Abstract

Fundo

estudos recentes identificaram vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na população que estão associados a variações nos riscos de diversas doenças, incluindo câncer, como mama, próstata e colo-rectal. No cancro do ovário, a genes de susceptibilidade altamente penetrantes conhecido (

BRCA1

e

BRCA2

) são provavelmente responsáveis ​​por apenas 40% do excesso de riscos de cancro do ovário familiares, sugerindo que outros genes de susceptibilidade de baixa penetrância existe.

Métodos

Temos tido uma abordagem candidato a identificação de alelos de susceptibilidade de risco moderado para o câncer de ovário. Até à data, temos genotipados 340 SNPs de 94 genes candidatos ou regiões, em até 1.491 casos de câncer de ovário epiteliais invasoras e 3.145 controles não afetados de três estudos com base populacional diferentes do Reino Unido, Dinamarca e EUA.

Resultados

Depois de ajustar para a estratificação da população por controle genômico, 18 SNPs (5,3%) foram significativos ao nível de 5%, e 5 SNPs (1,5%) foram significativos ao nível de 1%. A associação mais significativa era para os rs2107425 SNP, localizado no cromossoma 11p15.5, que foi previamente identificado como um alelo de susceptibilidade para cancro da mama a partir de um estudo de associação do genoma de largura (P-tendência = 0,0012). Quando SNPs /genes foram estratificados em 7 vias ou grupos de validação de SNPs diferentes, os SNPs do cancro da mama associados eram o único grupo de SNPs que foram significativamente associados com o risco de câncer de ovário (

P

-heterogeneity = 0,0003;

P

-trend = 0,0028; ajustado (para a estratificação da população)

P

-trend = 0,006). Nós não encontrou associação estatisticamente significativa quando os dados combinados de todos os SNPs foram analisados ​​utilizando uma mistura de máxima verossimilhança (AML) teste de experiência-wise para a associação (

P

-heterogeneity = 0,051;

P

-trend = 0,068).

Conclusão

Estes dados sugerem que uma proporção do SNPs foram avaliados foram associados com risco de câncer de ovário, mas que os tamanhos de efeito foram pequenos demais para detectar associações com indivíduo SNPs

Citation:. Quaye L, Tyrer J, Ramus SJ, Song H, Wozniak E, DiCioccio RA, et al. (2009) Associação entre Comum da linhagem germinativa variação genética em 94 genes candidatos ou Regiões e Riscos de Invasiva epitelial cancro do ovário. PLoS ONE 4 (6): e5983. doi: 10.1371 /journal.pone.0005983

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 13 de fevereiro de 2009; Aceito: 08 de maio de 2009; Publicação: 19 de junho de 2009

Direitos de autor: © 2009 Quaye et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. LQ é financiada pelo MRC. SJR é financiado pelo componente da sereia do Recurso Eve, HS é financiado por uma concessão do bem-estar das mulheres, DFE é um Principal Research Fellow of Cancer Research UK, PDPP é um Senior Clinical Fellow Research. A pesquisa foi financiada por uma concessão do projeto Cancer Research UK (não. C8804 /A7058). Apoio adicional foi fornecida pelo Parque Aliança Roswell e do Instituto Nacional do Câncer (CA71766 e Core Grant CA16056). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

um dos maiores fatores de risco para o câncer epitelial de ovário invasiva é uma história familiar da doença; uma mulher com um único parente de primeiro grau com diagnóstico de câncer de ovário tem um risco aumentado de 2-3 vezes [1]. agregação familiar de câncer poderia ser devido a uma partilha de fatores ambientais ou de risco de vida no seio das famílias, ou através da herança de fatores de risco genéticos. As taxas mais altas de câncer em gêmeos monozoygotic, em comparação com gêmeos dizigóticos ou outros irmãos de indivíduos com câncer, sugere que fatores genéticos desempenham um papel mais importante [2].

