveis, autores do estudo foram contactados para solicitar os dados em falta.
Análise Estatística
RUP e os seus 95% IC foram utilizadas para determinar a força de associação entre o polimorfismo G801A CXCL12 e o risco de câncer. O significado da pool ou foi determinada utilizando o teste Z, e
P
0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Aditivo (A x L), dominante (GA + AA vs. GG) e recessiva (AA vs. GG + GA) modelos genéticos foram investigados. análise de subgrupo foi realizada por etnia, tipo de câncer (se um tipo de câncer continham menos de dois estudos, foi definido como “outros”) e fonte de controles, seja hospital ou controles populacionais. HWE foi testada usando o teste do qui-quadrado entre os controles, e
P Art 0,05 foi considerado um desvio considerável em HWE. Se o
valor P Compra de heterogeneidade foi 0,05 e
I
2 50%, indicando uma ausência de heterogeneidade entre os estudos, o modelo de efeitos fixos (o Mantel-Haenszel método) foi usado. Em contraste, se tanto o
valor P Compra de heterogeneidade foi ≤0.05 ou
I
2 foi ≥50%, indicando a heterogeneidade entre os estudos, o modelo de efeitos aleatórios mais apropriado ( foi utilizado o método DerSimonian e Laird). análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para diagnosticar o potencial viés de publicação, e
P Art 0,05 foi utilizado para indicar possível viés de publicação. Todas as análises foram realizadas usando o software Stata.
valores
P foram baseados em testes de dois lados.
Resultados
Características dos estudos elegíveis
A nossa meta-análise foi realizada de acordo com as diretrizes da “preferidos Itens para revisões sistemáticas e meta-análises de relatórios” (PRISMA) instrução (Checklist S1) e “meta-análise de estudos de associação genética” declaração (Checklist S2). A Figura 1 ilustra graficamente o fluxograma estudo. A pesquisa da literatura rendeu 79 artigos potencialmente relevantes. Após uma análise dos títulos e resumos, 46 artigos foram excluídos devido a irrelevância óbvio. Além disso, depois de ler o texto completo dos 33 artigos restantes, 8 artigos foram excluídos pelas seguintes razões: o artigo foi uma revisão (n = 1), artigos faltava controles (n = 2), artigos tinha dados insuficientes (n = 2 ) e artigos desviaram HWE (n = 3). Artigos que relataram dados para diferentes tipos de cânceres foram tratados como estudos independentes. Assim, 25 artigos [17] – [41] (30 estudos de caso-controle independentes) preencheram os critérios de inclusão; eles incluíram 4.435 casos de câncer e 6.898 controles. Os dados recolhidos a partir dos estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1.
resultados da meta-análise
A associação significativa entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer foi encontrado em um modelo genético aditivo (OR = 1,30, IC 95% = 1,16-1,45), um modelo genético dominante (OR = 1,37, 95% CI = 1,19-1,58), e um modelo de genética recessiva (OR = 1,38, 95% CI = 1,13 -1,69). análise de subgrupo estratificado por etnia também sugeriu uma associação significativa entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer no subgrupo asiática sob um modelo de genética aditiva (OR = 1,45, 95% CI = 1,23-1,70), um modelo genético dominante (OR = 1,56, 95 Cl% = 1,27-1,92) (Figura 2), e um modelo genético recessivo (OR = 1,71, IC 95% = 1,41-2,07). No subgrupo Europeu, uma associação significativa foi encontrada em um modelo de genética aditiva (OR = 1,16, 95% CI = 1,00-1,34) e um modelo genético dominante (OR = 1,21, 95% CI = 1,01-1,44).
Além disso, na análise por tipo de câncer estratificada, um risco significativamente maior foi encontrada no cancro da mama e cancro do pulmão sob todos os modelos genéticos. Além disso, sob o aditivo e modelos genéticos dominantes, um risco significativamente maior foi encontrada em “outros” tipos de câncer. No entanto, não houve associação significativa com o polimorfismo foi observado na bexiga, colo-rectal e cancro gástrico. Base de dados em análise de subgrupo por fonte de controles (hospital ou populacionais controles), uma associação significativa foi observada em estudos baseados em hospitais sob todos os modelos genéticos (Tabela 2).
Análise de Sensibilidade
um único estudo foi excluído cada tempo para avaliar o efeito de um estudo individual sobre as RUP combinados e ICs de 95%. A omissão de qualquer estudo único não se alterou significativamente os efeitos combinados do aditivo, modelos genéticos dominantes e recessivos; estes resultados confirmaram que os resultados da meta-análise foram estatisticamente robusta e que nossos resultados foram confiável e estável (dados não mostrados).
viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação deste conjunto de publicações. A forma do gráfico de funil não apresentaram viés de publicação óbvia (Figura 3). Da mesma forma, o teste de Egger não revelaram qualquer evidência de viés de publicação (P = 0,996 para o modelo genético aditivo; P = 0,953 para o modelo genético dominante; e P = 0,342 para o modelo de genética recessiva).
Discussão
CXCL12 é produzida principalmente por células do estroma e é importante para o crescimento, angiogénese e metástases de células de tumor [42], [43]. O polimorfismo CXCL12 G801A pode ser essencial para o aumento da produção de proteínas CXCL12. Além disso, a sobre-expressão de CXCL12 está associada com o desenvolvimento e a metástase de vários tipos de cancros. O polimorfismo CXCL12 G801A foi investigado em vários tipos de cânceres. No entanto, os resultados de estudos anteriores em conflito sobre a associação entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer. A fim de resolver esta controvérsia, a presente meta-análise, que incluiu 4.435 casos e 6.898 controles de 30 estudos de caso-controle, explorou a associação entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer. Nossos resultados indicam que o polimorfismo G801A CXCL12 foi associado com um risco aumentado de câncer.