mutações germinativas nos genes de alta penetrância

BRCA1 Comprar e

BRCA2 Quais são responsáveis ​​pela grande maioria das famílias que contêm vários casos de câncer de ovário ( 3 casos) e dois ou mais casos de câncer de mama e de ovário [3] – [5]. podem existir outros genes altamente penetrantes, mas estes tendem a ser raras e representam apenas uma pequena fração do excesso de risco familiar. O risco de cancro do ovário em parentes de primeiro grau de doentes com cancro do ovário, em comparação com a população de risco é estimada como sendo cerca de 2,4 [6]. Aproximadamente 60% desse risco relativo familiar não é contabilizada pelos loci alto risco conhecidos [7]. Este risco remanescente é susceptível de ser causada por uma combinação de genes comuns baixa penetrância (a variante comum: hipótese de doença comum). E /ou variantes raras de penetrância moderada [8]

estudos de associação genética, que comparam o frequências de variantes genéticas comuns entre os casos e controles não afetados, tornaram-se a abordagem preferida para procurar genes de susceptibilidade ao câncer baixa penetrância. estudos de genes candidatos têm-se centrado em variantes comuns em genes que podem desempenhar um papel no cancro (por exemplo, controlo do ciclo celular; reparação de danos do ADN e da resposta; proliferação e apoptose) com algum sucesso [9] – [14]. No entanto, eles têm sido muitas vezes limitada por pequenos tamanhos de amostra, o que reduz o poder de detectar associações em níveis muito rigorosos de significado. estudos Consortium base foram usadas para aumentar o tamanho de amostras e tentar validar os resultados preliminares [15] – [19]. Mais recentemente, estudos de associação do genoma, uma abordagem que compara a frequência de centenas de milhares de SNPs distribuídos uniformemente ao longo do genoma, foram bem sucedidos na identificação de variantes penetrância baixa susceptibilidade para câncer de mama, colorretal e próstata [20] – [25] . Há, ainda, não há estudo de associação genômica ampla publicadas para câncer de ovário. Portanto, continuamos a ter uma abordagem gene candidato para identificar marcadores de susceptibilidade ao câncer de ovário. Temos usado principalmente uma abordagem empírica, em que um conjunto mínimo de “marcação” polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que eficientemente capturar toda a variação genética comum num gene, para encontrar marcadores de susceptibilidade genética para o câncer de ovário [11] – [14] . Os genes candidatos neste estudo estavam envolvidos em várias vias relacionadas ao câncer; mas temos também analisados ​​SNPs candidatos do cancro do ovário Association Consortium (OCAC) estudos de validação e de dois estudos ampla associação recém-concluído do genoma do cancro da mama [20], [21].

A análise dos estudos de associação genética inevitavelmente envolve um grande número de testes estatísticos, e tem havido muito debate sobre como corrigir os testes de hipóteses múltiplas. Este foi geralmente considerada um problema-teste de hipóteses em que o objectivo é controlar o erro global de tipo I “experiência-wise”. A hipótese nula é que não há associação entre qualquer um dos SNPs sendo testado com a doença, e o objetivo é testar se essa hipótese nula mundial de nenhuma associação pode ser rejeitada. Uma variedade de métodos foram propostos para testar a hipótese nula mundial [26] – [30]. Um deles, a probabilidade máxima de mistura (AML) teste, estima simultaneamente a proporção de SNPs associado e seu tamanho normal efeito. O poder do teste AML tem sido encontrado para ser semelhante ou melhor do que todos os outros testes (classificação truncado produtos, máxima verossimilhança irrestrita, espaço máxima verossimilhança restrita, SNP mais significativo, c2 Global, Melhor subconjunto χ2) através de uma ampla gama de cenários para a hipótese alternativa de [31]. A correção de Bonferroni simples realizado melhor somente quando o número de SNPs associado era pequeno. (Tipicamente ≤3 ou 5% dos SNPs testados, o que for menor)

O método AML tem sido utilizado para avaliar a evidência geral de associação entre 710 variantes comuns em 117 genes candidatos e cancro da mama risco [32]. Os resultados deste estudo mostraram que a proporção de SNPs em destes genes candidatos foram associados com risco de cancro da mama, mas que os efeitos de SNPs individuais eram susceptíveis de ser pequena. No presente estudo, utilizamos o método de AML para avaliar dados de 12 estudos anteriores [9] – [19] para a evidência global de associações entre o risco de câncer epitelial de ovário invasivo e 340 SNPs de 84 genes e 10 regiões cromossômicas diferentes – SNPs nestas regiões são genes não dentro conhecidos ou grelhas de leitura abertas. Foram analisados ​​três estudos de base populacional que compreendem cerca de 1.500 casos de câncer epitelial de ovário invasivo e 3.100 controles não afetados.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

Ética aprovação da comissão foi obtida para a recolha e análise genética de todas as amostras, e um consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. aprovações de Ética foram concedidos pelo; os dinamarqueses Comitês de Ética de Copenhaga e Frederiksberg (Malova), Anglia e do Comité de Oxford multi Centro de Ética em Pesquisa (SEARCH) e os Institucionais Review Boards de Stanford University School of Medicine e Roswell Park Cancer Institute (GEOCS).

Estudo indivíduos

Três câncer de ovário série de caso-controle de base populacional foram utilizados nesta pesquisa [9]: Malova (446 casos, 1.221 controles) da Dinamarca, de pesquisa (719 casos, 855 controles) do Reino Unido, e GEOCS (325 casos, 429 controles) dos EUA. A coleção caso para Malova decorreu entre 1994 e 1999 nos municípios dinamarqueses com um departamento hospital ginecológico. Os casos foram mulheres diagnosticadas com câncer epitelial de ovário invasiva com idades entre 30-80 anos. Os controles foram (em 3 anos) pareados por idade e foram sorteados aleatoriamente de mulheres dinamarquesas nascidas na área de estudo por meio do computadorizada dinamarquesa registo central da população. PESQUISA começou o recrutamento em 1998 e abrange as regiões atendidas pelos registros de câncer East Anglian e West Midlands, no Reino Unido. mulheres elegíveis foram aqueles diagnosticados desde 1991 com câncer epitelial de ovário invasiva com idade inferior a 70 anos. Controles, com idade entre 45-74 anos, a partir da mesma região geográfica dos casos, eram do constituinte Norfolk do European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) coorte. A Epidemiologia estudo genético do cancro do ovário (GEOCS, anteriormente conhecido como FROC) recrutou os participantes a partir de 6 municípios da área da Baía de San Francisco EUA de 1997 a 2002. Os pacientes, com idades entre 23-64 anos, com câncer epitelial de ovário invasiva foram identificados via rápida caso apuração através da Bay Area de Registro Greater Cancer operado pelo Centro de Câncer do Norte da Califórnia, como parte do Programa de SEER. mulheres do grupo controle foram identificados através de marcação aleatória dígitos e foram frequência de correspondência aos casos sobre raça /etnia e faixa etária de cinco anos. Casos em Malova foram coletados prospectivamente, GEOCS retrospectivamente e pesquisar tanto prospectiva e retrospectiva. Para todos os três estudos, as amostras de DNA foram extraídos a partir de sangue por Whatman Internacional. Mais detalhes desses estudos têm sido publicados anteriormente [9] – [14]

Gene e tag SNP selecção

seleção gene candidato foi baseada principalmente em vias biológicas que estão previstos para estar envolvido. carcinogénese do ovário. As principais vias avaliadas foram DNA dupla vertente de reparação ruptura, controle do ciclo celular e reparo de DNA mismatch (MMR). Analisamos também vários genes conhecidos ou tumor candidato supressores e oncogenes de câncer de ovário e uma série de genes que foram identificados a partir da análise de um

in vitro modelo funcional

de câncer de ovário [33]. Finalmente, analisou-se os SNPs que foram mostrados anteriormente fraca evidência de associação com riscos de cancro do ovário e SNPs que são conhecidos por estarem associados com o risco de cancro da mama. As vias, genes e SNPs analisados ​​estão listados na Tabela S1. Mais detalhes sobre alguns destes genes e SNPs, e sua associação com o câncer de ovário foram publicados [9] – [14]