Além disso, nosso estudo contribui os resultados das análises de subgrupo estratificado por etnia, tipo de câncer e fonte de controles. Os nossos resultados indicam que o polimorfismo CXCL12 G801A foi associada a um risco aumentado de cancros, especialmente cancro da mama e cancro do pulmão. No entanto, não foi observada associação significativa para a bexiga, colo-rectal e cancro gástrico. Este é talvez porque cancros tipos diferem por mecanismos carcinogénicos e exposições ambientais e têm respostas diferentes para genótipos CXCL12 G801A. Além disso, as interações gene-gene e gene-ambiente podem influenciar a associação entre CXCL12 G801A polimorfismo e suscetibilidade a cânceres específicos [44] – [49]. Além disso, para alguns tipos de câncer definidos como “outros”, a poucos estudos foram publicados; Por isso, foi difícil de detectar pequenas, mas associações significativas. Consequentemente, em grande escala e estudos detalhados são necessários para examinar essas relações.
Na análise de subgrupo por etnia, o polimorfismo G801A CXCL12 foi encontrado para conferir um maior risco de câncer entre os asiáticos sob todos os modelos genéticos, enquanto que no o subgrupo Europeu, uma associação significativa foi observada apenas no âmbito de um modelo genético aditivo e um modelo genético dominante. O mecanismo que explica essa diferença étnica é desconhecida, mas as diferenças de origens genéticas e estilos de vida podem contribuir para diferentes características genéticas e suscetibilidade a cânceres específicos. No presente meta-análise, não conseguiram encontrar relações significativas entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer em grupos étnicos além asiática e caucasiana. Portanto, mais estudos em outros grupos étnicos podem ser necessários para um maior progresso nesta área.
Na análise de subgrupo estratificado por a fonte de controles, associações significativas foram observadas em estudos baseados em hospitais, mas não em base populacional estudos. No entanto, a maioria dos estudos incluídos foram hospitalar à base porque os controles hospitalares são mais facilmente disponíveis. Portanto, as conclusões deste subgrupo devem ser interpretados com cautela. Estudos adicionais de base populacional são necessários para avaliar melhor esta associação
Foram identificados estudos anteriores do genoma relevantes para a nossa investigação, como os realizados no cancro da mama e cancro do pulmão [50] -. [55]. No entanto, estes estudos não foram incluídos na nossa análise, porque a sua dados brutos não estava disponível. Nenhuma associação significativa entre CXCL12 G801A polimorfismo eo risco de câncer foi observado nesses estudos, que entra em conflito com os nossos resultados. As possíveis razões para essa inconsistência é que os estudos de associação do genoma são limitadas por suas amostras relativamente pequenas e não pode conter todos os tipos de populações.
Duas meta-análises, semelhante à apresentada aqui foram realizadas por Gong et al . [56] em 2012 e MA et al. [57], em 2012, que também investigou a influência do polimorfismo G801A CXCL12 na susceptibilidade ao câncer, com conclusões semelhantes. Havia duas principais diferenças entre estes dois estudos e nosso estudo. Em primeiro lugar, o estudo de Gong et al. incluídos dois artigos que desviaram HWE, que foram excluídos do estudo. Em segundo lugar, as pesquisas bibliográficas das duas meta-análises anteriores foram realizadas antes de Outubro de 2011 e Maio de 2011, respectivamente. Desde então, foram publicados vários estudos adicionais do polimorfismo eo risco de câncer CXCL12 G801A. Portanto, a amostra era maior e o poder estatístico foi maior em nossa meta-análise.
Realizou-se o maior e mais abrangente meta-análise quantitativa da relação entre polimorfismos G801A CXCL12 e risco de câncer. No entanto, reconhecemos algumas limitações desta meta-análise. Em primeiro lugar, a nossa meta-análise foi baseada principalmente em RUP não ajustados com IC de 95% porque os potenciais fatores correlatos, tais como fatores ambientais e outros hábitos de vida, não estavam disponíveis. Em segundo lugar, a meta-análise foi limitado pelo número relativamente pequeno de estudos disponíveis, o que limita nossa capacidade de executar análise de subgrupo para cada tipo de câncer. Em terceiro lugar, a nossa análise foi limitada a etnias asiáticas e caucasianos, e é incerto se estes resultados são generalizáveis a outras populações. Além disso, o cancro é uma doença multifactorial que resulta de interacções complexas entre os muitos factores genéticos e ambientais. Portanto, um único gene ou fator ambiental única é pouco provável para explicar a suscetibilidade ao câncer.
Em conclusão, esta meta-análise sugeriu que o polimorfismo G801A CXCL12 foi associado com um risco aumentado de câncer com base em dados publicados atuais. No futuro, em larga escala estudos bem projetados com mais informações sobre factores de correlação potenciais são necessários para uma melhor interação gene-gene ou gene-ambiente estimativa possível.
Informações de Apoio
Checklist S1. .
PRISMA 2009 Checklist
doi: 10.1371 /journal.pone.0108953.s001
(DOC)
Checklist S2.
Meta-análise sobre Genetic Association Studies Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108953.s002
(DOC)