Para a maioria dos genes, uma abordagem de marcação SNP foi usado para selecionar variantes comuns conhecidos.. Marcador Haploview e foram usadas para a selecção de variantes comuns dos genótipos de CEPH de referência. A abordagem envolveu a marcação de SNPs comuns com um SNP tagging (tSNP) com um r mínimos

2 de 0,8. Se um SNP foi fracamente correlacionados com outros SNPs, em seguida, foram usadas 2- ou 3-marcador haplótipos, (uma abordagem chamada “marcação agressivo”), se os haplótipos marcaram o SNP (s) com um mínimo de r

2 de 0,8 . SNP marcação reduz o número de SNPs que requerem genotipagem em estudos de associação. O estudo gene MMR foi concluída antes de marcar abordagens SNP foram amplamente utilizados devido à falta de informação disponível a partir do Projeto Internacional HapMap; e assim analisamos SNPs de frequências seleccionadas a partir de bases de dados públicas, tais como o banco de dados dbSNP variando (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) e do Projeto Genoma Ambiental NIEHS (EGP) (http: //egp .gs.washington.edu /) [12].

Os métodos de genotipagem utilizadas nestes estudos foram descritas anteriormente (9-14). Todos os ensaios foram realizados em placas de 384 poços e incluiu 12 amostras duplicadas por placa (3%). Genótipos foram excluídos se taxas de concordância duplicadas para um estudo foram 98%. As placas também incluiu os controles negativos de ensaios não-modelo. Finalmente genótipos foram excluídos da análise, se as taxas de chamadas foram 90% por placa. As taxas médias de chamadas para estes SNP foram de 94% nos casos e 96% nos controles. A lista dos SNPs genotipados neste estudo é apresentado na Tabela S1

Métodos estatísticos

As associações entre o câncer epitelial de ovário invasiva e cada SNP foram avaliados através de dois testes.; a um grau de teste de tendência de Cochran-Armitage liberdade e as gerais de dois graus de liberdade χ

2 test (teste de heterogeneidade). Ambos os testes foram estratificados por estudo ter em conta quaisquer diferenças dentro dos conjuntos de amostras. A evidência geral para um excesso de associações entre as variantes comuns e o risco de cancro do ovário foi avaliado pelo método da LMA, o qual é descrito em detalhe em Tyrer et al [31]. Resumidamente, o método LMA formula a hipótese alternativa, em termos de probabilidade (α) que um dado SNP está associada com a doença e o tamanho efeito medido. Quando um SNP está associada com a doença, o calculado χ

2 estatística será distribuído, assintoticamente, como não central χ

2 de distribuição com os graus habituais de liberdade e um parâmetro η não-centralidade. O parâmetro não central é uma medida do tamanho do efeito do SNP, e está estreitamente relacionada com a contribuição do SNP para a variação genética do traço. O parâmetro não central foi assumida como sendo a mesma para todos os SNPs para fazer o modelo mais parcimoniosa. Esta foi uma aproximação, mas melhora o poder se o parâmetro não-centralidade é mais ou menos o mesmo para SNPs associados, menos parâmetros têm de ser otimizado. Se η é assumida como sendo a mesma para cada SNP associado, então ambos α η e pode ser estimado por máxima verosimilhança, e um teste da hipótese nula pode então ser obtido como um teste de rácio de probabilidade. Em casos como este, em que alguns SNPs foram correlacionados, estimativas de probabilidade máxima de pseudo-ainda pode ser produzido através do mesmo procedimento, como se os SNPs eram independentes. Portanto, o método de pseudo-de probabilidade máxima foi aplicado para explicar LD entre SNPs. A simulação pode ser subsequentemente utilizada para determinar a significância estatística do teste. Nós aplicamos o método AML usando tanto a tendência e testes de heterogeneidade. Todas as análises foram ajustadas para críptico estratificação da população utilizando o método descrito por Devlin

et al [32], [33]. dados de genotipagem de SNPs 280, não vinculados selecionados aleatoriamente foram usados ​​para ajustar a estratificação população que utiliza o método de controle genômico [33]. Estes dados de genotipagem foram de casos e controles derivadas de um estudo de associação do genoma do cancro da mama [20]. A estatística de teste inflação foi utilizado baseou-se na inflação visto em amostras de controlo genómicos para o estudo do cancro da mama e foi escolhida para ser ligeiramente maior do que a inflação estimada como uma correcção “conservadoras”. Por isso, ajustado a P-tendência em 10% (1,1) e p-heterogeneidade em 5% (1,05) como um meio de forma conservadora permitindo qualquer estratificação da população críptica. A significância estatística é ao nível de 5%, salvo indicação contrária.

Resultados

Temos genotipados 340 SNPs em até 1.491 casos de câncer de ovário epiteliais invasoras e 3.145 controles não afetados de três estudos baseados população diferente da Reino Unido, Dinamarca e EUA. SNPs eram ou marcação de SNPs localizados em 84 genes candidatos de percursos envolvidos no desenvolvimento do cancro do ovário, ou SNPs candidatos localizadas em 10 regiões diferentes nos cromossomos 2, 3, 5, 8, 11, 12 e 17 que tinham sido escolhidos para validação pelo ovário Associação Consórcio câncer (OCAC) ou tinham sido identificados em um estudo de associação do genoma do cancro da mama [9] – [21]. freqüências genotípicas para esses SNPs em casos e controles são apresentados na Tabela S1.

Usando o teste de tendência para a associação, 22 SNPs (6,5%) foram significativos ao nível de 5%, e 5 SNPs (1,5%) foram significativa ao nível de 1%. Após o ajuste para a estratificação da população por controle genômico, 18 SNPs (5,3%) foram significativos ao nível de 5%, e 5 SNPs (1,5%) foram significativos ao nível de 1% (Tabela 1). Os resultados dos testes para cada SNP são dadas na Tabela S2. A figura 1 ilustra os resultados do teste de tendência univariada mostrado como um enredo quantil-quantil (Q-Q), em que as estatísticas de testes ordenados são plotados contra as estatísticas de esperar, dada a classificação. A trama Q-Q segue a linha de equivalência para os primeiros 240 SNPs e, em seguida, começa a desviar-se, como seria esperado se apenas uma pequena proporção de SNPs foram associados com a doença.

As estatísticas de teste são ordenados em função do estatísticas esperados dada a classificação.

dos 22 SNPs que foram significativos ao nível de 5%, três eram SNPs que foram selecionados por causa de sua associação com câncer de mama em estudos de associação de genoma de largura (de 16 em que grupo), oito eram da via do controlo do ciclo celular (de 101), duas eram da via de reparação de emparelhamentos incorrectos do ADN (de 43), uma foi a partir da cadeia dupla via de reparação de quebras de ADN (de 28), dois eram do grupo MMCT-18 (gene candidato funcional) (de 63) e cinco eram do grupo OCAC de SNPs (de 55). No entanto, nenhum SNP chegou a um nível de significância para fornecer evidência definitiva de associação – a associação mais significativa foi para um SNP câncer de mama associado, rs2107425, localizado no cromossomo 11p15.5 (não ajustados

P

-trend = 0,0012 ). O SNP ainda estava significativamente associada com o risco de câncer de ovário após o ajuste para a estratificação da população (

P

-trend = 0,0019).

A Tabela 2 mostra os resultados dos testes experimentais-wise AML resumidos para o conjunto completo de SNPs categorizados de acordo com grupo funcional, via biológica ou grupo de genotipagem. O teste para a associação geral foi significativa para o grupo associado do cancro da mama de SNPs identificados por estudos de genoma ampla associação (

P

het = 0,0003,

P

-trend = 0,0028;. Ajustado

P

-trend = 0,0059). Nenhum outro grupo de SNPs foi significativa. Quando todos os dados foram combinados, o teste de experiência-wise AML para a associação não foi significativa tanto para o teste de heterogeneidade (

P

= 0,051) eo teste de tendência (

P

= 0,068). Isto sugere que, embora não seja estatisticamente significativa, há uma tendência para uma proporção de SNPs avaliada a ser associado com a doença e que os tamanhos de efeito foram pequeno demais para detectar SNPs individuais.

Discussão

Há muitos estudos na literatura publicada descrevendo uma abordagem /gene candidato SNP para procurar variações genéticas comuns, germinativas associadas ao risco de câncer epitelial de ovário. Estes estudos fornecem alguma evidência de associação com o risco de doença por algum SNPs [9] – [19], [34], [35]. No presente estudo, foram utilizados dados de 12 desses estudos a partir de séries de caso-controle de câncer de ovário baseados três população. No total, 340 SNPs em 94 genes ou regiões foram analisados ​​em aproximadamente 1.500 casos e controlos 3.100. Com base nos resultados de análises univariadas, encontramos evidências limite de associação para vários SNPs, mas não alelos de susceptibilidade significativas no

P Art 0,00001 nível, que tem sido apontado como o limiar para estudos de genes candidatos [36] . Na análise atual, os SNPs mais significativos identificados neste conjunto de dados foram rs2107425 no 11p15.5 chr (

P =

0,0012) e rs3817198 no

LSP1

(

P =

0,0016), ambos os quais foram identificados como alelos de susceptibilidade para cancro da mama, e rs9322336, que está localizado no receptor de estrogénio (

ESR1

) gene (

P = 0,0013

). Todos os três SNPs permaneceu significativa após o ajuste para a estratificação da população.

Mesmo que nenhuma das associações encontradas foram estatisticamente significativos, não podemos descartar que um ou mais desses SNPs, ou SNPs alternativas dentro dos genes candidatos que analisados ​​foram associados com o risco de câncer de ovário. O tamanho da amostra combinada de três estudos de caso-controle não teve poder estatístico suficiente para detectar associações com níveis altamente rigorosas de significância estatística. Para variantes individuais, o poder estatístico do estudo depende da frequência menor alelo, os riscos conferidos, e o modelo genético. Para este estudo, tivemos% de energia 97 no nível de significância de 5% para detectar um alelo co-dominante, com uma freqüência do alelo menor de 0,3 que confere um odds ratio de 1,2, e% de energia 96 para detectar um alelo dominante com um alelo menor frequência de 0,1 que confere um odds ratio de 1,3. Para os três primeiros SNPs, usamos Pupasuite PupaSNP (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/) [37] para procurar evidências adicionais de que eles podem estar envolvidos na etiologia do câncer, mas não encontrou nada impressionante. rs2107425 está localizado numa região do cromossoma 11p15.5 que não tem genes conhecidos ou grelhas de leitura aberta; mas marcações outro SNP (rs2251375) com R

2 = 1, que é de uma região conservada em ratinhos. rs3817198 é na proteína específica de linfócitos-1 (

LSP1

) do gene, também no cromossoma 11p15.5, e também de uma região conservada em ratinhos. A perda de heterozigotia nesta região tem sido encontrada em ovário, mama, pulmão, estômago e bexiga cancros, e tem sido descrito como uma região de supressão tumoral em cancros do pulmão e da mama [38] – [44]. rs9322336 está em intron 2 de

ESR1

; há outras variantes comuns parecem marcar esta SNP.

ESR1

é um factor de transcrição activado ligando, o qual tem sido implicado no cancro do ovário e da mama [45], [46].

vários métodos de ensaio que rectifica simples, tais como o de Bonferroni ou Sidak são demasiado rigorosos para ajustar os resultados para os SNPs individuais. Nenhum desses métodos têm em conta a correlação que existe entre SNPs essa marca a variação genética entre as regiões de genes. Portanto, os resultados apresentados não foram ajustados para testes múltiplos. No entanto, estes SNPs pode não ser significativa após o ajuste para múltiplos ensaios. Mostrámos recentemente que os métodos que levam em conta a totalidade dos dados ter maior poder de detectar associações [33]. Por isso, foi utilizado o método AML para testar a hipótese de que subconjuntos dos SNPs que avaliamos, em vez de SNPs individuais, foram associados com o risco de câncer de ovário. Nós não encontrou evidência de uma associação global entre a variação genética comum nos genes 94 candidatos ou regiões eo risco de câncer de ovário. No entanto, encontramos evidências de uma associação de SNPs que foram identificados a partir de estudos de associação do cancro da mama. Isto é intrigante dada estudos anteriores que mostraram fortes ligações genéticas entre mama e cancro do ovário para os altamente os genes penetrantes

BRCA1

e

BRCA2

[3] e estudos de associação recentes que sugerem algumas variantes comuns pode ser alelos de susceptibilidade de baixa penetrância para vários fenótipos (ie pleiotropismo). Por exemplo, os SNPs em uma região do cromossomo 8q24 parecem estar associados com a mama, próstata e risco de câncer de ovário [47].

Em conclusão, a única associação global significativa identificada foi com o SNPs associado câncer de mama. No entanto, a evidência definitiva desde que qualquer uma destas variantes representa um verdadeiro alelo de susceptibilidade é limitado pelo tamanho da amostra e, consequentemente, o poder estatístico para identificar os alelos de risco para os quais o tamanho do efeito é provável que seja pequena. Também deve-se considerar que muitas associações não são validados em um estudo de segunda fase. Genoma estudos de associação ampla identificaram com sucesso alelos de risco comuns para alguns cancros comuns, incluindo cânceres de mama e próstata [20], [48]. Em ambos os estudos, as dimensões das amostras eram muito maiores do que as utilizadas no presente estudo. Estes estudos também mostraram que estudos genômicos empíricos representam uma abordagem eficiente para identificar alelos de susceptibilidade de baixa penetrância, mas que os alelos mais significativas apenas conferem pequenos riscos relativos ( 1,3). Isso irá requerer um número maior de mais extensas colaborações multi-center para encontrar alelos de susceptibilidade do cancro do ovário que conferem tais riscos modestos. Isto foi recentemente conseguida com o desenvolvimento do consórcio associação do cancro do ovário (OCAC), que compreende mais de 20 estudos de caso-controlo do cancro do ovário em todo o mundo [49]; mas como as experiências do show consórcios de mama e próstata, alelos de risco comuns para o câncer de ovário são susceptíveis de existir e uma combinação de ambos gene candidato e genoma escala associação estudos têm o potencial para identificá-los. No entanto, até agora tem sido difícil identificar SNPs altamente significativas para o cancro do ovário utilizando a abordagem do gene candidato. estudos GWAS de outros tipos de câncer têm mostrado que este é susceptível de provar uma abordagem mais bem sucedida para identificar alelos de risco baixo moderadas para o câncer de ovário no futuro.

Informações de Apoio

Tabela S1. frequências

Genótipo para todos os SNPs em casos e controles

DOI: 10.1371 /journal.pone.0005983.s001

(0.07 MB XLS)

Tabela S2.

Os resultados de regressão logística para todos os SNPs

doi:. 10.1371 /journal.pone.0005983.s002

(0,36 MB XLS)

Reconhecimentos

Agradecemos: Joan MacIntosh, Hannah Munday, Barbara Perkins, Clare Jordan, Kristy motorista, Mitul Shah, as práticas locais gerais e enfermeiros e do Registro de Câncer East Anglian para o recrutamento dos casos da pesquisa: os pesquisadores EPIC-Norfolk para recrutamento de os controlos de pesquisa; Craig Luccarini e Don Conroy para assistência técnica especializada. Finalmente, gostaríamos de expressar o nosso profundo agradecimento a todos os participantes do estudo que contribuíram para esta pesquisa.